疼痛药物治疗新进展 重庆医科大学附属第一医院 张健

疼痛治疗的现代观念 *疼痛是一种疾病 *疼痛永远是恶性的，需要治疗 *疼痛是伤害性或潜在组织损伤引起的不愉快感觉，常 伴有内分泌、代谢、免疫和精神—心理改变 *慢性疼痛治疗更强调综合疗法，包括：药物、心理治 疗、物理治疗、神经阻滞和神经切断等

疼痛发生机制 感知 调节 转换 传导 Within the transmission of pain there are 4 processes: transduction, transmission, modulation and perception; NSAIDs & COX 2 act only in the transduction process

不同药物在疼痛产生通路上的作用点不同 3 感知 阿片类 曲马多 1 转换 NSAIDS COX-2 抑制剂 关节腔内注射 局麻 2 传导 对乙酰氨基酚 硬膜外阻滞 局麻 4 下行调节 曲马多 阿片类 Adapted from Julius & Basbaum. Nature 2001;413(6852):203

非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用 非甾类消炎药有多种分类方法，如 －根据作用的受体分为COX1和COX2抑制剂 －根据理化性质分为酸类和非酸类 －根据化学结构分为乙酸类、丙酸类、烯酸类、昔康类、昔布类等 －根据作用时间和强度可分为如高强度长时间、低强度短时间等 通过抑制环氧化酶，导致炎性前列腺素合成减少和痛阈增高是镇痛、消炎、解热的主要作用机制

非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用 酸性非甾类消炎药的共同特征 －pka3.5-5.5 －血浆蛋白结合率高(95%-99.7%) －解热镇痛有封顶效应 －消化道毒性和心血管潜在风险没有封顶效应 故临床上不能同时使用两种非甾类消炎药，也不能超过规定剂量使用药物 非酸类非甾类消炎药包括对乙酰氨基酚和萘丁美酮等

非甾体类抗炎药（NSAIDs） 前列腺素 环氧化酶(COX) 花生四烯酸 COX-I COX-II 结构酶 诱导酶 存在于多种组织 催化酶 花生四烯酸 前列腺素 环氧化酶(COX) （有两种COX异构体） COX-I 结构酶 存在于多种组织 人体正常成分 诱导产物PGE2等 可保护胃粘膜 COX-II 诱导酶 存在于炎症部位 炎症诱导产生 诱导产物PG导致炎症介质 释放,诱发疼痛和炎症

