ACS他汀治疗---获益盲区与突破 陆国平 上海交通大学附属瑞金医院

从病理机制看临床冠心病患者类型 慢性稳定型CHD 慢性稳定型CHD 门诊长期管理 门诊长期管理 ACS PCI围术期 稳定型 心绞痛 ACS 首先我们从冠心病的发病机制来复习一下临床冠心病患者的类型。 当动脉粥样硬化斑块形成后血管狭窄到一定程度，此时，患者可能发生稳定型心绞痛，这些患者往往在门诊接受治疗。如果动脉粥样硬化斑块变得不稳定突然破裂，就会发生急性冠脉综合征（ACS）或猝死，这些患者多是需要在病房管理的。ACS后或PCI术后的患者，破裂斑块开始修复，此时患者又进入门诊长期管理。因此，从疾病发病机制和疾病管理的角度来看，冠心病患者主要分为急性冠脉综合征患者和慢性稳定型冠心病患者两大类。除了ACS急性期需要在病房管理，慢性稳定型冠心病患者的大部分时间是需要在门诊管理的。 AS进展期 斑块形成 斑块破裂 破裂斑块修复 稳定型 心绞痛 ACS 猝死 ACS后 PCI/CABG术后 Peter Libby, Circulation 2001;104;365-372

临床冠心病患者类型 ACS患者 慢性稳定型冠心病患者 不稳定型心绞痛 心肌梗死 稳定型心绞痛 有心肌梗死病史 PCI/CABG术后

他汀在冠心病患者中积累了丰富的证据 ACS 慢性稳定型冠心病 MIRACL TNT ARMYDA-1 IDEAL ARMYDA-3 ARMYDA-ACS ARMYDA-RECAPTURE NAPLES II PROVE IT TNT IDEAL REVERSAL GREACE 4S HPS

临床实践中， 如何更好利用循证优化他汀治疗? ACS患者 慢性稳定型冠心病患者 如何优化他汀治疗? 如何长期二级预防?

MIRACL：探索ACS早期他汀强化治疗，患者能否更早获益 入选患者：不稳定性心绞痛/非Q波心肌梗死，n=3086 入院1-4天使用阿托伐他汀 80mg/日治疗4个月 主要终点：死亡、非致死性心梗、心脏骤停复苏、有明确症状需住院治疗的心肌缺血 Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718

MIRACL：ACS患者入院1-4天使用阿托伐他汀 80mg/日治疗4个月，显著降低心血管事件风险 安慰剂 16% 15 P=0.048 阿托伐他汀80mg/日 10 早期即有分离 累计事件发生率 (%) 5 治疗仅4周，立普妥组和安慰剂组曲线即出现分离，仅4个月两组差异即达到统计学差异 4 8 12 16 从双盲研究开始到发生事件的时间 (周) Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718

ARMYDA-ACS：探索未接受他汀的ACS患者PCI术前负荷量阿托伐他汀对30天预后的影响 随机、安慰剂对照研究 入选患者 (n=191) 非ST段抬高的ACS患者 给予早期介入治疗（<48小时） 随机分组 阿托伐他汀80mg/d→40mg/d (n=96) 安慰剂 (n=95) 术前12小时 PCI术 （n=171） 另外一项ACS患者他汀治疗的研究，ARMYDA-ACS要回答的问题是术前他汀治疗是否可以改善接受介入治疗的ACS患者的预后？ ARMYDA-ACS是一项随机、安慰剂对照研究。共计入选了191名非ST段抬高型ACS患者，他们均接受了早期介入治疗（<48小时）。这些患者被随机分为治疗组和对照组，治疗组：介入术前12小时给予阿托伐他汀80mg，术前再给一次40mg的剂量；安慰剂组：完全给予安慰剂治疗。术前两组共有20名患者因未行PCI而出组（8名接受了药物治疗，12名接受了心脏外科手术）。术后两组患者均给予阿托伐他汀40mg/日治疗，主要终点为术后30天内主要心脏不良事件（包括：死亡、心肌梗死或血运重建）的发生率。 阿托伐他汀： 40mg/d 阿托伐他汀： 40mg/d 主要终点：30天内发生主要心脏不良事件 （死亡、心肌梗死或血运重建） Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1272–8.

