组会汇报 李丽娜 2013-06-08 天津大学化工学院2008级本科生毕业设计答辩

树枝状大分子 dendrimer

一、树枝状大分子的介绍 树枝状大分子由三个不同部分构成： ①初始引发核； ②与初始引发核径向连接的重复支化单元组成的内层； ③与最外层一代重复支化单元连接的外层或表面区域。 树枝状大分子是由重复增长反应合成而来的，高度支化且结构精确的分子。每一个重复循环反应增加一个支化层，叫做“代”。

树枝状大分子的结构特点： （1）精确的分子结构：传统线性聚合物的分子量分散系数一般都大于1，结构也不统一。而树形大分子是通过许多重复步骤合成的，在每一步骤中都保持了对其物理性质和结构的控制，因此分子可以按设计思路精确生长，最终分散系数接近于1。  （2）高度的几何对称性：虽然树形分子中核和分支单元具有多官能度，但由于重复分步反应的精确控制，反应途径具有一致性，故所得分子结构均匀，内部分支单元高度对称。这种对称性既影响到物理性质也影响到其化学性质。   （3）外围大量的官能团：树形分子的增长过程就是重复单元的几何增长，当增长到一定分子代后，大量分支单元的末端基就会在外层聚集，使树形分子内层得到有效保护，同时随着端基性质的不同，使树形分子具有多功能性，大量官能团在外层的富集为树形分子的应用提供了广阔前景。  （4）分子内存在空腔：树形分子每生成一代便具有一层分支结构，层与层之间形成大量空腔，有利于进行主客体化学与催化剂的研究。 

（ 5）分子量的可控性：由于树形分子是多步重复的方法合成的，在逐步增长的过程中，每一步的分子量是精确可控制的，并可根据不同的用途选择不同的分子代数。  （6）分子本身具有纳米尺寸：分子自身的增长或分子间的组装可以获得纳米结构，因此可应用于纳米技术领域  

树枝状大分子的性能特点： 良好的流体力学性能．有利于成型加工； 低的溶液粘度和熔体粘度； 容易成膜．已在膜科学方面进行了大量的研究； 多功能性．源于表面有大量的官能团存在； 不易结晶．由其高度支化结构决定； 好的相容性； (7) 随相对分子质量的增加，密度出现最小值，特性粘度出现最大值，折光 指数增量出现最小值等。这主要是由于链间的自由运动空间较大,分子构型不是很确定,随着分子量的增大,使不确定性增大,从而使特性粘度也变大;随着代数进一步增加,分子内部的结构也变得更加紧密,分子构型逐渐接近于球型,变成了一个坚硬的球体,它与溶剂之间的作用减弱,使分子之间不能够发生链缠结。

C. Hawker, J. Frechet. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7638. 二、树枝状大分子的发展 树枝状大分子术语的出现和真正发展始于八十年代中期，1985年美国Dow化学公司的Tomalia博士和South Florida大学的Newkome教授所领导的科研小组几乎同时分别在Polym .J.和J.Org.chem.杂志上发表了研究论文，报道了他们利用发散法合成的聚酰胺-胺树枝状分子〔Polyamidoamine，简称为PAMAM〕和树枝状聚醚酞胺（Poly（ether amides） I. Tomalia. J. Polymer. 1985, 17, 117. C. Hawker, J. Frechet. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7638.

目前，二十多类，200多种树形大分子被合成出来 1989年，Cornell大学的J.M.J.Frechet采用收敛法合成了树形冠醚大分子； Balzani 等人在1992 年首次报道了有机过渡金属树形大分子，从此，大量含金属和非金属的树状大分子相继被合成出来； 1993年,Worner‘和Meijer两个小组独立报道了使用简易方法制备聚丙烯亚胺(POPAM)。 目前，二十多类，200多种树形大分子被合成出来

三、树枝状大分子的合成方法 树枝状大分子的合成一般可分为发散合成法，收敛合成法和发散收敛结合法。应用最多的是发散法,但也有是采用其他的方法合成出来的。 核心出发逐步引入单体。代数高，分子量大；易有缺陷，产物与反应物不易分离。 发散合成法 收敛合成法 构造外围分支，由核心连接。缺陷少，产物与反应物易分离；速率慢，代数低 。

