Antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs 药理 解热镇痛抗炎药 Antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs 西安交通大学医学院药理系 马 欣

解热镇痛药概述 解热镇痛药(antipyretic analgesic)为一类具有解热、镇痛药理作用，大多数还有显著抗炎、抗风湿作用的药物 解热镇痛抗炎药(antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs) 非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）

解热镇痛药发展史: 简史 1750年：柳树皮治疗“发热”取得成功， 1838年：从水杨苷制成水杨酸 1860年：用酚合成水杨酸 药理 解热镇痛药发展史: 1750年：柳树皮治疗“发热”取得成功， 柳树皮苦味苷——名为“水杨苷” 1838年：从水杨苷制成水杨酸 1860年：用酚合成水杨酸 1875年：水杨酸钠成功用于治疗风湿热 1899年：阿司匹林（乙酰水杨酸）上市 简史

解热镇痛药发展史: 20世纪：全人工合成时代。吡唑酮类、灭酸类、 吲哚类和丙酸类解热镇痛药相继问世 近年来：选择性环氧合酶-2抑制剂（selective inhibitors of cyclooxygenase-2， COX-2 抑制剂）的发展，将本类药物 的研究推向了一个新的高潮 药理

常用的解热镇痛抗炎药： 按化学结构 1、水杨酸类：乙酰水杨酸 2、苯胺类： 对乙酰氨基酚 (几无抗炎作用) 3、吡唑酮类：保泰松 2、苯胺类： 对乙酰氨基酚 (几无抗炎作用) 3、吡唑酮类：保泰松 4、其它抗炎有机酸类：消炎痛（吲哚美辛）、萘普生、布洛芬、双氯芬酸

解热镇痛抗炎药 又称为非甾体抗炎药 nonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAID 本类药物抑制环氧合酶的活性，从而抑制了体内前列腺素 (prostaglandin，PG) 的生物合成

花生四烯酸 LT 白三烯 PGF2 PGE2 TXA2 PGI2 膜磷脂 甾体 抗炎药 脂氧酶 非甾体抗炎药 环氧合酶 抑 制 磷脂酶A2 PGH2 非甾体抗炎药 抑 制 PGF2 PGE2 TXA2 前列腺素 合成酶 血栓素 (血小板) PGI2 前列环素 (血管内皮) 收缩支气管 白细胞趋化 诱发炎症 参与过敏反应 抑制血小 板凝集 扩张血管 收缩支气管 收缩血管 收缩子宫 舒张支气管 扩张血管 收缩子宫 诱发炎症 保护胃黏膜 促进血小 板聚集 收缩血管

通过抑制环氧合酶 (cyclo-oxygenase, COX) 而抑制PG的合成 共同作用机制 药理 通过抑制环氧合酶 (cyclo-oxygenase, COX) 而抑制PG的合成 COX-1 COX-2

炎症 COX类型与作用 COX-1 存在于血管、胃、肾等组织中 COX-2 参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜 血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节 COX-2 诱导 诱导 各种损伤因子 细胞因子 生成蛋白酶，PG, 致炎介质 炎症

COX-1 和 COX-2的特性比较 COX-1 COX-2 结构型 诱导型 生成 固有的，存在于 诱导产生，存在 结构型 诱导型 生成 固有的，存在于 诱导产生，存在 正常组织中 于受损伤的组织中 功能 稳定细胞功能， 具有强的致炎、 保护细胞 致痛作用 抑制 不良反应 治疗作用

