（Antineoplastic Agents) 第 十 一 章 抗 肿 瘤 药 物 （Antineoplastic Agents) 1

激酶的重要结构特征

激酶抑制剂的分类

肿瘤（Cancer,Tumor,Neoplasm） 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病， 人类因恶性肿瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位，在我国已跃居首位。 现在发病率高，我国病例数相当庞大，有资料显示占全世界病例数的55%.

肿瘤（Cancer,Tumor,Neoplasm） 肿瘤特点：细胞异常增殖。 良性肿瘤称瘤，恶性肿瘤一般称癌。

环境致癌因素及致癌机制 （1）化学致癌因素 1）间接作用的化学致癌物：多环芳烃，芳香胺类与氨基偶氮染料，亚硝胺类，真菌毒素。 2）直接作用的化学致癌物：这些致癌物不经体内活化就可致癌，如烷化剂与酰化剂。

（1）亚硝胺类，这是一类致癌性较强，能引起动物多种癌症的化学致癌物质。在变质的蔬菜及食品中含量较高，能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤。 （2）多环芳香烃类，这类致癌物以苯并芘为代表，将它涂抹在动物皮肤上，可引起皮肤癌，皮下注射则可诱发肉瘤。汽车废气、煤烟、香烟及熏制食品中 （3）烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等 （4）氯乙烯，目前应用最广的一种塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯单体聚合而成。可诱发肺、皮肤及骨等处的肿瘤。通过塑料工厂工人流行病学调查已证实氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潜伏期一般在15年以上； （5）某些金属，如铬、镍、砷等也可致癌。

（2）物理致癌因素 离子辐射引起各种癌症。长期的热辐射也有一定的致癌作用，金属元素镍、铬、镉、铍等对人类也有致癌的作用。临床上有一些肿瘤还与创伤有关，骨肉瘤、睾丸肉瘤、脑瘤患者常有创伤史。另一类与肿瘤有关的异物是寄生虫。

（3）病毒和细菌致癌 1）RNA致瘤病毒：通过转导和插入突变将遗传物质整和到宿主细胞DNA中，并使宿主细胞发生转化，存在两种机制致癌：①急性转化病毒②慢性转化病毒。 2）DNA致瘤病毒：常见的有人类乳头状瘤病毒（HPV）与人类上皮性肿瘤尤其是子宫颈和肛门生殖器区域的鳞状细胞癌发生密切相关。Epstein?barr病毒（EBV）与伯基特淋巴瘤和鼻咽癌密切相关。流行病学调查乙型肝炎与肝细胞性肝癌有密切的关系。幽门螺杆菌引起的慢性胃炎与胃低度恶性B细胞性淋巴瘤发生有关。

肿瘤对机体的影响 良性肿瘤对机体的影响较小，主要表现为局部压迫和阻塞症状，其影响主要与发生部位和继发变化有关。若发生在重要器官也可产生严重后果。如消化道良性肿瘤可引起肠套叠、肠梗阻。颅内的良性肿瘤如脑膜瘤、星形细胞胶质瘤可压迫脑组织、阻塞脑室系统而引起颅内压升高和相应的神经症状。良性肿瘤的继发性改变，也可对机体造成不同程度的影响。肠的腺癌性息肉、膀胱乳头状瘤等表面可发生溃疡而引起出血和感染。 恶性肿瘤由于分化不成熟、生长较快，浸润破坏器官的结构和功能，并可发生转移，因而对机体影响严重。

恶性肿瘤除可引起与上述良性肿瘤相似的局部压迫和阻塞症状外，还可有发热、顽固性疼痛，晚期可出现严重消瘦、乏力、贫血和全身衰竭的状态。 异位内分泌综合征：一些非内分泌腺肿瘤能产生和分泌激素或激素类物质，引起内分泌紊乱的临床症状，这种肿瘤称为异位内分泌性肿瘤，其所引起的临床症状称为异位内分泌综合征。此类肿瘤多为恶性肿瘤，以癌居多，如胃癌、肝癌、结肠癌，也可见于肉瘤如纤维肉瘤、平滑肌肉瘤等。此外APUD系统（弥散性神经内分泌系统）的肿瘤，也可产生生物胺或多肽激素，如类癌、嗜铬细胞瘤等。 由于肿瘤的产物（包括异位激素产生）或异常免疫反应（包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉积等）引起内分泌、神经、造血、消化、骨关节、肾脏、皮肤等系统发生病变，引起相应的临床症状，称为副肿瘤综合征。