发散合成法： 发散合成是从所需的树状大分子的中心点开始向外扩展来进行合成反应的。从中心核开始,该中心核拥有一个或多个反应点,然后用带有分支结构的单元与中心核反应,即得到了第一代分子。将第一代分子分支末端的官能团转化为可继续进行反应的官能团,然后重复与分支单元反应物进行反应则得到第二代分子。不断重复以上的两个步骤,就可以得到期望的树状大分子。 优点：代数高，分子量大，（化合物增长过程中反应点逐渐增多，可以合成较高的代数）； 缺点：易有缺陷，产物与反应物不易分离，（末端官能团反应不完全将会导致下一级产物产生缺陷，而且随着分子的增大这种现象出现的机会也就越大，合成过程每一代增长都要进行一次单独的反应, 每一步产物都须经过分离、提纯与鉴定之后才能进行下一步增长反应。为防止副产物的生成和使反应趋于完全, 通常需要加入过量的反应物与较苛刻的反应条件, 这又给产物纯化带来一定困难。）

收敛合成法： 收敛合成是由树枝形聚合物的外围逐步向内合成的方法。反应是由将要生成树枝形聚合物最外层结构的部分开始，然后与分支单元反应物反应得到第一代分子；之后将基团活化后再与分支单元反应物继续反应得到第二代分子。如此不断地重复将基团活化，并与分支单元反应物进行连接，就可合成出更高代数的树枝形聚合物。 与发散合成相比，其优点为：缺陷少，产物与反应物易分离；（收敛合成涉及的每步增长过程中反应官能团数目要少一些，使每一步反应总是限制在有限的几个活性中心进行，避免了采用大为过量的试剂，并降低了由于反应不完全产生“疵点”的几率，产物的结构也更加精致，同时纯化和表征也容易。） 缺点为：速率慢，代数低，（对立体位阻比较敏感，随着树状大分子的增长，反应官能团活性减小，反应产率也会下降，且合成的高分子没有发散法合成的大。）

发散收敛结合法： 发散收敛结合法是先用发散法制备出低代数的树状分子，作为活性中心，再用收敛法制得一定代数的扇形分子，称为“支化单体”，然后再将“支化单体”接到活性中心上就可合成出树状大分子。　 发散收敛结合法综合了发散法和收敛法的优点，既能使合成产率提高，分子量增长加快，又能使分离纯化变得简单，减少分子结构缺陷。这种方法的缺点在于很难找到合适的单体"

四、树枝状大分子的引发核 常见的树枝状大分子引发核有二胺、芳香族化合物、硅烷核和多羟基醇等。按方向可分为：两方向引发核A、三方向引发核 B、四方向引发核 C、六方向引发核D。

1、二方向核树枝状大分子的合成 例1：

例2：

例3： 哌嗪

聚乙二醇(PEG)无毒、无抗原性、生物相容性好,而且有不同分子量的聚乙二醇可供选择,因而聚乙二醇是一个优良的药物载体。但聚乙二醇的端基数有限,限制了其载药量。以聚乙二醇为引发核合成的一类聚酰胺-胺树枝状大分子,其端氨基数可成倍增长且可精确控制，作为药物载体具有其优越性，但作为药物载体时其血液相容性仍然与PEG一样好。

2、三方向核树枝状大分子的合成 例1： Tomalia等首次以氨为核、甲醇为溶剂,交替与丙烯酸甲酯和乙二胺反应,合成了不同代的树枝状大分子聚酰胺-胺。

例2：

例3：

例4： Fréchet等用一种新的发散法来合成脂肪族聚酯的树枝状大分子。这个方法的关键是在树枝状分子的支化层要有一个苯亚甲基的保护酸酐,酸酐可以作为很好的酰化基团。该方法不像通常的发散法合成,支化单元与中心核酚的偶合反应仅仅需要少量酸酐的过量就能发生,而且去保护和纯化都非常的方便,目前已得到单分散性很好的第六代产物。

3、四方向核树枝状大分子的合成 1）乙二胺为核树枝状大分子的合成： PAMAM的合成主要包括两个过程:首先丙烯酸甲酯与内核乙二胺进行彻底的Michael加成反应,接着大量过量的乙二胺与得到的多元酯进行彻底的酰胺化反应。 由于需要多步反应才能得到高代产物,因此,要求每一步反应都有很高的选择性和转化率。在酰胺化反应中运用大量过量的乙二胺，目的在于阻止乙二胺分子与第二个酰基反应，避免分子中的桥式结构。但是，过剩的乙二胺必须在反应之后被清除干净，才能进行下一步的加成。否则，未反应完的乙二胺可作为另一个引发核，在这一分子内部引发另一个小树状分子，从而影响树状大分子的单分散性。 PAMAM的合成

PPI的合成

2）季戊四醇为核树枝状大分子的合成 以季戊四醇衍生物为核的树枝状大分子的合成研究比较活跃,特别是树枝状大分子创始人之一Newkome为首的研究小组在这方面作了大量工作和富有意义的探索，目前,在国内鲜见此方面的研究和报道,特别是对基于季戊四醇衍生物的新型树枝状大分子核的研究一直是空白。 Halabi等以季戊四醇衍生物为核,合成了一类含丙烯酰胺和羟基受保护的新型树枝状大分子 —多丙烯酸酯树枝状大分子。经过单体自由基聚合反应,羟基解保护后可望形成含大量羟基的大分子结构,从而具有良好的亲水性和化学修饰反应活性。