ARMYDA-ACS：PCI术前负荷量阿托伐他汀， 显著增加ACS患者无心脏事件存活率 安慰剂 100 95% 83% 80 无主要心脏不良事件的存活率（％） 60 P=0.01 40 20 结果显示：随访期间，治疗组有5％的患者发生了主要心脏不良事件，而对照组有17％，两组间有显著差异（ p＝0.01 ）。术前阿托伐他汀治疗使术后30天内主要心脏不良事件的绝对风险显著降低12％。 1 2 3 7 14 21 30 PCI术后时间（天） Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1272–8.

ARMYDA-RECAPTURE :评估长期接受他汀的ACS患者，PCI术前负荷量阿托伐他汀治疗的疗效 造影前12小时 阿托伐他汀80 mg 造影前2小时 阿托伐他汀 40 mg （ 177例） 30 天 阿托伐他汀40mg/d 主要终点: 30天心脏死亡, MI, TVR（靶血管重建）发生率 长期 (>30天)他汀治疗的择期PCI的稳定型心绞痛 或 NSTE-ACS 患者 PCI 造影前 12 hrs、2hrs 安慰剂 （ 175例） 还是PCI术前负荷量阿托伐他汀的研究。但人群有所不同。 ARMYDA研究和ARMYDA-ACS研究都是在既往没有服用过他汀的人群中进行的，刚才的NAPLSE也是要求入选没有服用过他汀的患者。但是，在他汀如此普及的今天，很多患者已经在接受长期的他汀治疗进行冠心病的一级和二级预防，对于这样的患者PCI术前再次给予负荷量阿托伐他汀是否还能带来益处呢？ARMYDA-RECAPTURE研究要探索的就是这个问题，这是一项…… J Am Coll Cardiol 2009;54:558–65

ARMYDA-RECAPTURE:PCI术前 负荷量阿托伐他汀显著改善ACS患者预后 30天时主要联合终点显著降低 % P=0.045 J Am Coll Cardiol 2009;54:558–65

ARMYDA-RECAPTURE 述评---再获奇迹 PCI术前负荷量阿托伐他汀治疗获益毋庸置疑 Based upon the body of evidence, supported by the ARMYDA-RECAPTURE study results, it would seem virtually indisputable that pre-treatment with statins benets patients undergoing PCI. Likely, reloading is also beneficial 。 Based upon the body of evidence, supported by the ARMYDA-RECAPTURE study results, it would seem virtually indisputable that pre-treatment with statins benets patients undergoing PCI. Likely, reloading is also beneficial, although the modest size of the present study precludes firm conclusions. Clinicians perhaps can be excused for being slow to embrace this concept because of the assumption that all patients with coronary disease should already be on statins and because of lingering doubts regarding the signicance of low levels of enzyme rise associated with PCI JACC 2009;54:566-8

小结：PCI术前无论是否服用他汀 负荷量阿托伐他汀均能显著改善ACS患者预后 AMYDA-ACS 既往未服用他汀 急诊PCI 阿托伐他汀 术前12小时 80mg +术前2小时 40mg 术后40mg/日1个月 AMYDA-RECAPTURE 既往他汀治疗 择期PCI ACS患者无论既往是否服用他汀，无论急诊PCI还是择期PCI，术前阿托伐他汀负荷量治疗，术后继续强化他汀治疗，均可显著改善ACS患者30天预后 以上研究表明，ACS患者不论既往是否服用过他汀、不论是急诊PCI还择期PCI，术前都应该接受负荷量的阿托伐他汀 Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1272–8. J Am Coll Cardiol 2009;54:000–000

探索单次负荷量阿托伐他汀 对围手术期心肌梗死的影响：NAPLES II 术后6hrs和12hrs CKMB >3X ULN 前瞻性、随机、双组、2中心、临床自发性研究 冠状动脉内新病灶，择期PCI 未服用他汀 心肌坏死标记物阴性 （包括SAP和UAP） 阿司匹林 氯吡格雷 (术前 300 mg 负荷量) 术前24h 阿托伐他汀 80 mg （ 338名） 术前24小时 不服用阿托伐他汀 （330名） 择期 PCI 术后6hrs和12hrs CKMB >3X ULN (围手术期心梗) N Engl J Med 2005;352

NAPLES II： PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围术期心梗的发生 15.8 16 p = 0.014 (OR = 0.56; 95% CI = 0.35-0.89) 14 阿托伐他汀组 (n= 338) 12 9.5 对照组 (n = 330) 10 % 8 6 4 看一下结果：生化指标显示，安慰剂组有15.8%的患者在PCI术后CKMB升高超过3倍正常高限，阿托伐他汀组CKMB只有9.5%，P=0.014，差异显著，即与安慰剂相比，阿托伐他汀显著降低了PCI围手术期心梗的发生。 2 CKMB > 3UNL患者的百分比 N Engl J Med 2005;352