癌作为一类恶性肿瘤，是由人体内正常细胞演变而来的。正常细胞变为癌细胞后，就像一匹脱缰的野马，人体无法约束它，产生所谓的“异常增长”。异常增长是相对于细胞的正常增生而言的。人体细胞有一个生长、繁殖、衰老、死亡的过程。老化的细胞死亡后就会有新生的细胞取代它，以维持机体组织和器官的正常功能。可见，人体绝大部分细胞都可以增生。但是这种正常细胞的增生是有限度的，而癌细胞的增生则是无止境的。正是由于这种恶性增生，使人体大量营养物质被消耗。同时，癌细胞还能释放出多种毒素，使人体产生一系列症状。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可以转移到全身各处生长繁殖，最后导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热及脏器功能受损等，其后果极为严重。

肿瘤（Cancer,Tumor,Neoplasm） 肿瘤的治疗方法: 手术治疗 放射治疗 药物治疗 （化学治疗） 但是很大程度上仍以化学治疗为主。

抗肿瘤药（抗癌药） 自从1943年氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，几十年来化学治疗已经有了很大的进展； 已能成功地治愈病人或明显地延长病人的生命； 随着肿瘤病因学、致癌因素、癌变过程和药物作用机理等的深入研究，以及分子生物学、细胞生物学的研究进展，为抗肿瘤药物的研究提供了新的方向和新的作用靶点； 通过细胞增殖动力学的研究，了解细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据。

抗肿瘤药的分类 作用于DNA 烷化剂、抗代谢物 根据作用靶点 作用于有丝分裂过程 某些天然活性成分

抗肿瘤药的分类 烷化剂 抗代谢物 根据作用原理和来源 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物

干扰核酸生物合成的药物：通过抑制核酸合成中的酶活作为伪底物参入核酸，从而影响核酸的功能。 嘌呤核苷酸合成抑制剂：巯嘌呤 胸苷酸合成酶抑制剂：氟脲嘧啶 二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲 NDA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷

直接破坏DNA结构和功能的药物 通过共价键直接与核酸结合，使DNA链交联或断裂，破坏DNA功能。如：烷化剂，顺铂等可与DNA交叉连结。

干扰RNA转录的药物 本类药物可以嵌入DNA碱基对中，阻碍RNA转录，如：柔红霉素，阿霉素等。

影响蛋白质合成和功能的药物 干扰氨基酸供应，干扰细胞内蛋白质的合成和装配，紫杉醇，秋水仙碱和长春花新碱等。

一、烷化剂 烷化剂的作用方式： 在体内形成缺电子活泼中间体， 与生物大分子中含有丰富电子的基团（如DNA、RNA或酶的氨基、羟基、巯基等。） 发生共价结合，使其丧失活性。

一、烷化剂 烷化剂的毒副反应： 属于细胞毒类药物，对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用， 如：骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞， 产生严重的副反应 如：恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。

一、烷化剂 氮芥类 乙撑亚胺类 按化学结构 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类

1、氮芥类 氮芥类药物的发展： 氮芥类是β-氯乙胺类化合物的总称 芥子气 氮芥类 芥子气–第二次世界大战期间作为毒气，发现其对淋巴癌有治疗作用，由于对人的毒性太大，不可能作为药用， 利用电子等排原理发展出氮芥类抗肿瘤药物。

