刘端祺教授 中国抗癌协会理事长助理、副秘书长 北京抗癌协会常委 北京肿瘤学会副主任委员 北京抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会主任委员 全军肿瘤专业委员会顾问 北京军区总院主任医师 第二军医大学北京临床学院教授

不懂得疼痛， 就不懂得医学 。 He who knows pain, knows medicine. Willian Osler

核心观点 观念：止痛是肿瘤患者，尤其是晚期肿瘤患者的重要治疗，有时是最重要的治疗。 疗效：阿片类药物是肿瘤患者，尤其是晚期肿瘤患者的有效治疗，有时是唯一有效的治疗。 用药：敢用、用对、早用、用足。 安全：阿片类药物非常安全，很少脏器毒性作用，治疗真正的疼痛患者也不会成瘾。 基本功：阿片类药物没有优劣之分，只有适宜之别。把正确的止痛药药用于适宜的人，是肿瘤医师的基本功。

理论是灰色的，实践之树长青 循证，更要“循效” 理论是灰色的，实践之树长青 循证，更要“循效” 经验医学给予感知，循证医学给予理性，治疗个体化是感知和理性的结合，是“证效合一”。 不断积累新的疗效高的证据，提高证据级别,是我们的职责，但绝不是唯一的职责！ 每个患者的治疗都是独一无二的。 止痛治疗尤其如此！

止痛必须个体化 “循证医学是一种必需但又不完美的存在” 个体化：医生－患者的共同追求 循证医学：建立在现代医学统计学（主要是概率）基础上 医生→ “患者群体的可能性” 循效医学：建立在循证医学及传统临床学疗效判断基础上 医生→患者“特定全人的现实状态” 个体化：医生－患者的共同追求 循效﹥循证

1990年：中国癌症镇痛元年 WHO癌症疼痛与姑息治疗研讨会 1990年广州 研讨会讲员合影

癌痛规范化治疗，中国在行动...... 1990年 2007年 2011年 在广州召开了第一届WHO和卫生组织的癌症疼痛和姑息治疗会议，十几年来对临床医师进行相关培训，使医师对麻醉药使用和管理有进一步认识 卫生部于2011年在全国范围内启动了“癌痛规范化治疗示范病房”创建活动，进一步加强我国肿瘤规范化诊疗管理，逐步完善重大疾病规范化诊疗体系，提高癌痛规范化治疗水平，提高肿瘤患者生存质量 国家卫生部发布《麻醉药品临床应用指导原则》规定了药物镇痛药物使用方法。并且明确规定，癌痛病人禁忌使用盐酸哌替啶 王雅杰.药学服务与研究.2009;9(2):81-83.

WHO三阶梯镇痛指南在我国的推广 1990年，首次在广州举办“癌症三阶梯治疗”培训班 20世纪70-80年代：医疗模式的改变，阿片类药物受体研究进展，缓释片出现 1986年：米兰会议，WHO以26种文字印发《癌症疼痛的治疗》 1990年，首次在广州举办“癌症三阶梯治疗”培训班 1998年处方剂量重大调整，吗啡控缓释制剂处方量不受剂量的限制，1999年治疗癌痛控缓释制剂每张处方由5日延长至15日剂量 2000年实行麻醉药品“备案供应”管理 2005年11月1日起施行《麻醉药品和精神药品管理条例》废止麻醉药品使用卡制度 2012年进入国家基本药物目录镇痛药物和姑息治疗药物

临床实践指南(CPG) 9

20世纪80年代AAPM/APS 的共识: 阿片类药物应该用于 治疗持续性疼痛 持续性疼痛的原因：出于对成瘾、呼吸抑制和其他副作用、药物耐受、不当用药以及规范化行为方面的顾虑，导致阿片类药物未能得到充分利用——患者常常未得到足够的治疗； 阿片类药物用于持续性疼痛治疗是合法的医疗行为； 合理用药应该受到良好的医疗行为规范所引导； 副作用通常是可以治疗的，停药后通常会消失。 AAPM=American Academy of Pain Medicine; APS=American Pain Society