分 类 非选择性的环氧合酶抑制 药 选择性的环氧合酶抑制药

药理 共同作用 解热作用 镇痛作用 抗炎抗风湿作用

1 . Antipyretic effect : 产热↑ 散热↓ 体温 发热机制（ PG 基础）: 致热源 中枢PG ↑

解热机制: 解热镇痛药抑制中枢环氧酶，减少 PG合成与释放，使体温调节点恢复正常 解热镇痛药 抑制COX

2. Analgesic effect: 刺激痛觉感受器 痛觉感受器 引起疼痛 增敏 镇痛机制： 解热镇痛药抑制局部PG的合成产生镇痛作用 疼痛机制: 组织损伤或炎症时， 局部释放炎症介质 PG 缓激肽 组胺 放大疼痛 刺激痛觉感受器 引起疼痛 痛觉感受器 增敏 镇痛机制： 解热镇痛药抑制局部PG的合成产生镇痛作用

Aspirin和Morphine 在镇痛作用方面的比较 作用部位 主要在外周 中枢 作用机制 抑制COX 抑制PG合成 激动阿片受体 抑制SP释放 效 能 中等 强大 临床应用 慢性钝痛 剧烈疼痛 不良反应 欣快症 罕见 易产生 呼吸抑制 依赖性

3. An anti-inflammatory action 血管扩张、通透性增加 局部充血、水肿、疼痛 增强缓激肽的致炎作用 炎症介质 PG: 抗炎抗风湿作用机制: 解热镇痛抗炎药通过抑制PG的合成,可减轻炎症反应的红、肿、热、痛，产生抗炎抗风湿作用,控制症状。 (但不能根治，也不能防止病情的发展)

第一节 非选择性的环氧合酶抑制药 COOH O C CH3 水杨酸类 阿司匹林(aspirin)

一、体内过程 代谢: 水杨酸主要在肝脏代谢,自肾排泄； Aspirin≤ 1g t1/2= 2-3 h (恒比消除) 易中毒 大剂量治疗风湿、类风湿时应根据患者的反应 及血药浓度监测确定给药的剂量及间隔时间

排泄: 尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为弱酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管重吸收少。 体内过程 排泄: 尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为弱酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管重吸收少。 如药物过量中毒时，可用NaHCO3碱化尿液，使排泄加速，降低血药浓度。

二、作用与应用 应用 作用 解热镇痛 抗炎抗风湿 影响血小板的功能 1 发热、慢性钝痛 2 风湿性和类风湿性关节炎 3 预防血栓、栓塞性疾病

1. 解热镇痛抗炎抗风湿 可降低发热患者的体温; 迅速解除各种慢性钝痛； 缓解因炎症引起的红、肿、热、痛等症状 作用较强 可降低发热患者的体温; 迅速解除各种慢性钝痛； 缓解因炎症引起的红、肿、热、痛等症状 24-48h可缓解急性风湿患者的症状,是抗炎、抗风湿的首选药物；可用于风湿、类风湿关节炎的治疗。 （用于抗风湿时,剂量较大,应防止中毒）

2. 影响血小板的功能 小剂量aspirin用于防止血栓形成 血栓素(TXA2)为血小板释放和聚集的诱导物,PGI2 与 TXA2 有生理拮抗作用,血小板中的cox对阿司匹林的敏感性比血管中的高 抑制血小板中的COX-1 小剂量 血小板中TXA2↓ 抑制血小板聚集和血栓形成 抑制血管壁细胞中COX-1 前列环素(PGI2)↓ 大剂量 促进血栓形成 小剂量aspirin用于防止血栓形成

三、不良反应 1. 胃肠道反应 2. 凝血障碍 3. 水杨酸反应 4. 过敏反应 5. 瑞夷综合征 6. 对肾脏的影响

1.胃肠道反应 可能的 机制 发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适; 较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡及胃出血。 发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适; 较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡及胃出血。 ①对胃粘膜的直接刺激作用 ②浓度高时兴奋延髓催吐化 学感受区(CTZ)引起呕吐 ③抑制了PG(如PGE2)对胃粘 膜的保护作用 可能的 机制

