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心 血 管 系 统 疾 病 三峡大学医学院形态学部 鲁 华
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心 血 管 系 统 疾 病 动脉粥样硬化 心肌炎、心肌病等 高血压 风湿病
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2004年，中国高血压患者多达1.6亿，世界上患高血压的人高达10亿
心血管疾病的现状 2000年世界卫生组织报告死亡人数 2005年全球1750万 2020年预计增加50% 全球1700万 2004年，中国高血压患者多达1.6亿，世界上患高血压的人高达10亿 目前，心血管疾病死亡病例中的80%来自中低收入国家 自上世纪90年代后期，心血管病逐渐成为我国居民第一死因(300万/年)，目前占死亡人数近40%。
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动 脉 粥 样 硬 化 (Atherosclerosis,AS)
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动 脉 硬 化 是指动脉发生了非炎症性、退行性和增生性病变，导致血管壁增厚变硬，失去弹性和管腔缩小的一组病变。包括三种类型：
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Diagram 动脉粥样硬化（AS） 动脉粥样硬化 较少见。多累及中型动脉，尤其下肢动脉，表现为中膜钙化。 动脉中层钙化
常与高血压和糖尿病有关，其基本病变主要是细小动脉的玻璃样变。 Diagram 动脉粥样硬化 动脉中层钙化 细动脉硬化症
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动脉的分类和结构 大 动 脉 弹力动脉 内膜 动 脉 中膜 中 动 脉 肌性动脉 外膜 小 动 脉
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大 动 脉 中 动 脉 （弹力动脉） （肌性动脉）
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内 膜 结 构 内皮细胞 少量平滑肌细胞和结缔组织 内弹力膜
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概 述 AS是心血管系统中最常见的疾病。主要累及大、中动脉，基本病变是动脉内膜的脂质沉积、平滑肌和结缔组织增生，引起内膜灶性纤维性增厚及粥样斑块形成，使动脉壁变硬、管腔狭窄并可引起一系列并发症，包括缺血性心肌病、心肌梗死和四肢坏疽等。
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危险因素（risk factors) 糖尿病 高脂血症 烟 草 体重超重 高血压 久坐不动
Figure 3 Traditional risk factors include age, male sex, dyslipidemia, hypertension, smoking, and diabetes. More recently identified risk factors include obesity and a sedentary lifestyle. KW: CHD, risk factor, obesity, diabetes, BP, smoke, lipid 体重超重 高血压 久坐不动
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高脂血症的定义 高脂血症是指血浆中胆固醇或/和甘油三酯水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现, 严格说来应称为高脂蛋白血症。 近年来, 已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)降低也是一种血脂代谢紊乱。因而, 有人建议采用脂质异常血症, 并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。
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血脂 血脂组成成分 中性脂肪 类脂 甘油三酯(TG) 胆固醇(TC) 磷脂、糖脂、固醇、类固醇 参与能量代谢
参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸 血脂 胆固醇(TC) 磷脂、糖脂、固醇、类固醇 类脂
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脂 蛋 白 甘油三酯胆固醇 特殊蛋白质极性类脂 球状巨分子复合物 （脂蛋白）
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位于脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白(Apo, apolipoprotein ), 现已发现有20余种载脂蛋白。
脂蛋白和载脂蛋白 位于脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白(Apo, apolipoprotein ), 现已发现有20余种载脂蛋白。 载脂蛋白能介导脂蛋白与细胞膜上的脂蛋白受体结合并被摄入细胞内进行分解代谢。
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脂蛋白 脂蛋白（LP）的组成及其载脂蛋白 乳糜微粒（CM） 极低密度脂蛋白（VLDL） apoB-48 apoB-100
中间密度脂蛋白（IDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL） apoA-Ⅰ
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HDL的意义 HDL可将蓄积于末稍组织的游离胆固醇与血循环中的脂蛋白或某些大分子结合而运送到各组织细胞，主要是肝脏，这种胆固醇被利用的过程称为胆固醇逆转运（reverse cholesterol transport, RCT）。 RCT促进组织细胞内胆固醇的清除，维持细胞内胆固醇量的相对恒定，从而限制动脉粥样硬化的发生发展，起有抗动脉粥样硬化的作用