WHO-3阶梯:传统模式 3 2 1 WHO 3-step ladder WHO 3-step ladder 无癌痛 强阿片类药物  非阿片 辅助用药 3 疼痛持续或 疼痛增加 弱阿片类药物 非阿片  辅助用药 2 疼痛持续或 疼痛增加 By the mouth: alternative routes such as rectal, transdermal, sublingual, and parenteral may be indicated in patients with dysphagie, uncontrolled vomiting, or GI obstruction By the clock: after titration ATC scheme (around the clock) By the ladder For the individual: the “right” dose is the dose that relieves the patient’s pain with the minimum of side effects With attention to detail: monitor and re-assess follow-up regularly by monitoring adherence, drug efficacy, functional outcomes (activity, sleep, mood, appetite), side effects, and aberrant drug-related behaviours, Anticipate and treat side effects 非阿片  辅助用药 口服首选 按时给药 按阶梯给药 个体化 注意细节 1 World Health Organization: Cancer Pain Relief With a Guide to Opioid Availability. Geneva, Switzerland 1996 11

“三阶梯”止痛原则的历史功绩 是第一个有世界性影响的，既体现了规范化，又初步体现了个体化的癌痛治疗指南； 有利于止痛知识的普及，把人类对疼痛的重视提高到空前的高度； 简单明确，操作性强，使数以亿万计的癌痛患者受益； 解除了对使用大剂量阿片类药物的顾虑，证实“疼痛病人阿片类药物成瘾”是伪命题； 对一些习惯性用药（如哌替啶）进行了有效限制； 以治疗癌痛为突破口，将此原则扩展到良性疼痛的治疗。

何为疼痛？ 疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验。 疼痛是主观的。 世界卫生组织 (WHO ，1979年) pain management 2007 3 何为疼痛？ 疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验。 疼痛是主观的。 世界卫生组织 (WHO ，1979年) 国际疼痛研究协会 (IASP，1986 年 ) 定义有两个要点: 1疼痛与损伤的关系具有高度的可变性和不可预测性。一般来讲损伤与疼痛的关系不只是单纯的一种恒定不变的因果关系。但患者往往用损伤来比喻，用损伤时的疼痛感受和语汇来形容这种痛。 2疼痛不是一个单一的简单感觉，而是一种复杂的多维度的病理牛理状态，它涉及机体的感觉识别、情绪感受、认知评价、运动与自主性反应等多个方面，并常常伴有一系列生理反应，心理活动和行为学改变；它比其他感觉更容易受情绪环境和过去经验的影响.有很大的个体差异。 3疼痛是患者的主观感受，医务人员不能想当然地根据自身的临床经验对患者的疼痛强度做出武断论断。对患者而言，疼痛一方面是机体面临刺激或疾病的信号，另一方面又是影响生活质量的重要因素之一。 13 13

关于疼痛定义的讨论 疼痛是主观的，只有患者知道疼痛的强度和频率，疼痛的这种主观性决定了为其定义的复杂性。 一个完善的疼痛的定义应有生理、病理、心理、神经、躯体、主观、客观、精神、社会等方面的丰富内涵，既能满足医学、社会、医患的需要，又符合伦理、法理原则，并在实践中能广泛重复且得到承认 。 在人类智慧不能获得全面囊括上述内容的定义前，只得退而求其次，选择一个最能被广泛接受的定义。

西西里·桑德斯女士（1918年1月22日--2005年7月14日） 首提“整体痛” 、“按时给药”

“总疼痛”（“整体疼痛”） 中国医师的感悟： “难受”即疼痛，更加 关注患者的心理感受。 “ 这是“总疼痛”—— 他们在去世前忍受着肉体 　 “ 这是“总疼痛”—— 他们在去世前忍受着肉体 痛楚、精神痛楚、心理痛 楚还有社交痛楚，这些都 是必须面对的痛楚。” ------Cicely Sanders 中国医师的感悟： “难受”即疼痛，更加 关注患者的心理感受。

肿瘤工作者的基本功： 癌痛程度的判断 —不分科别、不分医护： “疼痛之弦常绷紧，止痛之术熟于心” “患者说痛就是痛，患者说多痛就是多痛” 评定疼痛程度是一个动态过程，需不断调整 疼痛是否存在、程度如何，未必与病情发展呈“正相关” 评估技术：NRS、量表化、电子实时记录（疼痛听诊器） 量表的使用尚在摸索过程，目前我国尚没有成熟的量表。