氮芥类的发现 早在二次世界大战时期的1942年12月，耶鲁大学已经开始了使用氮芥类物质治疗淋巴瘤的人体临床试验。但对氮芥化疗研究真正起到决定性影响的却是一场意外：1943年纳粹德国空袭巴里的时候，美国一艘被摧毁的船上秘密运载的芥子气泄露了出来，导致许多人中毒死亡；在尸检的时候医生发现他们均表现出不同程度的淋巴和骨髓抑制，白细胞都显著减少。二战结束之后，科学家发现耶鲁大学的研究和意大利巴里的事故所涉及的是类似的化学物质，并为此开始了一系列的研究。 在1946年，美国药理学家路易斯·戈德曼（Louis S. Goodman）和阿尔弗雷德·吉尔曼（Alfred Gilman）使用使用芥子气成功缓解了他们在小鼠身上引入的淋巴瘤。之后他们又在一位患有非霍奇金氏淋巴瘤的病人身上注射了代号为“HN2”的军用毒剂——他们观察到肿瘤有着显著的缩小。这成功证明了药物可以治疗癌症；这种物质，作为人类历史上发现的第一种化疗药物，被命名为氮芥（mustine）。

1、氮芥类 载体部分 烷基化部分（氮芥基） 脂肪氮芥 芳香氮芥 根据载体结构不同 氨基酸和多肽氮芥 杂环氮芥

1、氮芥类 a. 脂肪氮芥： 盐酸氮芥(Mechlorethamine Hydrochloride) 最早用于临床的抗肿瘤药物， 只对淋巴瘤有效，对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效, 选择性差，毒副作用大（特别是对造血器官），而且不能口服。

1、氮芥类 脂肪氮芥的作用机制：（SN2历程） _Cl- 快 ＋ X- 慢 _Cl- 快 ＋ Y- 慢

1、氮芥类 b. 芳香氮芥： 苯丁酸氮芥（Chlorambucil，瘤可宁） 芳香烃替换脂肪烃可降低毒副作用， 主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病, 可口服给药。

1、氮芥类 芳香氮芥的作用机制：（SN1历程）： ＋ _Cl- 慢 X- 快 _Cl- Y- ＋

1、氮芥类 c. 氨基酸氮芥： 美法仑（Mephalan，溶肉瘤素） 为了提高药物的活性和降低其毒性，增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力，增加药物疗效而设计， 广泛应用于临床，对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓癌等有较好的疗效。

1、氮芥类 d. 杂环氮芥： 尿嘧啶氮芥 （乌拉莫司汀，多潘） 临床主要用于治疗白血病。 胸嘧啶氮芥 临床主要用于治疗卵巢癌 。

1、氮芥类 d. 杂环氮芥： 环磷酰胺（Cyclophosphamide） 运用前药原理设计而得； 抗瘤谱较广,主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效； 毒性比其它氮芥类药物小。

1、氮芥类 环磷酰胺的体内代谢过程： 肝脏活化 4-羟基环磷酰胺

1、氮芥类 环磷酰胺的体内代谢过程： 酶 正常组织 无毒 4-羟基环磷酰胺 醛基化合物

1、氮芥类 环磷酰胺的体内代谢过程： 无毒 正常组织 磷酰氮芥 对肿瘤细胞有强烈毒性 酶 肿瘤组织 非酶途径 醛基化合物

2、乙撑亚胺类 塞替哌（Thiotepa） 降低乙撑亚胺的反应性，在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的目的， 临床主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药物。

3. 磺酸酯类 白消安 (马利兰） 主治粒性白血病

4. 亚硝基脲类 卡莫西汀：只治疗脑癌

二、抗代谢物 抗代谢药物就是利用代谢拮抗原理设计的 抗肿瘤药。 嘧啶拮抗物 5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷 嘌呤拮抗物 抗代谢药物 6-巯基嘌呤 叶酸拮抗物 甲氨喋呤

1.嘧啶拮抗物 （1）尿嘧啶衍生物 尿嘧啶

1.嘧啶拮抗物 （1）尿嘧啶衍生物 氟尿嘧啶（5-FU，Fluorouracil) 胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂， 抗瘤谱比较广，是治疗实体肿瘤的首选药物, 易引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用。

1.嘧啶拮抗物 （2）胞嘧啶衍生物 阿糖胞苷（Cytarabine） 通过抑制DNA多聚酶和还原酶，从而阻止DNA的合成， 抑制肿瘤细胞的生长； 临床上主要用于治疗急性粒细胞白血病的治疗。

