第九章 非甾体抗炎药 （Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs） 制药教研室 罗华军

炎症是对任何刺激的正常和重要的反应，是一种很重要的自身防御机制，有害刺激物可威胁患者并可能对患者造成局部刺激。炎症的顺序可简要归纳如下： （1）初期损伤可引起释放炎症介质(如组胺、5-羟色胺、溶酶体酶、缓激肽、补体白三烯和前列腺素等)； （2）扩张血管； （3）增加血管通透性和渗出液； （4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用； （5）结缔组织细胞的增生。 化学介质的来源包括中性白细胞、嗜碱白细胞、肥大细胞、血小板、臣噬细胞和淋巴细胞。

前列腺素在体内几乎普遍存在各组织中，生物活性广泛而复杂。其中PGE2和PEI2能扩张血管，增加血管通透性，并能增强其它炎症介质的致炎作用，促进炎症发展。 研究炎症介质的化学结构及其生物活性，寻找并合成这类介质的拮抗剂和介质生源合成的抑制剂是寻找NSAIDs的重要途径。 NSAIDs是通过抑制花生四烯酸环氧合酶，阻断前列腺素的合成，而显示出消炎、解热、镇痛作用的。

NSAIDs对消化道损伤是由于它对具有粘膜细胞起保护作用的PGs合成抑制，导致溃疡出血，它包括粘液和碳酸盐合成减少，对毛细血管的损伤而使血流减少以及胃酸和蛋白酶分泌改变。由于PGs生成减少，而通过5-氧化酯酶途径产生血管紧张素、白三烯(LTG4、LTD4)和游离氧基的过程加快，这些物质都能导致血管收缩，局部缺血，从而引起粘膜损伤和坏死，此外也存在局部刺激的作用。

NSAIDs从分类上来看，可分为酸性类和非酸性类。 酸性NSAIDs的作用部位在末梢，具有解热、镇痛和抗风湿作用，适应范围广泛。其作用机制主要是通过抑制环氧合酶来抑制PG的生物合成。 非酸性NSAIDs几乎没有抗风湿作用，主要用于镇痛，适应范围窄，但安全性高，其作用部位不仅是末梢，同时还作用于中枢。

第一节 非甾体抗炎药的作用机制 一、化学结构及命名 PGs是由一族含五元环和两条侧链的20个碳不饱和羧基脂肪酸，其基本结构是前列腺烷酸，按环戊烷上的取代基不同可分成各类。

PGI2具有双环结构，在C6和C9之间有氧桥。

二、花生四烯酸的代谢 花生四烯酸(AA)是生物合成PGs、TXs、PGI2和LTs的主要前体，它是20个碳原子的不饱和脂肪酸，绝大多数结合在细胞膜的磷脂中，细胞内外游离的AA浓度都很低。 当细胞膜接受某种刺激时(如炎性刺激)，由磷脂酶A2和磷脂酶C系统催化水解磷脂， AA被释放。循环内AA及其代谢物多与白蛋白或其它蛋白质疏水性结合，释出的AA经环氧合酶和脂氧酶两条途径氧化成不同的代谢产物。

环氧合酶存在于哺乳动物各种细胞的内质网内，具有很高的活性，只要有AA存在，即可产生大量代谢产物，因而磷脂释放AA是生成各种代谢产物的限速步骤。

近年来发现环氧合酶有两种不同形式(同功酶)COX-1和COX-2。它们是结构不同的蛋白， COX- 1是一个组成酶，它存在于大多数组织中，其功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。 COX- 2是一个诱导酶，在炎症部位能被诱导使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中的PGE2，PGl2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。 这两种同功酶都可以使AA生成PG，但结构不同，由此近年来发展了一些优先抑制COX- 2的抑制药，以降低或消除在治疗剂量下对胃、肾的副作用。

AA代谢的另一条途径为脂氧酶途径。脂氧酶主要分布在肺、血小扳和白细胞中。

三、花生四烯酸代谢产物的作用 除红细胞外，哺乳动物的各种细胞都能合成前列腺素。而前列腺素一般不在细胞内贮存，只有在受到某些刺激时才能合成与释放。 PGE2和PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质引起的水肿；刺激白细胞的趋化性，抑制血小板聚集。在AA代谢过程中，生成比PGs的同时产生各种氧自由基，包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等，它们都能引起组织损伤。