2.凝血障碍 抑制凝血酶原形成（ ≥5g） 低凝血酶原血症 维生素K缺乏及血友病患者禁用 临产前不宜应用；术前一周应停用 血管内皮可合成COX 一般剂量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延长出血时间 较大剂量或长期应用还可造成出血倾向 抑制凝血酶原形成（ ≥5g） 严重肝损害 低凝血酶原血症 维生素K缺乏及血友病患者禁用 临产前不宜应用；术前一周应停用

3.水杨酸反应 治疗： 促进排泄:静滴碳酸氢钠 碱化尿液可加速其排泄  对症支持治疗 用量过大时 可引起头痛,恶心、呕吐、视听功能减退等反应, 称为水杨酸反应 严重时可因过度换气及酸碱失衡引起精神错乱及昏迷 治疗： 促进排泄:静滴碳酸氢钠 碱化尿液可加速其排泄  对症支持治疗

4. 过敏反应 哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用 发生机理： 抑制环氧酶 PG 合成受阻 经脂氧酶的代谢产物 LT 相对增多 诱发哮喘  荨麻疹,血管神经性水肿,过敏性休克(少数)  某些可诱发阿司匹林哮喘 发生机理： 抑制环氧酶 PG 合成受阻 经脂氧酶的代谢产物 LT 相对增多 诱发哮喘 哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用

5.瑞夷综合征(Reye’s syndrome） 病毒感染伴发热的儿童或青年服用该药后，偶可发生严重的肝衰合并脑病的表现 表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应死亡率较高 少见但预后恶劣 故儿童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用

6.对肾脏的影响 对正常人群影响较小 对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现 发生机制：抑制PGs合成，取消前列腺素的代偿机制，病人原本体内存在阴性肾脏损害和肾小球灌注不足

其它解热镇痛抗炎药 苯胺类 有机酸类 吡唑酮类

用于解热、镇痛及对阿司匹林过敏或不能耐受者 苯胺类（对乙酰氨基酚、扑热息痛） 一、作用特点 1. 对中枢 PG合成酶的抑制作用强，对外周PG 合成酶的抑制作用较弱 2. 无明显抗炎抗风湿作用 3. 解热镇痛作用缓慢而持久，强度类似aspirin,镇痛作用部位可能在中枢 用于解热、镇痛及对阿司匹林过敏或不能耐受者

二、不良反应 治疗量对胃肠道无刺激性 代谢后的羟化物可使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，引起组织缺氧、紫绀，还可引起溶血性贫血 大剂量或长期用可发生严重的肝、肾功能损害

有机酸类 消炎痛（吲哚美辛） 解热镇痛抗炎作用强大 主要用于急性风湿性 和类风湿性关节炎 和癌性发热等 不良 反应 较多 胃肠道反应 CNS作用 造血障碍 过敏反应

布洛芬（芬必得） 作用：抗炎抗风湿及解热镇痛作用较强，同aspirin，抗炎作用更突出。 用途：可进入滑膜腔，主要用于治疗风湿和类风湿性关节炎，也可用于镇痛。 主要特点：胃肠道反应轻，病人较易耐受。但长期应用仍可引起胃出血及溃疡,偶见视力障碍。

保泰松、羟基保泰松 烷酮类 萘丁美酮 吡唑酮类 前体药物，代谢产物为强效环氧酶抑制药 不良反应较轻。 抗炎抗风湿作用强 解热镇痛作用较弱 毒性较大，现以少用 烷酮类 萘丁美酮 前体药物，代谢产物为强效环氧酶抑制药 不良反应较轻。

第二节 选择性的cox-2 抑制药

塞来昔布 ( celecoxib ) 1. 选择性抑制COX-2 2. 解热,镇痛,抗炎药理作用 3. 胃肠道不良反应轻,不影响血小板功能 2. 解热,镇痛,抗炎药理作用 3. 胃肠道不良反应轻,不影响血小板功能 4.治疗骨关节炎,类风湿性关节炎 不良反应 腹泻,消化不良,肝,肾不良反应,有心脏病史,高血压,糖尿病患者慎用

等我一下