2. 嘌呤拮抗物 腺嘌呤（ A） 鸟嘌呤（G） 腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体。 次黄嘌呤

2. 嘌呤拮抗物 巯嘌呤（Mercaptopurine，6-MP） 通过抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成, 临床上用于各种急性白血病的治疗。

2. 嘌呤拮抗物 磺巯嘌呤钠（Sulfomercapine Sodium，溶癌呤） 增加6-MP药物的水溶性，和选择性, 巯嘌呤的前体药物，因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高， 用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低。

3.叶酸拮抗物 叶酸(Folic acid) 叶酸是红细胞发育生长的重要因子,可用作抗贫血药; 2-氨基-4-羟基喋啶 PABA 谷氨酸 喋啶酸 叶酸(Folic acid) 叶酸是红细胞发育生长的重要因子,可用作抗贫血药; 叶酸也是核酸合成所需的代谢物，但必须先还原为四氢叶酸，才能作为辅酶参与核酸的生物合成。

3.叶酸拮抗物 二氢喋啶焦磷酸酯 PABA 及谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 辅酶F，合成核酸（DNA, RNA)

3.叶酸拮抗物 甲氨喋呤(Methotrexate) 甲氨喋呤和二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成，最终抑制DNA和RNA的合成，阻止肿瘤细胞的生长。 临床用于急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎等。

三、抗肿瘤天然药物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤天然药物 抗肿瘤植物药 多肽类抗生素 放线菌素D 醌类抗生素 丝裂霉素C、阿霉素、柔红霉素、米托蒽醌 喜树生物碱类 喜树碱、羟基喜树碱 鬼臼生物碱类 抗肿瘤植物药 依托泊苷、替尼泊苷 长春碱类 长春碱、长春新碱 紫杉烷类 紫杉醇

1、多肽类抗生素 放线菌素D（Dactinomycin D，更生霉素） 从放线菌Streptomyces Pervulus分离得到的抗生素; 与DNA结合能力较强，通过抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成。 临床主要用于恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌等的治疗。

2、醌类抗生素 从放线菌培养液中分离出的一种抗生素; 临床上用于治疗各种腺癌（如胃、胰腺、直肠、乳腺等），对某些头颈癌和骨髓性白血病也有效。 具有骨髓抑制的毒性反应，通常与其它抗癌药合用。

2、醌类抗生素 柔红霉素主要用于治疗急性白血病 ； 阿霉素的抗瘤谱较广 它们共有的毒副作用为骨髓抑制和心脏毒性。

2、醌类抗生素 米托蒽醌（Mitoxantrone） 为全合成的具有蒽醌母核和烃胺基侧链的药物； 抗肿瘤作用是阿霉素的5倍，心脏毒性较小； 临床用于治疗晚期乳腺癌、非何杰金氏病、淋巴瘤和成人急性淋巴细胞白血病的复发。

抗肿瘤植物药 从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为抗癌药物研究的重要组成部分 属于天然药物化学的内容； 在天然药有效成分上进行结构修饰 － 半合成一些衍生物； 已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分； － 寻找疗效更好的药物； － 近年来发展较快。

1. 喜树生物碱类 从我国特有植物喜树中分离得到的含有五个稠合环的内酯生物碱； 有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效。 毒性大，水溶性差，应用受到限制。 喜树

1. 喜树生物碱类 20世纪80年代后期，研究发现喜树碱类药物的作用靶点是哺乳动物的DNA拓扑异构酶Ⅰ； DNA拓扑异构酶是调节DNA空间构型的动态变化的关键性核酶，该酶主要包括TopoⅠ、TopoⅡ两种类型。 以TopoⅠ、TopoⅡ为靶分子设计抗肿瘤药物，已成为肿瘤化疗的新热点。

1. 喜树生物碱类 1994年于日本上市的半合成的喜树碱衍生物； 水溶性较大、毒性较低 。 临床主要用于小细胞和非小细胞肺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫癌、恶性淋巴瘤等的治疗。