另一方面前列腺素也具有抗炎作用。前列腺素抑制炎症细胞释放各种炎症介质，并阻止活性氧的产生，从而缓解自身的炎症效应。在慢性炎症中，PGE2抑制各种细胞因子的分泌，并通过T细胞的功能改变迟发性过敏反应和自身免疫的病理过程。

白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症反应的扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。 白三烯可增强血管的通透性，使炎症部位水肿，能引起毛细血管及其后的微静脉渗出增多。现在认为，过敏反应时所发现的慢反应物质，就是含有半胱氨酸的多种白三烯的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。 因此控制5—脂氧酶的活性，可控制白三烯的生物合成，治疗过敏性和炎症疾病。

四、非甾体抗炎药抑制花生四烯酸代谢 非甾体抗炎药抑制花生四烯酸的代谢是其抗炎、解热、镇痛作用的主要机制。 NSAIDs是环氧合酶的抑制剂，由于抑制了环氧合酶使前列腺素生物合成受阻，起到了抗炎、解热、镇痛的作用。同时它也能抑制磷酸二脂酶而提高细胞内的cAMP浓度，高浓度的cAMP稳定了中性多核白细胞中溶酶体膜，使溶酶体不易释放出来。

大多数NSAIDs对环氧合酶的抑制作用是可逆性抑制，抑制反应是一种平衡反应，抑制作用依赖于药物的浓度。如： 吲哚美辛、布洛芬等是环氧合酶竞争性抑制剂； 乙酰水杨酸则为不可逆性抑制剂。 为什么乙酰水杨酸为不可逆性抑制剂呢？

因为乙酰水杨酸是可用于乙酰化作用的试剂，它可以使环氧合酶活性中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用。乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，因而成为不可逆抑制。这种不可逆的性质使乙酰水杨酸成为环氧合酶的强抑制剂。

PGs对胃粘膜有保护作用，而目前临床上使用的环氧合酶抑制剂都缺乏选择性，给药时炎症部位的PGs生物合成被抑制的同时，也抑制了胃粘膜中的PGs的生成，致使TXA2的合成减少。 因此，长期大量使用该类药物，往往会引起消化道溃疡，甚至出血而被迫停药。

第二节 非甾体抗炎药 一、解热镇痛药 对乙酰氨基酚（扑热息痛） 本品是花生四烯酸环氧合酶的抑制剂，具有较强的解热镇痛作用，但无抗风湿作用。临床上用于发热、头痛、神经痛等。

二、抗炎药 （一）水杨酸类 1838年从柳树皮中提取得到水杨酸，1860年化学合成了水杨酸，1875年发现水杨酸钠具有解热镇痛和抗风湿作用而应用于临床，但其对胃肠道刺激性较大。 1898年德国Bayer药厂的Hoffmann从一系列水杨酸衍生物中找到了乙酰水杨酸(阿司匹林，Aspirin)其解热镇痛作用比水杨酸钠强，且副作用较低，临床应用至今仍然是比较优良的解热镇痛和抗风湿病的药物。

乙酰水杨酸（阿司匹林） 本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。

本品合成是以水杨酸为原料．在硫酸催化下，用醋酐乙酰化制得。

由于乙酰水杨酸结构中有游离的羧基，在口服大剂量时对胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血。为了克服上述缺点，对水杨酸结构进行改造，利用水杨酸分子中的活性功能基羧基和邻位酚羟基进行结构修饰，将其作成盐、酰胺、酯。

乙酰水杨酸铝

乙氧苯酰胺（止痛灵）

贝诺酯（扑炎痛，苯乐来）

(二)吡唑酮类 吡唑酮类有5-吡唑酮和3，5-吡唑烷二酮类两种结构类型。5-吡唑酮类药物都具有较明显的解热、镇痛和一定的抗炎作用，一般用于高热和镇痛。

在对抗疟药奎宁的化学结构改造中获得了有效的解热镇痛药安替比林(13-13)，1884年应用于临床。由于安替比林的发现找到了一个有效的先导化台物，以此结构出发对其结构进行改造，主要是环上取代基的改变，找到了一些解热镇痛药。

