动脉粥样硬化和高血压 Atherosclerosis and Hypertension 中南大学病理生理学教研室 刘 双

心血管疾病 发病率和死亡率居所有疾病之首 （cardiovascular disease, CVD ） 发病率↑：90年代-200万/年以上 2000年-1700万，总死亡人数1/3 2020年-2500万 80%在发展中国家

第一节 动脉粥样硬化 Atherosclerosis

一、概述 动脉硬化（arteriosclerosis） 泛指动脉变硬、而形态特征上又有区别 的一组疾病。 动脉硬化 动脉粥样硬化 动脉中层钙化 小动脉硬化

动脉粥样硬化（atherosclerosis） 一种与血脂异常及血管壁成分改变有关的动脉疾病，主要累及弹性动脉和较多弹性纤维的肌性动脉，病变特征是血中脂质在动脉内膜沉积，引起内膜灶性纤维性增厚，病灶深部为由坏死组织和细胞外脂质池形成的粥样物质（粥样斑块=纤维帽+脂质核）。 动脉粥样硬化（atherosclerosis）

镜下：表面为玻变的纤维帽，深层为含大量胆固醇结晶的粥样物质。 肉眼：灰黄隆起斑块，深层黄色粥糜样物质。

四个阶段 脂纹 纤维斑块 粥样斑块 继发病变 出血、钙化、溃疡、血栓、动脉瘤 稳定斑块 不稳定斑块

不稳定斑块 稳定斑块 Adapted from Falk E, et al. Circulation. 1995;92:657-671. Atherosclerotic plaque has 2 main components: a soft, lipid-rich core and a hard, collagen-rich fibrous cap. In stable plaques, a thick fibrous cap may represent >70% of plaque volume. It stabilizes the plaque and prevents it from undergoing rupture. In contrast, unstable plaque has a thin fibrous cap and is at greater risk for rupture. In unstable plaque, the lipid-rich core may represent the majority of the plaque volume. The core is rich in extracellular lipids, which are formed by trapping blood-derived lipids, notably low-density lipoprotein, or by lipid-filled macrophages, known as foam cells. The plaque destabilizes due to inflammation by foam cells and other inflammatory mediators that make the plaque more vulnerable to rupture. This commonly occurs at the junction of the plaque and the less diseased vessel wall. As a result, the lipid core may be exposed to flowing blood leading to platelet-mediated thrombus formation. Falk reviewed the work of other investigators regarding the severity of stenosis and its association with the risk of MI. Results showed that >86% of MIs resulted from lesions that were <70% stenosed. Most experts prior to Falk thought that patients had heart attacks because of blockages that increased in size until they blocked the blood vessel and caused a heart attack.1 Based on the findings of Falk, we now know the primary cause of a heart attack is the rupture of unstable plaques that are <70% stenosed and are clinically silent. Approximately 200 patients from 4 studies were studied to generate these results, which have been confirmed in other studies.1 References 1 Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation. 1995;92:657-671. 2 Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation. 1995;91:2844-2850.

不稳定斑块（unstable plaque） 稳定斑块（stable plaque） 指脂质核较大、病变偏心、纤维帽较薄、炎症细胞浸润较重、在受到外力作用时容易破裂的斑块，又称脆性斑块（vulnerable plaque）。 稳定斑块（stable plaque）

冠状动脉内不稳定粥样斑块 粥样斑块向内膜隆起, 红箭头：较薄而不均匀的纤维帽,其下 细胞外脂质核体积大，黑箭头：病灶内梭形胆固醇结晶。

二、危险因素 ( risk factor) 血脂异常 肥胖 吸烟 缺乏运动 高血压 糖尿病

动脉粥样硬化发病的危险因素

血脂 脂蛋白 脂类 载脂蛋白 甘油三脂 胆固醇 磷脂 游离脂肪酸 CM VLDL LDL HDL （一）血脂异常

1. 胆固醇增高 HDL smLDL 胆固醇逆转运 胆固醇→LDL↑ 抗LDL氧化 oxLDL 损伤内皮细胞修复 Bad Lipoprotein Good Lipoprotein

LDL CM VLDL HDL 【脂蛋白的临床意义】 Bad Good

2. 三酰甘油增高 3.脂蛋白（a）和载脂蛋白B100增高 冠心病↑、 LDL↑、HDL 高血压、肥胖、糖尿病 ApoB100： LDL的主要组成部分 介导LDL的摄取 LP（a）： 与LDL结构类似 与ApoB100相结合 2. 三酰甘油增高 冠心病↑、 LDL↑、HDL 高血压、肥胖、糖尿病