2.鬼臼生物碱类 为抗肿瘤的有效成分鬼臼毒素半合成的衍生物； 依托泊苷对小细胞肺癌的疗效显著，为小细胞肺癌化疗的首选药物，替尼泊苷的脂溶性高，易通过血脑屏障，为脑瘤的首选药物。

3.长春碱类 从夹竹桃科植物长春花分离得到的具有抗癌活性的生物碱； 对淋巴细胞白血病有较好的疗效。 长春花

4．紫杉烷类 红豆杉 从美国的短叶红豆杉的树皮中提取得到的一个二萜类化合物； 临床主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌。

四、金属配合物抗肿瘤药物 1969年首次报道顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用； 其作用机制是使肿瘤细胞的DNA复制停止，阻碍细胞的分裂； 引起人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视； 发现铂、铑、钌、锗、锡等的化合物都具有抗肿瘤活性，其中以铂的配合物的疗效尤佳； 对金属配合物抗肿瘤药物的研究已成为抗肿瘤药物研究中较为活跃的领域之一。

四、金属配合物抗肿瘤药物 顺铂（Ciplatin） 第一代铂配合物抗肿瘤药物； 临床主要用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等； 与甲氨喋呤、环磷酰胺等有协同作用； 毒副作用较大，长期使用会产生耐药性。

四、金属配合物抗肿瘤药物 卡铂（Carboplatin） 第二代铂配合物抗肿瘤药物； 抗瘤谱和抗肿瘤活性与顺铂类似，但肾脏毒性及消化道反应较低； 临床治疗小细胞肺癌、卵巢癌的效果比顺铂好，对膀胱癌和头颈部癌的效果则不如顺铂。

1 细胞毒药物 细胞毒药物是经典的抗肿瘤药，疗效肯定。虽然其毒副作用较大，但由于替代性药物缺乏，一直是化疗的基础药物。

1．1 烷化剂 曲贝替定(Trabectedin，强生制药公司)是首个海洋来源抗肿瘤药，为在海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成品。除了可阻滞肿瘤细胞在G1／G2周期的分化外，还可抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)的分泌及VEGF受体(VEGFR)-1的表达。2004年，其在欧、美已被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。2007年，EMEA正式批准其用于进展型软组织肉瘤的二线治疗。

1．2 抗代谢药 奈拉滨(Nelarabine，葛兰素史克公司)为脱氧鸟苷类似物9-β-阿糖鸟嘌呤(ara—G)的前体药，在体内活化为5-三磷酸ara-GTP，选择性地在T细胞中积累从而抑制脱氧核糖核酸（DNA）合成，导致癌细胞死亡。2005年，美国FDA批准其用于至少2种化疗方案治疗无效或治疗后复发的T细胞急性淋巴细胞性白血病或淋巴瘤。该药单用抗T细胞淋巴瘤效果较强，治疗复发或抵抗患者总有效率为41％，完全缓解率可达31％，无进展生存期(PFS)为20周，1年生存率为28％。

1．3 铂类抗肿瘤药 赛特铂(Satraplatin，百时美施贵宝公司)系具环己基氨结构的第3代铂络合物抗肿瘤药。口服给药吸收良好，疗效与顺铂、卡铂相近，与顺铂无交叉耐药性，不良反应为呕吐，未发现肾、肝及神经毒性。目前，正对前列腺癌、小细胞肺癌(SCLC)和非SCLC(NSCLC)、卵巢癌进行Ⅲ期临床试验。

1．4 蒽环类抗肿瘤药 匹杉琼(Pixantrone，Cell Therapeutics公司)为米托蒽醌衍生物，其作用机制与米托蒽醌相似，可嵌入细胞DNA，抑制拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)。该药单用治疗NHL的完全缓解率约为20％，联合治疗时可达59％。目前，美国FDA正在审核其治疗复发性、侵袭性NHL的上市申请。EMEA已授予其弥漫性大B细胞淋巴瘤的孤儿药资格。另外，匹杉琼在体内、外均表现出免疫活性，故将来极有可能也作为免疫抑制剂应用。

1．5 微管稳定剂 目前，临床应用的主要有紫杉烷类和长春碱类化合物，新开发的微管稳定剂分为4类：萜类(紫杉烷类)、大环内酯类(如埃坡霉素、伊沙匹隆)、多羟基四烯内酯类和甾类化合物。