关于“第五大生命体征” 1995 年美国疼痛学会主席 James Campbel首先提出 “疼痛为第五大生命体征” 内涵为： pain management 关于“第五大生命体征” 2007 3 1995 年美国疼痛学会主席 James Campbel首先提出 “疼痛为第五大生命体征” 准确表述应当是：“有痛觉，无疼痛”。 内涵为： 1. 和其它生命体征一样，对疼痛的感知与生俱来，并将伴随终身。 （罕见的“先天性无痛症”将导致夭折） 2.“消除疼痛是患者的基本权力（a basic human right ）（利 ）”。 ——2001 年亚太地区疼痛论坛 定义的理解：1疼痛是一种疾病，而不仅仅是一种症状。2所有的疼痛都是恶性的，从来就没有良性疼痛。 急性疼痛 18 18

对疼痛觉定义的泛化和争鸣 ——痛并快乐着，有可能实现 疼和痛各自代表什么（心和身），狭义疼痛和广义疼痛 “好痛”和“坏痛” “好痛”的概念使我们更加积极地看待疼痛 举例：剧烈疼痛可规避危险 普遍存在于动物交配行为的撕咬制造的痛觉 国人追求“辣味”实际是在追求一种“微痛”的感觉及其痛后的快感 ——痛并快乐着，有可能实现

一个子虚乌有的口号 “到本世纪末让癌症患者无疼痛”的所谓“WHO提出的口号”曾经风行一时，其实是空穴来风，子虚乌有，并无出处 根源在于：一种浮躁的心理和“大跃进”的心态 教训是：警惕 、克服不求甚解、人云亦云的治学作风 和任何人类进步事业一样，止痛事业每迈出一小步都要经过长期努力，付出巨大劳动，一蹴而就、急于求成的心态，“打酱油”“冒个泡”就走，显然利少弊多。 止痛事业需要一支有韧性的、长期坚持不懈努力的稳定的队伍。

“三阶梯”止痛原则的历史功绩 把人类对疼痛的重视提高到空前高度，使数以亿万计癌痛患者受益； 简单明确，操作性强，有利于止痛知识的普及； 是第一个有世界性影响的，既体现了规范化，又初步体现了个体化 的癌痛治疗指南； 解除了对使用大剂量阿片类药物的顾虑，证明“癌痛病人阿片类药物成瘾”是伪命题； 对一些习惯性用药（如哌替啶）进行了有效限制； 以治疗癌痛为突破口，将此原则扩展到良性疼痛的治疗。

“三阶梯”止痛原则的演化 对疼痛评估的深化 第二阶梯的淡化使代表性药物(阿司匹林、可待因)等被“边缘化” 共用于二、三阶梯阿片类药物的多样化（芬太尼贴剂，羟考酮缓释片、氢吗啡酮、美沙酮） 强阿片类药物使用有条件的“全程化” （用于各个阶梯） 辅助性药物的专业化 具体用药似乎“物是人非”，不变的是其核心：人性化

癌症止痛成功的金标准： 患者的舒适和接受 尊重患者感受，关注患者接受止痛治疗时的舒适度，选择最适宜的止痛方式—— 最快的速度 最好的疗效 癌症止痛成功的金标准： 患者的舒适和接受 尊重患者感受，关注患者接受止痛治疗时的舒适度，选择最适宜的止痛方式—— 最快的速度 最好的疗效 最小的剂量 最少的副作用 最佳的效价比 最高的舒适度

癌痛治疗的当家药—— 阿片类药物的前世今生

Opioid Consumption Maps — Morphine Equivalence, mg/capita, 1992 世界吗啡当量消耗分布（1992） Opioid Consumption Maps — Morphine Equivalence, mg/capita, 1992 20多年前：中国癌痛治疗严重不足 中国20世纪80年代啡消耗量 6.7kg/年 全球统计国家排名 倒数第2位* 占全球医用吗啡消耗量 0.25% 中国人口占全球人口 20% INCB 2013 Annual Reports 25

Opioid Consumption Maps — Morphine Equivalence, mg/capita, 2012 世界吗啡当量消耗分布（2012） Opioid Consumption Maps — Morphine Equivalence, mg/capita, 2012 全球17%的人口消耗92%的吗啡！ INCB 2013 Annual Reports

中国吗啡医用消耗量（KG/年） 吗啡消耗量(千克/年) 年

2014年10月22日在英国伦敦的伦敦塔拍摄的陶瓷罂粟花。由888246朵陶瓷制作的深红色罂粟花组成的装置艺术品在英国伦敦塔下展出，以此悼念第一次世界大战期间为英国战死的888246名战士。