消化道溃疡/出血和心肌缺血/中风危险因素 COX 途径和 NSAIDs, COX-2 糖皮质激素 (阻断 mRNA 表达) 花生四烯酸 (一种脂肪酸) (-) (-) (-) COX-1 NSAIDs COX-2 COX-2抑制剂 正常组成 可诱导的 正常组成 胃的细胞保护作用 肾钠/水平衡 血小板凝集 炎症 某些肿瘤 发热 脑 肾脏 卵巢 子宫 Arachidonic acid is a polyunsaturated fatty acid, one of the essential fatty acids required by most mammals. It is present in the membranes of the body's cells, and is a precursor in the production of eicosanoids: the prostaglandins, thromboxanes, prostacyclin and the leukotrienes. A prostaglandin is any member of a group of lipid compounds that are derived from fatty acids and have important functions in the animal body. They are mediators and have a variety of strong physiological effects; although they are technically hormones they are rarely classified as such. There are two pathways for metabolism of arachidonic acid to prostaglandins, mediated by COX-1 and COX-2. COX-1 is constitutive and is responsible for the production of prostaglandins that protect the GI tract and maintain normal platelet function. COX-2 controls the production of prostaglandins that mediate inflammation and pain.1,2 NSAIDs inhibit both COX-1 and COX-2 and are non-specific in their mode of action, controlling pain and inflammation but also causing characteristic adverse effects.3 New strategies have focused on the development of therapeutic agents with pharmacological activity based on specific inhibition of COX-2.3 The rationale is that the therapeutic effects of NSAIDs are achieved by COX-2 inhibition, but that many of the toxic effects, most commonly gastroduodenal injury, result from COX-1 inhibition.4 COX-2 is also found as a normal constituent of certain tissues such as the brain, kidney and reproductive tract.1 --------------------------------------------------------------------------------- Cyclooxygenase in Platelets COX 1 is the only isoform of COX present in platelets and is responsible for the synthesis of thromboxane A2 (TxA2) which in turn is responsible for promoting platelet aggregation. Non-specific COX inhibitors such as ASA and NSAIDs inhibit the production of TxA2 via their effect on COX 1 resulting in a decrease in platelet aggregation and a mild bleeding diathesis. Since celecoxib, a cyclooxygenase-2 specific inhibitor, has no inhibitory effect on COX 1 at doses associated with anti-inflammatory and analgesic activity it should have no effect on platelet function. NB : There is not a linear correlation between reduction of thromboxane levels and inhibition of platelet aggregation and bleeding time. Almost complete inhibition of thromboxane is required before changes in aggregation and bleeding time occur. This happens with therapeutic doses of NSAIDs but only ~50% inhibition of TXB2 occurs with doses of celecoxib 3-4 x the maximum therapeutic dose. Cyclooxygenases Prostaglandins are produced from arachidonic acid by cyclooxygenases (COX-1 and COX-2). COX-1 is responsible for the baseline levels of prostaglandins while COX-2 produces prostaglandins through stimulation. While COX-1 is located in the blood vessels, stomach and the kidneys, prostaglandin level are induced by COX-2 in scenarios of inflammation. The recent development of COX-2 inhibitors, known as coxibs, allow the circumvention of the negative gastrointestinal effects while effectively reducing inflammation. [edit] Function There are currently nine known receptors of prostaglandins on various cell types. Prostaglandins thus act on a variety of cells such as vascular smooth muscle cells causing constriction or dilation, on platelets causing aggregation or disaggregation and on spinal neurons causing pain. Prostaglandins act principally on a subfamily of G protein coupled receptors. Most of these GPCRs are located at the periphery of target cells at the plasma membrane, however, a few exist within the cell at the nuclear envelope. They may also act upon peroxisome proliferator-activated receptors. Prostaglandins have a wide variety of actions but most cause muscular constriction and mediate inflammation. Other effects include calcium movement, hormone regulation and cell growth control. Thromboxane is created in platelets and causes vascular constriction and platelet aggregation. Prostacyclin comes from cells in the blood vessel walls and is antagonistic to thromboxane 消化道溃疡/出血和心肌缺血/中风危险因素

NSAIDs – 关注安全性 剂量依赖的毒性 不能耐受, 消化不良 胃肠出血 溃疡，出血 / 穿孔 上消化道 液体潴留,浮肿，高血压 肾功能不全 / 衰竭– 急性 / 慢性 心衰 肾 促使血液丢失 抗血小板作用 高致敏性 血管性水肿,支气管痉挛 Most NSAID-mediated adverse effects are attributable to their non-specific cyclo-oxygenase inhibitory activity. GI adverse effects are the most common attributable to COX-1 inhibition and are due to the reduction in mucosal prostanoids responsible for maintenance of mucosal integrity. Inhibition of platelet function via COX-1 inhibition will also be likely to increase bleeding associated with the GI damage.

NSAIDs – 胃肠毒性 每年在美国 每年在英国 由于NSAIDs引起的胃肠并发症住院>100,000 估计引起 15,000～16,500 死亡 每年在英国 18,000例上消化道急症住院直接与NSAIDs使用有关(总数的30%) 估计引起 2,500患者死亡 In the US, gastrointestinal complications induced by NSAIDs cause more than 100,000 hospitalizations and an estimated 16,500 deaths annually. Other adverse effects include edema, renal effects, rash, bruising, and CNS complaints. Graumlich JF. Postgrad Med. 2001;109(5):117-20, 123-8. Calculated from: Blower AL et al., Aliment Pharmacol Ther, 1997

VIGOR: 血栓、心血管副反应 出现不良事件的患者数

心血管相关死亡事件的危害比（95%可信区间） NSAIDs 增加心血管相关死亡风险 2005年的一项基于人群的对照研究选取了1975～2003年间454名斯堪的那维亚口腔癌患者以及性别、年龄相匹配的454名对照受试者 心血管相关 死亡事件数 2.06 任何NSAIDs 42 1.61 阿司匹林 2 2.86 布洛芬 12 1.70 萘普生 7 2.26 吲哚美辛 10 2005年的一项基于人群的对照研究选取了1975～2003年间454名斯堪的那维亚口腔癌患者以及性别、年龄相匹配的454名对照受试者；HR：危害比 1.84 吡罗昔康 7 1.90 酮洛芬 4 1 2 3 4 5 6 心血管相关死亡事件的危害比（95%可信区间） Sudbo J et al. 2005. Manuscript submitted.