2 内分泌治疗药 进入21世纪，有多个肿瘤内分泌治疗药陆续上市，除了已进入我国市场的醋酸亮丙瑞林(2000年)、曲普瑞林(2001年)外，已在国外上市或即将上市的还有氟维司群(Fulvestrant，阿斯利康公司)、阿巴瑞克(Abarelix，Praecis制药公司)、Degarelix、组氨瑞林(Vantas，维勒拉制药公司)等。

注射用阿巴瑞克混悬液为促性腺激素释放激素拮抗药，2003年美国FDA批准其用于不适用黄体生成素释放激素(LHRH)激动药疗法以及拒绝接受手术治疗的晚期前列腺癌患者的姑息疗法，其作用特点是去势作用强而快。与亮丙瑞林相比，虽然在降低血清前列腺特异抗原(PSA)和维持睾酮去势水平方面是等效的，但阿巴瑞克的作用更快、更有效。

3 免疫治疗药 近年来，随着免疫学理论不断丰富，免疫学技术不断推陈出新，肿瘤抗原尤其是T细胞识别的肿瘤抗原不断被发现，以抗体疗法、T细胞疗法和肿瘤疫苗为代表的肿瘤免疫治疗已取得显著进展。免疫细胞CD4是T细胞的标志，在多数T细胞淋巴瘤中表达。Zanolimumab(HuMax-CD4，Humax公司)是人源化抗CD4单克隆抗体。一项正在进行的Ⅱ期临床试验中期分析提示，该药治疗21例难治复发的CD4阳性的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，缓解率为23．8％。该药的T细胞淋巴瘤Ⅲ期研究正在开展中。

4 基因治疗药 载突变细胞周期控制基因纳米粒注射剂(商品名：Rexing，伊佩尤斯生物技术公司)是全球首个获准上市的载基因纳米粒药(2003年美国FDA批准其为治疗胰腺癌的罕用药物)，由包裹外层、基质、壳体、多种酶和基因物质等成分组成的纳米粒，可释放致命的杀伤部件，选择性地杀死癌细胞并阻滞其相关的血液供应而不损伤正常细胞和健康组织，因而可减少肿瘤对人体的危害，延长存活期并改善患者的生活质量。对包括靶向生物制剂在内的其它药品治疗失败的病例具有极高的疗效。米伐木肽注射剂(Ark公司)是一种腺病毒载体定位码基因注射剂，法国医药管理局于2009年批准其作为罕用药物与更昔洛韦合用，用于术后恶性神经胶质瘤的辅助治疗。二者相互作用摧毁处于分裂的细胞，对健康脑细胞无害。

5 靶向抗肿瘤药 5．1 酪氨酸激酶抑制剂 蛋白酪氨酸激酶(PTK)是多种肿瘤最常见的生长因子受体，抑制其活性可破坏肿瘤细胞的信号传导，抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成，而对正常细胞影响较小。常见的受体型包括表皮生长因子受体(EGFR)家族、胰岛素受体(IGFR)家族、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)家族、VEGFR家族、纤维细胞生长因子受体(。FGFR)家族等。非受体型包括SRC、ABL、JAK、ACK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK家族等。以PTK为靶点的单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是近年抗肿瘤药研究的热点。2005年之前，美国FDA批准以PTK为靶点的单克隆抗体曲妥珠单抗(1998年)、贝伐单抗(2004年)和西妥昔珠单抗(2004年)和小分子酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(2001年)、吉非替尼(2003年)、埃罗替尼(2004年)等靶向药物应用于临床。2005年后TKI制剂不断上市，且多靶点药已成为新的研究方向。

5．2 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种Ser／Thr激酶，属于PIKK超家族，对调节细胞周期、蛋白质合成等具有重要作用，与多种肿瘤的发生、发展密切相关。mTOR已成为肿瘤治疗的热门靶点。第1个上市的mTOR抑制剂是Temsirolimus(惠氏公司)，2007年通过美国FDA和EMEA批准用于治疗肾细胞癌。与常规的干扰素α或白细胞介素-2免疫疗法相比，该药单独治疗可延长总生存期、明显延长PFS，且耐受性更好。