（二）高血压 血管内皮受损 血流压力↑ 血脂渗入 缩血管物质

（三）吸烟 尼古丁、CO 活性氧、焦油 硝酸物 等 血管内皮损伤

（四）糖尿病 “胰岛素抵抗”—“代谢综合症” （糖尿病、动脉粥样硬化、高血压等） （五）其他因素 　　　年龄，性别，体重，遗传 　　　同型半胱氨酸 等

三、病灶形成的机制 1960s：单克隆假说 1841：血栓源性假说 1856：脂质浸润学说 1976：损伤反应假说 1999：炎症假说

（一）损伤-反应假说 Injury-response theory Russell Ross（1929-1999）

血管内皮细胞 血管平滑肌细胞 血小板 单核-巨噬细胞 【参与病灶形成的主要细胞】

1. 血管内皮细胞 慢性和重复的血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬化病灶形成过程的始动环节。

④ 表达ICAM-1、VCAM-1和E-Selectin ↑ →PMN,Pt黏附聚集； ③ ET↑，EDRF/NO →血管收缩； ET →SMC增生 ④ 表达ICAM-1、VCAM-1和E-Selectin ↑ →PMN,Pt黏附聚集； ⑤ 释放MCP-1和GM-CSF↑→M趋化 ； ① 内皮通透性增加，有利于血脂渗入； ② 氧化修饰LDL →oxLDL

⑥ 释放 PDGF等生长因子增加→ 剌激中膜 SMC迁移和增生； ⑦ 暴露胶原→ 血小板黏附、聚集； 血小板释放PDGF； ⑧ 生成抗凝物质减少，促凝物质增多→ 凝血系统活性↑ ； ⑨ 斑块表面内皮细胞受损促使稳定斑块转化为 不稳定斑块。

2. 血管平滑肌细胞 收缩型 (contractile phenotype) 合成型 (synthetic phenotype)

细胞形态 长梭型 扁园型 细胞构成   肌丝占 70% 5%~10% 细胞器占 整合素 α1β1 α2β1、α3β1、α5β1 敏感的活性 物质 内皮素、儿茶酚胺、NO血管紧张素Ⅱ、PGE2 趋化因子、生长因子 主要功能 收缩和舒张 合成细胞外基质、迁移 类型 收缩型 合成型 存在时期 正常成熟期 胚胎期，损伤修复期

SMC在动脉粥样硬化病灶形成中的作用

SMC在病灶形成和发展过程中的作用 SMC 泡沫细胞 ② 合成生长 调节因子 ④ 合成分泌 胶原 ③ 促不稳定斑块形成 ⑤ 向内膜迁移、增殖 ①

3. 血小板 血小板源性生长因子 （platelet –derived growth factor, PDGF) ①促使SMC由收缩型转变为合成型 ②促使SMC向血管内膜迁移 ③促使SMC荷脂形成泡沫细胞 ④促使SMC增殖 血小板源性生长因子 （platelet –derived growth factor, PDGF)

ICAM MCP-1 M-CSF 4.单核-巨噬细胞

④释放溶酶体酶→损伤内皮细胞、SMC和M。 ⑤产生细胞因子→VEC表达黏附分子→PMN、M、Pt黏附。 ↘SMC迁移、增殖。 ①氧化LDL→oxLDL。 ②吞噬oxLDL→泡沫细胞。 ③坏死→释放脂质→细胞外脂质池 ④释放溶酶体酶→损伤内皮细胞、SMC和M。 ⑤产生细胞因子→VEC表达黏附分子→PMN、M、Pt黏附。 ↘SMC迁移、增殖。 ⑥激活T淋巴细胞→淋巴因子→ 和细胞因子诱导SMC凋亡。 ⑦释放溶酶体酶、蛋白水解酶和自由基→破坏纤维帽→ 斑块不稳定。

（Inflammatory hypothesis） （二）炎症假说 （Inflammatory hypothesis） 炎症与AS的关系非常密切，参与了 AS启动、进展和继发病变的全过程。

pt LC VEC IFN LT NFkB oxLDL,cytokines, bacterium,virus… TNF,ILs,NOS… 3-4 MCP-1 Mф pt LC VEC AMs,MCP-1 M-GSF,·HO cytokines Cytokines ·HO IFN LT NFkB oxLDL,cytokines, bacterium,virus… TNF,ILs,NOS…

（三）单克隆假说 混合细胞系 B细胞系 A细胞系 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD） 正常 斑块