受吗啡结构中有甲氨基的启发，在安替比林分子中引入二甲氨基得到了氨基比林(13-14)，解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。但该药可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，我国已于1982年予以淘汰。 为了增加氨基比林的水溶性，引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近(13—15)又名罗瓦尔精，本品解热、镇痛作用迅速而强大，因其水溶度大，可制成注射液应用，但仍可引起粒细胞缺乏症。

为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多5-吡唑酮类化合物，其中异丙基安替比林(13-16)、烟酰氨基安替比林(13-17)镇痛效果较好，毒性较低，后者镇痛效力比氨基比林强，作用持久，而毒性仅为氨基比林的1／8。

(三)芳基烷酸类 芳基烷酸类药物包括的品种较多，是目前研究开发速度较快的一类，已有数十种上市，其中如布洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、酮洛芬、托美丁、依托度酸等己在国内外广泛使用。 根据其结构的特点，可分成 芳基和杂环芳基乙酸类 芳基和杂环芳基丙酸类

1、芳基和杂环芳基乙酸类 通式为：

5-羟色胺是炎症介质之一，风湿病人具有大量的色氨酸代谢产物，这些代谢物中都具有吲哚结构，联系到吲哚乙酸具有抗炎作用，因此对吲哚乙酸类进行了广泛的研究以求寻找有效的抗炎药物。 以结构改造着手，从350个吲哚类衍生物中，在1961年合成了吲哚美辛(13-25)并证明了它的抗炎活性。因此引起人们极大兴趣，并合成了大量衍生物。

在对其构效关系研究中发现： 3位羧基是抗炎活性所必需的，羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，可与其酸性强度成比例，酸性强抗炎活性增大。 5位的甲氧基可用烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或5-氯化合物的活性强。 N-上的酰化作用比烷化抗炎活性强，故常用芳酰基取代。

双氯芬酸钠(13-29) 消炎作用比氟芬那酸、甲芬那酸强，镇痛作用也比吲哚美辛强。本品具有副作用小、服用剂量小，且对心血管系统及中枢神经系统无影响等优点。适于治疗类风湿性关节炎及骨关节炎。

双氯芬酸钠的合成 邻氯苯乙酸和2，6-二氯苯胺一步法合成

环己酮路线

N-取代乙酰苯胺重排法路线 （1996年化工部科技进步三等奖）

依托度酸(13-30) 镇痛消炎作用与阿司匹林相同，可以在炎症部位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和肾脏的前列腺素的生成没有影响是其副作用发生率低的主要原因。适用于类风湿性关节炎、骨关节炎以及抑制轻度至中度疼痛。

芬布芬(13-32) 该药为前体药物，具有酮酸型结构，在体内代谢生成联苯乙酸而发挥药效，后者也是环氧合酶的抑制剂，它是一个长效消炎药，副反应较小，特别是胃肠道反应小。

2、芳基和杂环芳基丙酸类 在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸、2，4-二取代的苯氧乙酸类化合物都具有一定的消炎作用。在对上述结构类型的构效关系研究中，发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。

4-异丁基苯乙酸(13-33)具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小，1966年应用于临床后，发现它对肝脏有一定毒性。 后进一步研究发现在乙酸基的α碳原子上引入甲基得到4-异丁基- α-甲基苯乙酸，即布洛芬(13-34)，不但消炎镇痛作用增强，且毒性也有所降低。用于临床上治疗风湿性及类风湿性、骨关节炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。

由于布洛芬的发现，导致了对芳基丙酸类化合物的广泛研究，相继有很多较好的抗炎药出现。 芳基丙酸类抗炎药具有下列通式：

其构效关系研究表明： 羧酸基应连接在一个具有平面结构的芳香核上，其间相距一个或一个以上的碳原子； 羧酸基的α位应引入一个甲基(或乙基)以限制羧酸基的自由旋转，使其构型适合与受体或有关酶结合，以增强其消炎镇痛作用；

由于α甲基的引入，从而产生了不对称中心，布洛芬的两个光学异构体活性不同，以S-(+)-构型的消炎作用较强，因为这种异构体抑制前列腺素合成酶的作用最强； 芳环上的取代基以间位的F、Cl等吸电子基取代，抗炎作用较好，间位取代基的存在可能也有利于另一个疏水性取代基Ar处于与苯环非共平面位置，这样有利于和受体结合，加强了活性。