PCI围术期大剂量他汀治疗获益机制何在？

强化阿托伐他汀治疗获益机制：多效性 事 件 内皮 保护 内皮 保护 抑制 炎症 抗氧化 抗血栓 强化他汀治疗

80mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润， USPIO增强型MRI信号强度差值（△SI） 大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用更强 80mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润， 10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性 P<0.0001 低 巨噬细胞活性 USPIO增强型MRI信号强度差值（△SI） 阿托伐他汀10mg 该研究证实了阿托伐他汀的抗炎症作用具有剂量依赖性。 47名患者进行颈动脉双功能超声检查，40%存在狭窄。随机双盲接受阿托伐他汀80mg/d或10mg/d治疗12周，在6周和12周检测USPIO增强型MRI信号强度，评估巨噬细胞活性。增强型MRI 信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低。 结果显示，治疗12周与基线时相比，阿托伐他汀10mg组增强型MRI信号强度降低0.038，无统计学差异；80mg组显著增加0.203（P<0.0001），说明80mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润。10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性。 阿托伐他汀80mg P=0.3039 高 USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide )增强型MRI 信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低 J Am Coll Cardiol 2009;53:000–00

40mg阿托伐他汀使血小板选择素表达显著降低， 大剂量阿托伐他汀的抗血小板作用更强 LDL-C降幅相同情况下， 40mg阿托伐他汀使血小板选择素表达显著降低， 阿托伐他汀10mg+依折麦布 阿托伐他汀40mg -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 LDL-C自基线改变(mmol/L) 这项研究证实了阿托伐他汀的抗血小板作用同样具有剂量依赖性。 56名冠心病患者接受阿托伐他汀40mg/d或依折麦布10mg/d + 阿托伐他汀10mg/d治疗4周，使用依折麦布是为了使两组LDL-C水平同等降低，从而去除LDL-C对结果的影响。 结果显示，两组LDL-C水平均显著降低且两组无统计学差异；而阿托伐他汀40mg/d组较对照组显著降低血小板选择素表达，这一结果说明两点：一是阿托伐他汀的抗血小板作用同样具有剂量依赖性；二是阿托伐他汀抗血小板的多效性属于降脂外作用。 阿托伐他汀10mg+依折麦布 P=NS 阿托伐他汀40mg J Am Coll Cardiol 2007;49:1035–42

PROVE IT：ACS后他汀治疗，是否降低心脏事件发生 平均随访2年 入选患者(n=4162) 阿托伐他汀80mg/日 ACS住院10天内 TC≤ 240mg/dl 随机 普伐他汀40mg/日 主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点 Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350

PROVE IT：阿托伐他汀强化治疗组主要终点下降16% 死亡或主要心血管事件（％） 20 25 30 15 10 5 3 6 9 12 18 21 24 27 随访月数 16％ P=0.005 阿托伐他汀80mg 降至62 mg/dL 普伐他汀40mg 降至95mg/dL 曲线很早就分离，3个月P=0.03 并且获益持续到研究结束 Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350

ACS优化治疗策略 早强化，早获益 术前强化，额外获益 长期强化，持续获益

临床实践中， 如何更好利用循证优化他汀治疗? ACS患者 慢性稳定型冠心病患者 如何优化他汀治疗? 如何长期二级预防?

AS的发生、进展、斑块形成、破裂及修复时刻在进行 慢性稳定型冠心病患者，其实“不稳定” 如果从患者整个冠脉血管床来看， AS的发生、进展、斑块形成、破裂及修复时刻在进行 从单个斑块来看似乎是稳定的。 AS进展期 门诊管理的慢性稳定型冠心病患者真的病如其名“稳定”吗？如果从单个斑块来看，慢性稳定型冠心病患者似乎是稳定的。但如果从患者整个冠脉血管床来看，动脉粥样硬化的发生、进展、斑块形成、破裂及修复时刻在进行。门诊管理的慢性稳定型冠心病患者，其实“不稳定”，这个斑块是稳定的，那个斑块可能是面临破裂风险的不稳定斑块。 斑块形成 斑块破裂 破裂斑块修复 稳定型 心绞痛 ACS 猝死 ACS后 PCI/CABG术后 Peter Libby, Circulation 2001;104;365-372