3）四烷基取代硅为核树枝状大分子的合成 例1：

例2： → →

→ →

3、六方向核树枝状大分子的合成 肌醇

三、树枝状大分子的应用 催化剂方面的应用； 光学方面的应用； 生物医学方面的应用； 其他方面的应用：分析化学，纳米材料，表面活性剂，液晶材料

催化剂方面的应用 纳米尺寸，形成纳米微环境 分子结构可精确控制 减少金属催化剂流失 催化活性中心有可变性 树状大分子封装金属粒子 树状大分子封装金属粒子　 （1）能形成纳米粒子，比表面积大、催化效率高； （2）表面基团控制——溶解性； （3）能很好的稳定纳米粒子，并创造纳米微环境； （4）能再生使用，又能使分离纯化变得简单，减少分子结构缺陷。

光学方面的应用 光开关

Fig. approaches for design of drug delivery systems 生物医学的应用 药物载体 树枝状大分子内部含有大量的空腔,药物分子既可以通过物理吸附,包括疏水作用，静电作用等进入树枝状大分子的内部,也可以通过化学吸附,吸附在树枝状大分子的内部空腔或表面的末端基团上。由于树枝状大分子本身的水解，降解和化学吸附键的断裂等原因,药物分子向外扩散或被释放出来,达到输送药物分子和缓释的目的。毒性小，分子设计实现生物相溶性和降解性。 Fig. approaches for design of drug delivery systems

药物载体 外层用聚乙二醇修饰的聚芳醚类树形单分子胶束，疏水内层和亲水外层，在水溶液中有很强的增溶能力，每个胶束能包容9-10个疏水性消炎痛药物分子，具有明显的缓释作用。 Fig. 8. In vitro release profile of indomethacin from the G–3 dendritic unimolecular micelle. Fig. 9. Structure of the G–2 dendritic unimolecular micelle. M. Liu, K. Kono , J.M.J. Frechet. Journal of Controlled Release. 2000, 65, 121

生物医学的应用 基因载体 病毒：体积小,转染效率就相对较低。 核酸：容易受到细胞毒素的损害。 质粒DNA ：易受到血浆和血清蛋白的降解。 脂质体：有细胞毒性反应。 与许多重要蛋白质和生物组装分子的大小及形状很匹配。 聚阳离子树枝状大分子，有很好的溶解性，末端阳离子很容易与DNA 中带负电的磷酸基相互作用。 内部有空腔，促进DNA结合的复合物的稳定性。

树枝状大分子在作为药物和基因载体等方面有着广泛的应用。 但是，在大多数的研究中主要采用高代数的树枝状大分子作为研究对象。这是由于低代大分子不具有较为封闭的多孔球形三维结构，并且其内部空腔和外部功能基团的数量也较少，造成其负载或结合客体的能力较弱。 然而，高代大分子虽然具有较高的应用价值，但其合成步骤繁琐，产物分离与纯化困难，生产成本高，且细胞毒性较大，这在一定程度上制约了树枝状大分子的发展。因此寻求合成简便、性能优良的树枝状大分子作为药物载体是需要解决的难题之一。 ，

生物医学的应用 核磁共振造影剂（MRI） 大量表面基团和空腔：可以增加造影剂复合物的数量 完美结构，大分子尺寸：从血液循环排除慢，成像时间长，增加成像的灵敏度和清晰度（驰豫时间长）

硼中子俘获治疗试剂 癌症治疗 叶酸修饰的PAMAM分子可以结合250-400个10B，能够靶向肿瘤细胞，10B与低能中子进行核裂变产生能量以及细胞毒素破坏肿瘤细胞.

结论和展望 树枝状大分子由于独特的结构和性能，使其在催化、超分子化学、生物医学、光电子材料等领域得到了广泛的研究与应用，被科学家称为“有机化学新家庭”、“二十一世纪的新材料”、“新材料的突破”。 但树枝状大分子在一系列优势下存在3个重要缺陷： 制备过程复杂及提纯过程困难; 树枝状大分子本身的力学性质太差,主要呈粘流态； 功能化易有缺陷,故实际大规模应用的产品很少。 研究热点： 以简便方法合成树枝状大分子; 树枝状大分子的功能化（是指在核心、支化单元或外围引入功能性基团） 树枝状大分子应用领域的开拓。 目前，树形大分子的研究尚处于探索和积累阶段，许多性能还属未知。随着研究和应用的日益深入，其特殊的结构伴随特异的性能，这种材料必将在多个领域显示广阔的应用前景。

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