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脂蛋白的临床意义 CM可能与AS有关。 VLDL水平升高是CHD的危险因子。 IDL一直被认为具有致AS作用。
LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的 LDL（ox-LDL）, 具有更强的致AS作用。 HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白, 是冠心病的保护因子。
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脂蛋白的临床意义 LDL CM VLDL HDL
目前认为，LDL、TG、VLDL和apoB的异常升高与HDL-C及apoA-Ⅰ的降低同时存在，是一种高危险性的血脂蛋白综合征，称为致AS性脂蛋白表型，对AS的发生发展具有极为重要的意义。
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原发性高脂血症 在排除了由于全身性疾病所致的继 发性高脂血症后，所有的血脂升高均统称为原发性高脂血症。 这是一类多因素所引起的疾病。
部分原发性高脂血症的病因已明确。
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饮食因素 环境因素 生活方式 LDL受体突变, Apo B100缺陷, Apo E突变,脂蛋白酯酶 LPL和Apo CII异常等 遗传因素
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继发性高脂血症 继发性高脂血症是指由于系统性疾病或药物所引起的血脂异常。
可引起血脂升高的常见疾病有糖尿病、肾病综合征、肾功能衰竭、肝脏疾病等
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年龄、性别对血脂的影响 年龄增加 体重增加 年龄效应 老年人LDL受体活性减弱 绝经前女性血脂水平低于男性 性别差异
绝经后女性血脂水平高于男性
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高血压对AS的影响 公认的事实是高血压患者的AS发病率是正常血压者的4倍，但高血压促发AS的机制不太清楚，可能是血流冲击力升高，损伤血管内皮，通透性增高，使脂质更容易渗透进入内皮下从而诱发AS的发生。
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动脉粥样硬化的发病机理 脂质渗入学说 损伤应答学说 炎症学说 血栓镶嵌学说 单克隆学说 血液动力学说 内膜细胞群和新内膜形成学说
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脂 源 性 学 说 高脂血症可引起内皮细胞损伤和灶状脱落， 导致血管壁通透性升高，血浆脂蛋白得以进 入内膜，其后引起巨噬细胞的清除反应和血
管壁平滑肌细胞增生，并形成斑块。
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参与动脉粥样硬化的主要成分 氧化低密度脂蛋白（OX-LDL） 血管内皮 单核细胞 平滑肌细胞 淋巴细胞 血小板
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什么是OX-LDL？ 天然的低密度脂蛋白（LDL）经氧化修饰形成的脂蛋白，称为氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）。内皮细胞、巨噬细胞、血管内膜平滑肌细胞、单核细胞都可以氧化修饰LDL。
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正常LDL代谢 天然LDL在正常情况下，由LDL受体识别。LDL和LDL受体结合后，内吞入细胞，与溶酶体结合。在溶酶体酶的作用下，蛋白质降解为氨基酸，胆固醇酯水解为游离胆固醇和脂肪酸。 特点： 受细胞内胆固醇含量下降调节，摄取有限制。
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OX-LDL的代谢 清道夫受体（SR）途径代谢 氧化修饰 LDL
SR-A 氧化修饰 LDL 泡沫细胞 巨噬细胞 没有下降调节的特点，不受细胞内胆固醇的含量的应答，而且OxLDL摄入速度是天然LDL的3～10倍。巨噬细胞对这种氧化LDL有极强的亲和力且无休止地摄取，导致巨噬细胞泡沫化。形成泡沫细胞。
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OX-LDL的其它作用 ICAM-1（细胞间粘附分子）促进白细胞和EC间的粘连 VCAM-1（血管粘附分子）介导单核细胞和EC间的粘连
PDGF（血小板源生长因子） 促进平滑肌细胞移行 促进血小板粘附、聚集、血栓形成 OxLDL具有细胞毒性，可直接损伤内皮细胞
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ox-LDL在动脉粥样硬化形成中的作用 管腔 LDL LDL 内膜 氧化修饰 LDL MCP-1 单核细胞 穿越 粘附 内皮细胞
VCAM-1 ICAM-1 内皮细胞 LDL MCP-1 内膜 PDGF FGF M-CSF 氧化修饰 LDL 细胞增殖、退化 SR-A 巨噬细胞 泡沫细胞 M-CSF（单核细胞集落剌激因子）：诱导内膜单核细胞的增生 FGF 成纤维细胞生长因子 MCP-1 单核细胞趋化蛋白-1
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内皮细胞损伤对AS的作用 通透性增加，使脂质易于沉积 使单核细胞、血小板粘附增加 分泌多种生长因子促进斑块内平滑肌增生
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单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞在AS中的作用
病变时期，单核细胞、巨噬细胞在向内皮下层入侵的同时摄取变性的LDL使其自身泡沫化。 淋巴细胞则分泌多种生物活性物质，加速动脉粥样硬化进程。
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血管平滑肌细胞对AS的作用 SMC源性泡沫细胞 收缩型SMC SMC迁入内膜 合成型SMC 合成胶原蛋白、弹性蛋白、糖蛋白
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AS发病机制的归纳 血脂异常是AS发病的始动性生物化学环节 内皮细胞损伤是AS的起始病变 单核细胞的粘附是AS早期病变 平滑肌细胞增殖是AS形成的主要环节