Circulation 2004;110:928-933 1/3 的稳定型心绞痛患者会发生斑块破裂 235名患者：急性心梗(AMI, n=122)和稳定型心绞痛(SAP, n=113) 检测手段：IVUS 用IVUS检测，稳定型心绞痛患者冠脉中至少一个斑块破裂的发生率 31％ 2004年Circulation杂志上发表的一项研究显示， 1/3的稳定型心绞痛患者冠脉中至少会发生一个斑块破裂。 该研究共计入选了235名患者，其中包括急性心梗患者（AMI, n=122）和稳定型心绞痛患者（SAP, n=113），作者用IVUS对斑块的状态进行了评价。结果显示，AMI患者中至少有1个斑块破裂的比例达69%；对SAP患者，这一比例也高达31%。与此同时，6%的SAP患者会出现多个斑块破裂。 Circulation 2004;110:928-933

由于不稳定斑块的存在 慢性稳定型冠心病与急性冠脉综合征经常互相转换 均为冠状动脉粥样 硬化性心脏病 门诊 病房 慢性CHD PC I围 术 期 阶段表现为炎症的 急性与慢性状态 由于不稳定斑块的存在，慢性稳定型冠心病与急性冠脉综合征经常互相转换。 这是因为首先慢性稳定型冠心病与急性冠脉综合征本身就是一种疾病的两种不同临床表现，他们统称冠状动脉粥样硬化性心脏病，只是动脉粥样硬化炎症反应的急性与慢性状态的阶段性表现。当炎症反应活跃时，斑块变得不稳定破裂，此时由慢性稳定型冠心病变为急性冠脉综合征需PCI治疗；经过对ACS或PCI术后患者的治疗，活跃的炎症反应渐趋稳定，患者又进入慢性稳定期。 ACS 大部分时间在 门诊管理

慢性稳定型冠心病门诊长期管理的重要意义： 防止不稳定斑块破裂，减少慢性CHD向ACS转换 均为冠状动脉粥样 硬化性心脏病 门诊 病房 慢性CHD PC I围 术 期 阶段表现为炎症的 急性与慢性状态 × 我们的任务就是将冠心病患者控制在慢性稳定期，减少慢性CHD向ACS转换，减少急性事件的发生。这也是长期管理慢性稳定型冠心病的意义所在。而这些患者的管理大部分时间在门诊。因此，如何更好地管理慢性稳定型冠心病患者是心内门诊面临的一个巨大挑战。 ACS 大部分时间在 门诊管理

强化他汀治疗稳定斑块， 是改善慢性稳定型冠心病患者预后的根本 降低LDL-C 抗炎症 抗氧化 …… 外膜 脂质核 脂质核 外膜 不稳定斑块 因此，对于稳定性冠心病患者也要积极稳定斑块，以减少急性心血管事件的发生。他汀可通过多种途径稳定斑块，大量随机对照研究证实，积极他汀治疗可稳定斑块，降低心血管事件的发生。 稳定斑块 强化他汀治疗 稳定斑块 Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431 28

REVERSAL：阿托伐他汀强化治疗阻断斑块进展， 常规治疗组斑块进展仍在继续 与基线相比显 著进展P=0.001 P=0.024 2.7% 进 展 与基线相比无显 著差异P=0.98 REVERSAL结果显示，随访18个月时，主要观察终点即总的斑块体积，在普伐他汀组有明显进展（增加2.7％，P＝0.001），而阿托伐他汀组无显著性变化（与基线水平相比为-0.4％，P＝0.98），两组间有显著性差异（P＝0.024）。研究提示，阿托伐他汀积极降脂治疗可阻断动脉粥样硬化斑块的进展。 克里夫兰医疗部的Steven Nissen教授说，“我们最初拿到研究结果时，结果比我们预期的还要显著，更加令人惊讶。在以前的冠状动脉造影研究中，都有动脉粥样硬化的进展，我们最初估计的是他汀类药物能延缓这种不可逆的疾病。但REVERSAL研究，在其主要的研究组和22个预先确定的亚组，强化治疗组没有疾病的进展，使得该疾病停滞于其进展轨道上。” 阿托伐他汀80mg 普伐他汀40mg 逆 转 -0.4%# -0.4% Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080 29