斑块→DNA→培养SMC→转化、增殖→裸鼠→良性平滑肌瘤 单克隆学说（单元性繁殖学说）： 动脉粥样硬化 VS 肿瘤

四、对机体重要器官的影响 管腔狭窄程度 A

冠状动脉 主动脉 脑动脉 肾动脉肠系膜动脉 四肢动脉

严重冠状动脉粥样硬化 （一）冠状动脉粥样硬化 冠心病 心肌缺血

严重的主动脉粥样硬化 （二）主动脉粥样硬化 动脉瘤

脑卒中

（三）脑动脉粥样硬化 （四）其他 脑缺血、脑萎缩、”脑卒中” 肾动脉粥样硬化 缺血性肾病、肾性高血压 肠系膜动脉粥样硬化 肠缺血、肠坏死 四肢动脉粥样硬化 下肢运动障碍、足坏疽

五、防治原则 一级预防 原发性预防 “防患于未然” 干预血糖 干预血压 干预血脂 健康生活方式

二级预防 五、防治原则 继发性预防 “亡羊补牢” 治疗：药物 手术 避免诱发因素

第二节 高 血 压 hypertension

高血压——“无声杀手” 三高：发病率 死亡率 致残率 三低：知晓率 服药率 控制率 一、概述

指体循环动脉血压持续高于正常水平[收缩压≥140mmHg (18.6kPa)和/或舒张压≥90mmHg (12.0kPa)]。 高血压

高血压分类 1、按发病原因 原发性高血压：高血压病 90-95% (primary /essential hypertension，EH) 继发性高血压：症状性高血压 5-10% (secondary hypertension) 原发性高血压：高血压病 90-95% (primary /essential hypertension，EH) 1、按发病原因 高血压分类

2、按病程长短 缓进型高血压病：良性高血压 95% （chronic hypertension） 急进型高血压病： 恶性高血压 5% 缓进型高血压病：良性高血压 95% （chronic hypertension） 急进型高血压病： 恶性高血压 5% （accelerated hypertension） 2、按病程长短

3、按对盐负荷或限盐的血压反应 盐敏感性高血压 盐不敏感性高血压 中间型高血压

二、病因 （一）原发性高血压发病的危险因素 1．遗传因素—“高血压是一种多基因病” 75%的原发性高血压患者有高血压家族史， 同一家族中常有多名高血压患者 血压正常父母→高血压子女：3% 高血压父母→高血压子女：45% 与血压调节有关的基因变异：Ang 二、病因

2．钠、钾等电解质作用 钠摄入过多→钠水潴留，血容量↑ 交感神经兴奋性↑ 钾：促进排钠

3．社会心理应激因素 改变体内激素平衡 城市居民高于农村 发达国家高于发展中国家 经常遭受生活事件刺激者

（insulin resistance, IR) 4. 胰岛素抵抗 （insulin resistance, IR) 机体组织细胞对胰岛素的敏感性或反应性降低，引起血浆胰岛素水平代偿性分泌增加，以此为中心环节，患者表现高胰岛素血症、糖耐量降低、肥胖、高甘油三酯血症和高尿酸血症等一系列代谢紊乱性疾病（“代谢综合症”）。

IR →高胰岛素血症 醛固酮↑→钠水潴留 Ca2+向SMC内转移 PGE →血管收缩 BP↑

5．其他 肥胖、饮酒、吸烟、不运动

（二）继发性高血压发病的原因

分类 肾性高血压   肾血管性高血压 内分泌性高血压 单基因病型高血压 药物性高血压 其他 原发病部位 肾脏实质    肾血管疾病 肾上腺 甲状腺 甲状旁腺 垂体 疾病名称 急性肾小球肾炎 慢性肾小球肾炎 慢性肾功能衰竭 移植肾早期急性排斥反应 肾素生成增多的肾肿瘤 肾动脉狭窄 嗜铬细胞瘤 原发性醛固酮增多症 皮质醇增多症 甲状腺功能亢进 甲状旁腺功能亢进 肢端肥大征 Liddle综合征 口服避孕药 滥用可卡因 主动脉缩窄 妊娠高血压综合征 结节性多动脉炎 颅内压增高

三、原发性高血压的发病机制 动脉血压

血压的影响因素 BP Cardiac Output Peripheral Resistance Vasoconstrictors Blood Volume Vasoconstrictors Neural Factors Cardiac Factors 血压的影响因素

Total Peripheral resistance--TPR (一）总外周阻力增高 Total Peripheral resistance--TPR 1、血管收缩 2、血管重塑 细小动脉-口径