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高脂血症、高血压、吸烟等 内皮损伤 血浆蛋白渗入内膜 单核细胞渗入内膜 生长因子 SMC迁入内膜增生、分泌 OX-LDL形成 内膜增厚、变硬 动脉粥样硬化 泡沫细胞形成 冠心病、脑梗死等 动脉狭窄、阻塞、痉挛
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AS的病理变化 基本病变：在动脉内膜形成粥样斑块 好发部位：腹主A、冠状A、降主A、颈A、脑底 Willis环 斑块成分：细胞、基质、脂质
四个阶段
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脂 纹 期 纤维斑块期 继发性 改变 粥样斑块期
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脂纹期
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肉眼特点：黄色帽针头大小斑点或宽约1-2mm、长
短不一条纹 平坦或略隆起
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镜下观特点：内皮细胞下以大量FC为主 较多基质 数量不等SMC，少量淋巴 细胞、中性粒细胞
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泡沫细胞（400倍）
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纤 维 斑 块 期
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肉眼观特点： 早期灰黄色后期瓷白色斑块隆起于内膜表面
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镜下观特点： 1）纤维帽：位于内皮下和坏死区之间，由密集胶原纤维、散在性SMC和巨噬细胞及少量弹力纤维和蛋白聚糖组成 2）脂质区：较小或不明显，由FC、细胞外脂质和坏死碎片组成。 3）基底部：增生的SMC，结缔组织及炎细胞组成
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泡 沫 细 胞 纤 维 帽 脂 质 区
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斑块表面为大量增生的纤维组织，病灶中央的右边为胆固醇结晶及无定形物质，左边为泡沫细胞及增生的纤维组织。
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粥样斑块期
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肉眼观特点：内膜面明显隆起的灰黄色斑块 切面可见纤维帽下黄色粥糜样物质
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镜下观特点： 纤维帽玻璃样变 内部大量无定形坏死物质，可见胆固醇结晶及坏死物质 病灶底部可见肉芽组织、少量FC和淋巴细胞 中膜平滑肌受压变薄 外膜可见新生毛细血管及淋巴细胞、浆细胞浸润
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发生了钙化和玻璃样变的纤维帽
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胆固醇结晶 坏死物
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继发性改变 斑块内出血 斑块破裂 血栓形成 钙化 动脉瘤形成
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斑块内出血 斑块内血管破裂 斑块迅速增大 斑块内血肿 闭塞血管 纤维帽破裂
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斑块破裂 粥样物质排入血流 栓塞 纤维帽破裂 胶原裸露 血栓形成
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血栓形成 内皮损伤 加重 血管闭塞 胶原裸露 血栓形成 粥瘤性溃疡
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新近形成血栓的冠状动脉横截面 近形成血栓的冠状动脉纵截面
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钙化 使动脉壁变硬、变脆，易于破裂
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动脉瘤形成 血流冲击 中膜平滑肌萎缩变薄、弹性减弱 向外局限性扩张 易破裂引起大出血
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稳定粥样斑块与不稳定粥样斑块
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重要器官的动脉粥样硬化及后果 冠状动脉粥样硬化 脑动脉粥样硬化 肾动脉粥样硬化 四肢动脉粥样硬化
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脑 动 脉 粥 样 硬 化 发生部位：基底动脉、大脑中动脉、Willis环 后果：脑萎缩 脑梗死 脑出血
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肾 动 脉 粥 样 硬 化 后果：肾性高血压 肾梗死——动脉粥样硬化性固缩肾
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四 肢 动 脉 粥 样 硬 化 后果： 间歇性跛行 足趾部干性坏疽
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吸烟对AS的影响 内皮细胞损伤 促进LDL氧化 刺激SMC向内膜迁入及增生 降低HDL水平
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糖尿病对AS的影响 促进LDL氧化 刺激单核向内膜迁入及增生 降低HDL水平
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