布洛芬 本品的消炎作用与阿司匹林和保泰松相似，但副作用相应较小，对肝、肾及造血系统无明显副作用，胃肠道副作用小是其优点。适用于不能耐受阿司匹林或保泰松的病人可服用本品。用于风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎及咽喉炎等症。

本品的合成包括制备异丁苯及α-甲基乙酸基的引入两个步骤。 甲苯与丙烯在钠—碳(或钠—氧化铝)催化下，制得异丁苯（I）。

α-甲基乙酸基的引入： (I)在无水三氯化铝催化下与乙酰氯反应生成4-异丁基苯乙酮。

（II）与氯乙酸乙酯进行Darzens反应，经碱水解、酸化脱羧反应使乙酰基转变为α-甲基乙醛。最后再在碱性溶液中用催化氧化法得到本品。

生产工艺原理及其过程 （一）Boots法 1、4-异丁基苯乙酮的合成 在三氯化铝的催化下，乙酰氯与异丁苯发生傅—克酰化反应。由于异丁基是体积较大的邻、对位定位基，乙酰基主要进入其对位，生成4—异丁基苯乙酮。反应需无水操作，否则三氯化铝和乙酰氯将水解。

将计量好的石油醚、三氯化铝加入反应罐内、搅拌降温，使温度不超过5℃。加入计量的异丁苯，再加入计量的乙酰氯。加毕，搅拌反应4h。 将反应液在l0℃下压入水解罐中，滴加稀盐酸，保持罐内温度不超过10℃，搅拌反应半小时。水解完毕，静置分层，有机层为粗酮，水洗至pH为6。然后进行减压蒸馏，回收石油醚，再减压蒸馏收集130℃／2kPa馏分，即为4-异丁基苯乙酮。收率80％。

2、2—(4—异丁苯基)丙醛的合成 本反应中第一步反应称为达参(Darzens)缩合，再经水解、脱羧、转位即得2-(4-异丁苯基)丙醛。其反应机理如下：

3、布洛芬的合成 目前，国内各生产厂家该步反应主要方法有两种。 一为氧化法（山东新华制药厂），即用重铬酸钠氧化制得； 二为醛月亏法（常州制药厂），即先使羧胺与2—(4—异丁苯基)丙酯反应，得中间体2—(4—异丁苯基)丙醛月亏，再经水解、酸化得布洛芬。后一种方法由于不使用重铬酸钠，使后处理更为方便。

（二）BHC法（1997年美国总统绿色化学挑战奖）

原子经济性 40.03%

原子经济性 77.44%

萘普生(Naproxen) 又名甲氧异丙酸 ，具有明显抑制前列腺素合成的作用，因而有较强的消炎、解热、镇痛作用。

萘普生的合成（1，2-芳基迁移重排法） （一）1-氯占位法

（二）选择性侧链α-溴化法

(四)N—芳基邻氨基苯甲酸类(灭酸类) 邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节。此类药物又称为灭酸类药物。 该类药物副作用较多，主要是胃肠道障碍如恶心、呕吐、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、神经系统症状如头痛、倦睡等。

氯苯扎利钠

(五)1，2—苯并噻嗪类 1，2—苯并噻嗪类药物也称昔康类，是一类在化学结构中含有烯醇型结构，半衰期较长的长效消炎镇痛药。

吡罗昔康(炎痛喜康) 具有长效抗风湿，服量小，疗效显著，奏效迅速且持久等特点。长期服用耐受性较好，副反应较小，是该类药物中第一个在临床上使用的药物。

本品合成是以糖精钠为原料与α-氯代乙酸乙酯反应得(I)；(I)再经重排，生成化合物(II)；(II)与硫酸二甲酯甲基化反应得2—甲基衍生物(III)，III与2—氨基吡啶反应即得本品。

安吡昔康（吡罗昔康的前体药物）

复习思考题 1、简述阿斯匹林的作用机制。 2、简述芳基丙酸类抗炎药的通式及构效关系。 3、写出布洛芬、吡罗昔康的合成路线。