阿片药治疗疼痛历史回顾 公元前5000多年前 阿尔卑斯山脉出土的植物种子中有人工培育的罂粟种 公元前3000多年前苏美尔人种植罂粟 3000 多年 出现阿片类药物镇痛的记录 1805年 发现、提取吗啡， 1901年 世界戒毒大会在中国上海召开，但海洛因加入可口可乐 1940 年代 意识到阿片类药物的不同反应，并节制使用 1960年代 明确阿片类药物作用部位（下丘脑、延髓腹区、导水管） 1970年年代 确认内源性阿片和不同的受体类型及其亚类 1980年代 设计较完善的镇痛实验、病例报告、临床指南 1990年代 各种癌痛治疗指南出炉 2000年代 试图对止痛机制从分子生物学、基因学角度予以深层次解释，阿片类药物更广泛应用 结论：止痛治疗历史悠久，止痛研究刚刚起步

Friedrich Wilhelm Sertürner (1783-1841) 发现吗啡208年 Friedrich Wilhelm Sertürner (1783-1841) 1806年首次从鸦片中分离到吗啡，曾称为植物碱 应用历史最长的药物 使用途径最多的药物

吗啡、蒂巴因、羟考酮分子结构 共同结构——“菲” 共同作用机理靶点—— 兴奋阿片类受体 由蒂巴因可制得羟考酮、丁丙诺啡、纳络酮、纳布啡、羟吗啡酮和埃托啡等药物。 吗 啡 蒂巴因 羟考酮（盐酸） 34

阿片类药物的分类 天然阿片 半合成阿片 人工合成阿片 吗啡 (Morphine) 可待因 (Codeine) 蒂巴因 (Thebaine) 羟考酮 （Oxycodone ） 氢可酮 (Hydrocodone) 氢吗啡 （Hydromorphone） 羟吗啡 （Oxymorphone ） 丁丙诺啡 （Buprenorphine） 哌替丁（Meperidine） 美沙酮 （Methadone） 芬太尼 （Fentanyl） 喷他佐辛 （Pentazocine）

羟考酮的临床应用情况 1917 Eukodal 首次用于临床 1930 Scophedal 羟考酮, 东莨菪碱, 安非他明 1950 Percodan 羟考酮, 非那西汀, 咖啡因, 阿司匹林 1981 Percodan 羟考酮, 阿司匹林 1985 Percocet 羟考酮, 扑热息痛 1987 Roxicodone 羟考酮即释 1997 Oxycontin 羟考酮缓释 36

阿片类药物之最 最古老 研究最透 使用最广 用量最大 与人体最具亲和力 最安全 可各种途径用药 最有效 价格便宜

1998年开始， 2005年正式提出的治疗建议 对于中度疼痛，应起始应用低剂量强阿片类药物镇 痛治疗并滴定，加用或不加用非阿片类药物； 对于轻度疼痛，应起始应用非阿片类药物镇痛治疗。如 果疼痛不能充分控制，应根据患者的个体需要，加用低 剂量的强阿片药物并进行滴定； 对于中度疼痛，应起始应用低剂量强阿片类药物镇 痛治疗并滴定，加用或不加用非阿片类药物； 重度疼痛的治疗需要立即使用强阿片类药物，加用 或不加用非阿片类药物； 当有指征时，在任何阶段都可以使用辅助药物(非典型的 镇痛药/抗精神病药物) 。 Eisenberg E. et al. Pain Clinical Updates Vol XIII No 5, 2005

阿片类药物的优势 1.人类尚未发现比阿片类药物更强大的止痛药物 2.或许是人类永远离不开的基本止痛药物 4.对生命脏器的毒性作用低于非菑体类固醇 3.种种流弊的形成与罂粟无关，也与医生的治疗无关，处方时不应有“罪恶感”

阿片类药物的另一面：毒品！ 人类需要永远与自己的贪欲斗争，医生有义务和责任支持政府打击毒品犯罪！ 快感：吸食或注射海洛因后，身体、头部，神经会迅即产生一种爆发式的、全身性的高于正常性欲高潮一倍以上的快感； 半麻醉：随后二、三个小时内，沉浸在半麻醉状态，精神世界空虚，物我两忘，客观世界荡然无存，唯有快感存在。 “沉醉”：心醉神迷过后别无他念，一心只想重新吸食，称之为“沉醉”。 沉溺：快感很快消失，紧接着需要寻找下一次快感，形成对毒品的依赖和习惯，沉溺其中而不能自拔。 毒品不能尝试！ 人类需要永远与自己的贪欲斗争，医生有义务和责任支持政府打击毒品犯罪！