TNT：阿托伐他汀强化治疗， 进一步降低主要心血管事件风险 14 阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L) 12 阿托伐他汀 80mg LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L) 相对危险 降低22％ N=10001入选冠心病患者，LDL-C＜130mg/dL 10 8 主要心血管事件累积发生率％ 6 4 研究结果显示，阿托伐他汀10mg/d常规治疗将LDL-C降至101mg/dL，而80mg积极治疗可以降LDL-C至77mg/dL。对于主要终点而言，与一般剂量组比，阿托伐他汀积极降脂治疗组的主要心血管事件(包括冠心病死亡，与操作无关的非致命性心肌梗死、心脏骤停后的复苏，致命及非致命性脑卒中)的相对危险降低22％(P＜O.O001) 。这表明：对于稳定性冠心病患者，将LDL-C降至1.8lmmol/L(70mg/dl)能够进一步减低心脑血管事件发生的危险。 HR=0.78(95%CI 0.69,0.89) P<0.001 2 1 2 3 4 5 6 时间(年) *主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗， 心脏骤停复苏， 致死或非致死性脑卒中 LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352 30

TNT心脏负担亚组分析：阿托伐他汀强化治疗 使冠心病患者长期持续获益 首次事件 第2次事件 第3次事件 第4次事件 第5次事件 RRR (%) P值 比值比（95%CI） 19 21 <0.0001 24 28 29 0.0004 0. 002 0. 018 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 阿托伐他汀80mg更好 10mg更好 很多研究只评估了患者首次发生事件的时间，但冠心病患者常常多次发生事件。 2008年ESC大会上公布了在TNT研究的心脏负担亚组分析，在该亚组分析中对10001例冠心病患者进行了评估，与10mg阿托伐他汀相比，80mg阿托伐他汀积极治疗能使冠心病患者长期持续获益。 首次心血管事件相对风险显著降低19%（n=3082） 第二次心血管事件相对风险显著降低21%（n=1516） 第三次心血管事件相对风险显著降低24%（n=698） 第四次心血管事件相对风险显著降低28%（n=345） 第五次心血管事件相对风险显著降低29%（n=197） 正是基于上述分析结果，纽约州立大学Downstate医学中心主任和医学教授Dr. John La Rosa 指出：”原先的TNT研究，和大多数心血管终点研究一样，只评估了患者发生首次心血管事件的时间，因此可能无法完全显示强化降脂治疗的总体临床益处。冠心病患者常常发生不止一次的心血管事件，因此这项亚组分析非常重要。“ 原先的TNT研究，和大多数心血管终点研究一样，只评估了患者发生首次心血管事件的时间，因此可能无法完全显示强化降脂治疗的总体临床益处。冠心病患者常常发生不止一次的心血管事件，因此这项亚组分析非常重要。 ——Dr. John La Rosa (纽约州立大学Downstate医学中心主任和医学教授) John LaRosa, 2008 ESC Congress 31

依托循证，2009年1月WHO更新了他汀的“规定日剂量”（DDD系统） 立普妥20mg临床常规治疗剂量为患者提供更多心血管保护 之前的 规定日剂量 新的 辛伐他汀 15 mg 30mg 洛伐他汀 45mg 普伐他汀 20mg 氟伐他汀 40mg 60mg 阿托伐他汀 10mg 强化他汀治疗已成潮流趋势，强化降脂是大势所趋。2009年1月，世界卫生组织药物统计方法整合中心，更新了其ATC/DDD系统（药品的解剖学治疗学化学分类索引及规定日剂量系统）。其中，所有他汀类药物的日规定剂量均一致增加。辛伐他汀之前的规定日剂量为15mg，现增加至30mg/日，也就是说，辛伐他汀需要使用30mg/日才能起到预防心血管事件的作用。而阿托伐他汀由以前的10mg/日，增至20mg/日。 http://www.whocc.no/atcddd/ 32

总 结 ACS他汀优化治疗策略 慢性稳定型冠心病他汀优化治疗策略 早强化，早获益 PCI术前强化，额外获益 长期强化，持续获益 总 结 ACS他汀优化治疗策略 早强化，早获益 PCI术前强化，额外获益 长期强化，持续获益 慢性稳定型冠心病他汀优化治疗策略 慢性稳定型冠心病不等于斑块稳定，可转化为ACS 慢性稳定型冠心病仍需强化他汀治疗，如阿托伐他汀20mg及以上剂量长期服用

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