1. 外周血管收缩 (1) 缩血管物质增多 (2) 血管对缩血管物质的反应性增强 (3) 扩血管物质减少 (4) 血管对扩血管物质反应性降低

(1)缩血管物质增多 交感兴奋→去甲肾上腺素↑和神经肽Y↑ 交感兴奋→肾缺血→血管紧张素↑ SMC→血管紧张素↑ VEC →内皮素↑

(2) 对缩血管物质反应性增强 SMC对Na+、Ca2+的转运异常 受体缺陷↑→ [Ca2+]i和[Na+]i↑→ SMC兴奋性↑→对升压物质的反应性↑

(3) 扩血管物质减少 VEC→功能障碍 CGRP NO 激肽释放酶与激肽

(4) 血管对扩血管物质反应性降低 Ach、ANP NO →血管对Ach的舒张反应降低

Ca2+ → 血管舒张

1. 外周血管收缩 (4) 血管对扩血管物质反应性降低 ANP受体缺陷→与ANP结合能力 →对ANP的舒血管反应降低

(一）总外周阻力增高 2．血管重塑 Vascular remodeling 由于血流动力学、体液和局部内分泌因素改变引起血管壁结构和功能出现相应的变化。 SMC的增生与重排 (一）总外周阻力增高

血管重塑分类 根据形态学分为： 非肥厚性血管重塑 (vascular non-hypertrophic remodeling) (vascular hypertrophic remodeling) 根据形态学分为：

A B 非肥厚性血管重塑(A) 肥厚性血管重塑(B) 重排为主 口径缩小 厚度不变 增生为主 厚度增大

非肥厚性血管重塑和肥厚性血管重塑对照 非肥厚性血管重塑 肥厚性血管重塑 主要形态学 特征 SMC围绕管腔紧密重新排列   非肥厚性血管重塑 肥厚性血管重塑 主要形态学 特征 SMC围绕管腔紧密重新排列 SMC肥大、增生、基质成分沉积 血管外径 减小 不变 血管内径 中膜横截面积 增大 中膜厚度:内径

血管重塑的机制 SMC增生、重排 血容量↑→压力负荷↑→基因表达上调↑ 生长因子（PDGF、EGF、IGF）↑ 内皮素↑ 抑制血管增殖的扩血管物质（NO、PGE、ANP） 抑癌基因突变 细胞膜离子转运缺陷→ [Ca2+]i↑ 血容量↑→压力负荷↑→基因表达上调↑ 原癌基因 收缩蛋白基因

血管重塑→BP↑ 管腔狭窄→细小动脉产生的外周阻力↑ 管腔狭窄→血流加速→VEC损伤→缩血管物质↑ 管壁增厚→血管顺应性 →血管舒张性 SMC基因型/表型改变→对缩血管物质反应性↑ 管腔狭窄→血流加速→VEC损伤→缩血管物质↑

（二）心输出量增多 三、原发性高血压的发病机制 CO↑ 回心血量增加↑ 心脏因素： 心肌收缩力↑ 心率↑

1. 回心血量 ↑ 肾排钠 →钠水潴留 血容量↑ （二）心输出量增多

肾排钠 →钠水潴留 交感兴奋→肾血流 →GFP →肾小管重吸收钠水↑ 交感兴奋→激活RAS → 醛固酮↑ ANP受体缺陷→ANP作用 肾排钠 →钠水潴留 交感兴奋→肾血流 →GFP →肾小管重吸收钠水↑ 交感兴奋→激活RAS → 醛固酮↑ ANP受体缺陷→ANP作用 Liddle综合症:钠通道蛋白变异→活性↑→ADH敏感性↑ 胰岛素抵抗→ ADH↑ VEC损伤→NO →肾血管收缩

2. 心脏因素 交感兴奋→肾上腺素和去甲肾上腺素↑→ 对心脏产生正性变力和正性变时作用→ 心肌收缩力↑ 心率↑ （二）心输出量增多

血 管 收 缩 血 管 重 建 外 周 血 管 口 径 缩 小 总外周阻力增加 缩血管反应 增强 扩血管反应减弱 SMC肥大 和增生 活性物 质增多 血管对缩血管物质反应性增 强 血管对扩 血管物质反应性减弱 缩血管反应 增强 扩血管反应减弱 生长因子增多 遗传 因素 SMC肥大 和增生 SMC重 新排列 血 管 收 缩 血 管 重 建 外 周 血 管 口 径 缩 小 总外周阻力增加 扩血管活性物质减少

摄入钠增多 肾脏排水钠减少 应激状态 钠 水 潴 留 交感神经兴奋 血容量增多 静脉收缩 心率增加 心收缩力增强 回心血量增多 心输出量增多

四、对机体的影响 左心室肥大 心力衰竭 冠心病 脑血管病 肾功能障碍 周围血管疾病

四、对机体的影响 (一)脑卒中（Stroke) Haemorrhagic Necrosis

Left Ventricular Hypertrophy (二)高血压性心脏病 Left Ventricular Hypertrophy

(三) 肾功能衰竭 Leathery Granularity Nephrosclerosis

五、防治原则 （一）培养健康的生活方式 （二）抗高血压药物治疗 （三）保护靶器官