烟灯、烟枪的发明使鸦片从口服变吸用

必须正视的隐忧：毒品不能尝试

为什么不易“成瘾” 1.循证医学的实证； 2.患者的追求：大脑皮层的优势兴奋灶是对止痛的强烈要求而非享受性的“飘”； 3.口服控缓释片剂或其他无创性给药可避免瞬间血液浓度高峰的形成； 4. 医学监护

虎门销烟纪念地

“三阶梯”止痛原则的演化 对疼痛评估的深化 第二阶梯的淡化 代表性药物(阿司匹林、可待因)等被“边缘化” 共用于二、三阶梯阿片类药物的多样化（芬太尼透皮贴剂，羟考酮缓释片、氢吗啡酮、美沙酮） 强阿片类药物使用有条件的“全程化” （用于各个阶梯） 辅助性药物的专业化 具体用药似乎“物是人非”，不变的是其核心： 人性化 尊重患者感受，选择最适宜的止痛剂——金标准

建议用NRS法评估癌痛程度 追溯文献至1806年－2010年。确定54项研究完全符合检索标准，其中35项（65%）研究发表于2000年以后。 2011年，欧洲姑息治疗研究协作组 EPCRC 追溯文献至1806年－2010年。确定54项研究完全符合检索标准，其中35项（65%）研究发表于2000年以后。 EPCRC2009年米兰会议形成专家共识：建议用NRS法评估癌痛程度，采用0-10的数字表述，明确指导语：“0”代表“无痛”，“10”代表“能想象到的最严重疼痛”。 EPCRC建议在全球范围内普遍采用NRS法，以确保癌痛评价的科学性和可比性。 Hjermstad MJ, Fayers PM, Haugen DF, et al. Studies comparing Numerical Rating Scales, Verbal Rating Scales,and Visual Analogue Scales for assessment ofpain intensity in adults: systematic literature review. J Pain SymptoManage. 2011, 41(6):1073~1093.

有别于非癌的癌性神经痛: “立体的疼痛” 除痛觉之外，常伴随其他深浅感觉异常，如：对冷刺激的敏感度增加，触觉减退、平衡功能减低，手眼协调性下降等重要症状。 需对伴随症状进行量化评估，客观反映其变化过程，以准确评价疗效。 Cleeland CS, Farrar JT, Hausheer FH. Assessment of cancer-related neuropathy and neuropathic pain. Oncologist. 2010,15(Suppl) 2:13~18.

与疼痛相关的6类行为学表现 2002年 美国老年医学会 (American Geritric Society, AGS) 面部表情 语言和发音 身体运动 人际交往 活动方式和日常行为 精神状态声音 AGS Panel on Persistent Pain in Older Persons.The management of persistent pain in older persons. J Am Geriatr Soc. 2002, 50(6 Suppl):S205-224.

阿片类药物可全程应用 轻度疼痛: 如非阿片类药物不能充分控制，应根据患者的个体需要，加用低剂量强阿片类药物镇痛； 中度疼痛: 起始即应用低剂量强阿片类药物镇痛治疗，加用或不加用非阿片类药物； 重度疼痛:治疗需要立即使用强阿片类药物，加用或不加用非阿片类药物； 有指征时任何阶段都可用辅助药物(非典型的镇痛药/抗精神病药物) 。

低剂量强阿片类药物 用于“轻度疼痛” 作为和人体生理活性物质极其类似的阿片类药物，其脏器的毒性作用微弱 阿片类药物使用经验的积累——循证 低剂量强阿片类药物 用于“轻度疼痛” 作为和人体生理活性物质极其类似的阿片类药物，其脏器的毒性作用微弱 阿片类药物使用经验的积累——循证 并非首选

使用NSAIDs的胃肠道副作用 美国250000名连续两个月使用NSAIDs的报告： 英国COX1抑制剂导致消化道出血每年2000人 20％患者将发生内镜下消化道溃疡 70名患者中有1名将发生症状性溃疡 150名患者中将有1名发生出血性溃疡 1200名患者中有1例可能发生致死性出血性溃疡 英国COX1抑制剂导致消化道出血每年2000人