FDA关于NSAIDs与CV/GI风险的决议 这些药包括我们常用的扶他林、芬必得、西乐葆等 美国食品药品管理局新药、药物流行与统计办公室负责人备忘录 --2005年4月6日科学杂志公布

对乙酰氨基酚(APAP) 是非酸类非甾类消炎药 －pKa为中性 －血浆蛋白结合率低(20%-40%)，全身均匀分布 －仅有解热镇痛作用，几无抗炎作用 易于透过血脑屏障，故有中枢和外周双重作用 －通过抑制COX3同工酶，抑制周围和脊髓前列腺素释放 －对有脊髓止痛作用的血清素有一定效应 －可减少中枢NO产生 是疼痛治疗的一线药物 －严重副作用发生率低，主要表现在肝脏,以中枢作用为主 －剂量不超过4克/天或合剂不超过2克/天 －当大剂量（10-15克）使用时，可能出现严重的肝脏副作用

曲马多(Tramadol) 阿片及非阿片机制 阿片镇痛效应 非阿片神经递质抑制效应 曲马多及其主要代谢物通过作为激动剂与mu受体结合 抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取产生镇痛作用； 是非阿片类的中枢类镇痛药，对伤害性和神经性疼痛都有良好的效果

曲马多(Tramadol) 不良反应 恶心、呕吐等不良反应的预防和处理方法 出现不良反应的可能性 恶心,呕吐 出汗,口干 眩晕,嗜睡 出现不良反应的可能性 女性>男性（20%） 非烟民>烟民（20%） 与年龄相关 老年人、女性、体弱者是较容易出现不良反应的人群！ 恶心、呕吐等不良反应的预防和处理方法 低剂量起步，首剂1片甚至0.5片，逐步加量 服用后减少活动或睡前服用 加用胃复安（1-2片，TID）或地塞米松（5-10mg，每天1次）等止吐剂 *此类不良反应都是一过性的，多数病人3-5天即可耐受 *作用机制不涉及前列腺素，没有潜在消化道或心血管损伤危险

及通安(氨酚曲马多) 每片含37.5mg曲马多+325mg对乙酰氨基酚 用于中到重度疼痛短期治疗 没有NSAIDs和COX-2相关的胃肠道和心血管副 反应（GI/CV风险） 不是国家二类精神药品，处方方便 1–2片，q4–6或按需给药, 每天不超过6片

疼痛治疗很不充分 疼痛发病广泛，治疗不充分，影响深远 2004年欧洲一项针对慢性痛的调研显示： 在30,701名反馈者中，有5,627 人(18%)有中到重度疼痛 平均疼痛持续时间是7.0 年 1.304人(62%) 不能工作 529人(22%)由于疼痛患有抑郁症 459人(20%)说他们的医生不认为疼痛是个问题 只有487人(22%)去看疼痛专科医生 参与调研的国家有英国、法国、德国、意大利、西班牙、波兰、瑞典、挪威、丹麦、荷兰、比利时和卢森堡

骨科门诊患者目前疼痛指数 就诊时患者NRS评分中度以上占 67.0％ n=5866 根据中国医师协会2007年骨科疼痛调研报告，在骨科门诊有疼痛症状的患者中，疼痛强度在中度（4分及以上）的比例高达67％。 这部分患者的正常工作和生活都已经受到了疼痛的干扰，需要在座的各位老师处方有效的镇痛药物，帮助他们恢复正常生活。 n=5866 就诊时患者NRS评分中度以上占 67.0％ 中国医师学会2007年骨科疼痛调研报告

患者对NSAIDs类药物的评价 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 58% 18% 49% 4% 2% 12% 镇痛效果不佳 起效慢 18% 消化道不良反应 49% 心血管不良反应 4% NSAIDs类药物是骨科门诊最常用的消炎镇痛药物。 但是，在调研报告中也发现，58％的NSIADs使用者并不满意药物的镇痛效果；还有49%的患者对消化道不良反应感到不安。 n=2164 肝肾损害 2% 其它 12% 中国医师学会2007年骨科疼痛调研报告

NSAIDs不能满足OA患者需求 64～75％ 63～76％ 经COX-2治疗后，64％～75％OA患者病情无改变 美国一项针对COX-2药物治疗OA疗效试验，研究结果表明，在接受塞来昔布治疗12周后，64～75％的患者病情无明显改善；63～76％的患者OA疼痛没有得到良好控制！ Bensen WG, Mayo Clin Proc 1999;74:1095-105; Zhao SZ, Pharmacotherapy 1999;19:1269-78

疼痛治疗的新视角 疼痛治疗是疾病治疗的重要组成部分 治疗疼痛的目的是最大程度的止痛，最小的副作用和提高生活质量 有研究表明，全面进行疼痛治疗将有助于延长患者的生存 在慢性疼痛应尽可能选用控缓释药物，速释药物可用于药物滴定和治疗爆发痛 在急性疼痛应选择作用时间短、可控性强的药物

镇痛治疗的新理念 多模式镇痛的倡导 疼痛的产生过程复杂，单一的药物和方法不可能达到充分镇痛并使不良反应减少 多模式镇痛方案，通过不同镇痛机理的药物相加和协同以达到充分镇痛，同时因药物剂量的减低而使不良反应减少 不同时使用两种阿片类药物，也不同时使用两种非甾类消炎药 摘自卫生部医政司编写的《麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材》

联合镇痛优势 阿片类/曲马多 协同作用 由于镇痛机制互补，协 同作用，增强镇痛效果 减少每种镇痛剂的剂量 可能减轻每种药物的副 反应 NSAIDs 对乙酰氨基酚 神经阻滞剂 Kehlet H, Dahl JB. Anesth Analg. 1993;77:1048-1056. Playford RJ, et al. Digestion. 1991;49:198-203.

镇痛治疗的新理念 超前性 抗抑郁治疗

及通安的作用机制 多位点阻滞 良好的疼痛缓解 疼痛传导阶段（APAP、曲马多） 疼痛调节阶段（曲马多，APAP） 疼痛感知阶段（曲马多） This drawing illustrates the opioid and the monoaminergic mechanisms of action of ULTRACET, as well as its function in the ascending and descending pain pathways. Tramadol interacts with both systems (ascending and descending pathways) to inhibit the incoming pain signal, altering the ability to perceive and respond to pain.

术后镇痛的四个历程 1.上世纪70年代前治疗不足阶段 肌注度冷丁是主要治疗方法 2.上世纪80年代到90年代 硬膜外吗啡镇痛的时代 1.上世纪70年代前治疗不足阶段 肌注度冷丁是主要治疗方法 2.上世纪80年代到90年代 硬膜外吗啡镇痛的时代 3.上世纪90年代后 PCA时代 4.当今多模式镇痛.超前镇痛.和PCA时代

急性疼痛治疗 PCA仍是术后疼痛最重要的治疗方法 多模式镇痛广泛用于术后镇痛尤其是门诊手术镇痛，采用的药物包括对乙酰氨基酚、NSAIDs、曲马多及氨酚曲马多（及通安） 为减低有创给药带来的血管内导管移位，血管并发症，病人制动引起的不适和术后即刻止痛药衔接不当产生的空隙，无创给药法是发展方向之一

急性疼痛管理的未来

PCA贴剂的特点 第一个病人自控式镇痛贴剂 按需供药 可置于上臂和前胸部位 10分钟连续给药 每小时可以6次给药，每次40-µg 每天不超过80次给药，然后自动失活 相对于安慰剂疗效卓越 和IV PCA吗啡疗效相当 安全性和耐受性好 在欧洲和美国已有超过 5,000名病人参加研究试验 2007年11月22日，强生公司IONSYS在欧洲正式上市

慢性疼痛和持续性疼痛 定义：持续性疼痛是指中度到重度，在特定情况下不能自行缓解的疼痛，可能伴有抑郁、焦虑等改变，如不及时治疗，持续6个月以上，即成为慢性疼痛。 对患者影响：生活质量降低，躯体功能障碍，残疾，常伴有焦虑、抑郁甚至自杀企图 治疗目的：减轻疼痛，改善功能

慢性疼痛的最常见原因： 背痛、颈痛、头痛、口面痛 神经病理性疼痛 纤维肌性疼痛 骨骼肌和风湿痛

慢性疼痛治疗的新观念 从单纯镇痛到更加关注付作用 副作用高危人群的确定和分层 区分疼痛的性质（持续痛和爆发痛），分别采用控缓释药物和速释药物 多模式镇痛

慢性疼痛的治疗 阿片类药物仍是主要的镇痛药，不同剂型给药和联合激动药与小剂量拮抗药，激动拮抗药纠正其副作用是主要的关注点 对COX2的中枢机制，曲马多及新的中枢镇痛药的中枢机制，抗惊厥药加巴喷丁和普加巴林的钙通道抑制作用在疼痛中的应用价值

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