非甾类抗炎药的心血管副作用 NSAIDS使患者发生心血管事件（如心脏病发作和中 风）的相对危险性增加 尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察 美国FDA对长期应用NSAIDs，尤其是在老年和高危 病人的使用以及对COX2抑制剂的心血管反应提出警 告,并规定对所有该类药物需加黑框警告

弱阿片药的应用日渐减少 弱阿片药增加剂量不能变成强阿片药 可待因（甲基吗啡）在体内10%-15% 需转换成吗啡发挥作用,人群中1-29% 左右缺乏此酶 弱阿片药一般无控缓释剂型，不便长期给药 弱阿片药与强阿片药的剂量转换是相对的,常 需重新滴定剂量 对轻中度疼痛使用强阿片类药物止痛效果满意 ，未见重要毒副作用和流弊形成

第二阶梯药物： 曲马多的局限 曲马多有去甲肾上腺素和5-HT再摄取抑制作用,镇痛效果远不如吗啡，且有“天花板效应”。 只推荐肝肾功能正常的成年患者。 最大剂量400mg/日。 慎用者：为避免癫痫发生，老年患者（≧75岁）或有肝肾功能障碍迹象的患者，降低每日最大用药剂量。

慢性疼痛不提倡使用哌替啶 镇痛作用仅为吗啡的1/10 半衰期长：体内代谢半衰期13～18小时 作用时间短：2.5—3.5小时。 易产生流弊 体内半衰期长（约13-18小时），代谢产 物去甲哌替啶止痛作用很弱，毒性增强 了1倍，主要为 轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐 重者：癫痫大发作 正性频率：心率加快 负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压 长期使用对人危害严 重，不符合三阶梯止 痛原则 不符合全球麻醉药品 消耗潮流 严防流弊

EAPC第三阶梯用药 “阿片类药物无“好坏”之分，但有 适宜之别；吗啡的疗效与其它阿片类 药物相比，并无特别过人之处”； 口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛效果无明显差 异，均可推荐做为首选第三阶梯阿片药物用于中重 度癌痛的治疗 一些传统阿片类药物（羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼 、美沙酮等），已研制了许多新剂型，在全球范围 内的可获得性得到了明显改善。

“终末期患者也应充分止痛” 持续镇痛：不因血压、呼吸或意识下降减少吗啡用量 ，维持止痛治疗剂量滴定，使患者处于舒适状态； 逐渐减量：如欲减少吗啡用量，每24小时减少≤50％ ，避免戒断症状或疼痛危象，不使用阿片拮抗剂； 尊重患者：尊重其意愿和选择，使止痛治疗和避免意 识障碍之间维持“倾向患者意愿的平衡”； 改变途经：p.o、iv、sc、舌下、经皮均可选择； 镇静治疗：对难治性疼痛可考虑使用，与“安乐死” 无关，没有证据证明镇静治疗可促进死亡。 2010年欧洲肿瘤内科学会（ESMO） 《终末期患者癌痛治疗指南》

2010年欧洲肿瘤内科学会（ESMO） 终末期患者癌痛治疗指南 “鉴于终末期患者的难治性癌痛治疗，在制定止痛方案时常规处理对疼痛难以奏效，甚至可能还会导致难以承受的副作用，建议给予镇静治疗，如：使用低剂量氯胺酮和镇静剂；阿片类药物也常与苯二氮卓类、巴比妥类药物联用。”

“三阶梯”止痛的新设想（草根版） 以人为本，按实际用药为划分阶梯的标志 “三阶梯”止痛的新设想（草根版） 以人为本，按实际用药为划分阶梯的标志 一线药物 二线药物或者是疼痛没有得到控制 难治性疼痛 脊柱/硬膜外阿片类药物 ± 可乐定 ± 局部麻醉剂 选择性的神经阻滞 神经损毁术 氯胺酮 Total Sedation 对乙酰氨基酚 阿司匹林/NSAIDs ± 辅助用药 阿片类药物 - 控缓释剂型 - 即释剂型 + NSAIDs + 辅助用药 Fine PG. Anesth Analg 2005; 100:183-188.

羟考酮 ：内脏痛治疗首选强阿片类药物 药 物 受 体 类 型 μ κ δ 吗啡 +++ + 羟考酮 ++ 芬太尼 美沙酮 - 哌替啶

Mandema JW et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56. 奥施康定的活性成分为羟考酮，它是即释（有效剂量的38%）和控释（有效剂量的62%）双重作用的剂型。 奥施康定与等剂量的即释型羟考酮止痛效果相当。此药主要采用了控释技术, 即独特的双相释放机制, 在体内少部分药物即刻释放而迅速起效, 其余缓慢释放以维持平稳的疗效, 即可以让药物快速释放的羟考酮和缓慢释放的羟考酮。 这一药代动力学特点使得该药在口服后1 h 内快速起效, 并能持续稳定止痛12 h, 既可持续发挥止痛作用, 又没有传统控释片起效较慢的缺点。 在一些对羟考酮控释片与等剂量即释型羟考酮进行的随机双盲试验中, 癌痛患者每12 h 服用1 次羟考酮控释片, 或每天4 次服用即释型羟考酮, 结果显示, 两种剂型每天的药物总量和止痛效果相当, 但即释型羟考酮需频繁服药以维持有效的血药浓度。 羟考酮控释片口服用药吸收较充分,同时控释系统中应用了脂肪酸、丙烯酸树脂等填充剂, 胃肠道pH值不影响奥施康定的释放和吸收过程，其生物利用度达60 %以上,与其他阿片类药物相比,其口服生物利用度有明显优势。 奥施康定的精确控释技术可使羟考酮在服药后快速起效, 并于内持续稳定地发挥镇痛作用。 Mandema JW et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56. 61

羟考酮缓释片起效快、滴定快 91.7%的患者服用羟考酮缓释片60分钟内起效 82.4%的患者在2天内完成剂量滴定 91.7% 82.4% 起效时间 完成剂量滴定(稳定的剂量水平)时间 30.1 32.9 28.7 8.3 15 30 45 <30min 30-45min 45-60min >60min 44.9 37.5 8.8 20 40 60 1天 2天 3天 其它 91.7%的患者服用羟考酮缓释片60分钟内起效 82.4%的患者在2天内完成剂量滴定 前瞻性、开放式、多中心临床研究：216例中重度癌痛患者 注：服用剂量为10-320mg；89%的患者日服用量为10-30mg 患者比例 % 91.7% 82.4% 基于以上的药代动力学优势，奥施康定片在临床上也显示出了起效快和滴定快的特点。 浙江省10所医院进行的一项前瞻性、开放式、多中心临床研究结果显示： 216名中重度癌痛患者中，198例（91.7%）患者服用奥施康定后1小时内起效，30分钟内起效的有65例（30.1%）；同时有82.4%的患者在2天内即可滴定到稳定的剂量水平； 该研究奥施康定服用剂量为130-2320mg，89%的患者日服用量为10-30mg。 Hongming Pan, et al. Clin Drug Invest 2007; 27(4): 259-67. 62 62

羟考酮缓释片有效缓解各种性质癌痛 2006年1824例羟考酮缓释片治疗中至重度癌痛大型临床研究 这是国内2006年1824例奥施康定®治疗中至重度癌痛大型临床试验，试验周期8周， 结果显示：奥施康定® 有效缓解各种性质癌痛，特别是对于神经病理性疼痛患者的疼痛缓解率较高，末次疗效有 效率高达93.6%，高于总体人群的有效率（90.2%） 结果显示：奥施康定有效缓解各种性质癌痛，尤其对于神经病理性疼痛患者的疼痛缓解率较高，末次疗效有效率高达93.6%，高于总体人群的有效率（90.2%） *混合痛为疼痛性质包括内脏痛、骨转移痛、神经痛和粘膜痛中的两种或两种以上性质的疼痛 Ref： 2006年奥施康定上市后临床研究 63

羟考酮缓释片符合癌痛治疗目标 癌痛治疗目标 羟考酮缓释片 持续有效的控制疼痛 中重度疼痛有效率98%以上，可用于剂量调整用药 无不可接受的不良反应 少数患者出现一过性恶心呕吐，便秘服用缓泻剂可得到控制。 使用方便 口服给药，1/12小时，不易遗忘 依从性高 口服给药，副作用少，容易接受 提高生活质量 疼痛持续缓解，改善情绪睡眠

同城癌痛会诊—— 癌症全程充分止痛的经验之谈 1.不使用药物是万万不行的， 只靠药物是远远不够的。 2.不使用阿片类药物是万万不行的， 只靠阿片类药物是远远不够的。 3.没有两个完全相同的癌痛患者， 没有两个完全相同的癌痛治疗。 4.没有统一的“最佳药物”， 没有统一的“最大剂量” 。 5.一定要在“第一时间”治疗， 一定要给予“全程足量”治疗！

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