5．3 血管内皮细胞增殖抑制剂 恩度(Endostatin，烟台麦得津公司)是全球首个血管内皮抑制素药。通过抑制形成血管的内皮细胞的迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，可阻滞肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的

5．4 其它靶向抗肿瘤药 默克公司的Vorinostat(商品名：Zolinza)是世界上第1个组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)，另一个HDACI为Gloucester公司的Romidepsin(商品名：Istodax)。2药分别于2006、2009年被FDA批准上市用于皮肤T淋巴细胞瘤的治疗。

百时美施贵宝公司的Tanespimycin是第1个进入临床研究的热休克蛋白抑制剂(HSPI)，目前已进入多发性骨髓瘤的Ⅱ／Ⅲ期临床研究。

已获得美国FDA快速审批资格的BSI-201(赛诺菲-安万特公司)是首个进入Ⅲ期临床试验的多聚ADP核糖聚合酶抑制剂，与吉西他滨和卡铂联合治疗三阴性转移性乳腺癌，耐受性良好，可将患者的中位生存时间由7．7个月延长至12．2个月。

肿瘤细胞信号转到通路

本章主要内容 烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤药 抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物

本章主要内容 氮芥类 乙撑亚胺类 烷化剂 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类

本章主要内容 脂肪氮芥 盐酸氮芥 芳香氮芥 氮芥类 苯丁酸氮芥 氨基酸和多肽氮芥 美法仑 杂环氮芥 尿嘧啶氮芥、环磷酰胺

本章主要内容 嘧啶拮抗物 5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷 嘌呤拮抗物 抗代谢药物 6-巯基嘌呤 叶酸拮抗物 甲氨喋呤

本章主要内容 多肽类抗生素 放线菌素D 抗肿瘤抗生素 醌类抗生素 丝裂霉素C、阿霉素、柔红霉素、米托蒽醌

本章主要内容 喜树生物碱类 喜树碱、羟基喜树碱 鬼臼生物碱类 抗肿瘤植物药 依托泊苷、替尼泊苷 长春碱类 长春碱、长春新碱 紫杉烷类 紫杉醇

本章主要内容 第一代金属配合物抗肿瘤药物 顺铂 金属配合物抗肿瘤药物 第二代金属配合物抗肿瘤药物 卡铂

吩噻嗪类药物作用靶点：多巴胺（DA）受体。 精神分裂症的病因是由于脑神经系统的功能亢进，使脑内多巴胺过量或多巴胺受体超敏所致。该类药物的作用主要与阻断多巴胺受体有关，其能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能。

① 与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应； ② 立体专属性：B区 > C区 > A区； ③ B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需。R取代产生光学异构体, 活性左旋体>右旋体。 由于多巴胺神经还和运动功能有关，因此，阻断了多巴胺受体也必然损伤运动功能，产生锥体外系副作用。

选择性的COX-2抑制剂 近年来研究发现环氧酶有两种亚型：COX-1和COX-2，现有的非甾体抗炎药除抑制COX-2外，还抑制了COX-1，从而产生胃肠道不良反应，因此选择性COX-2抑制剂是目前该类药物研究的热点。 COX-1是在正常组织中表达的一种组成酶，其催化生成的前列腺素对维持胃肠道环境平衡具有重要的作用。COX-2是一个诱导酶，在炎症部位被诱导使活性增高，从而使炎症组织的前列腺素含量增加，导致炎症的产生。因此，选择性抑制COX-2才能避免胃肠道的副作用。

1990年人们发现了COX-2抑制剂的原型药物，具有二芳基取代杂环结构的DuP607，对其进行结构改造获得了选择性COX-2抑制剂塞来昔布(Celecoxib，又名赛利克西)和罗非昔布(Rofecoxib，又名罗非克西)。塞利西布对COX-2的抑制作用是对COX-1的400倍，而对胃肠道的副作用与安慰剂相当，临床上用于治疗急慢性骨关节炎和类风湿性关节炎。罗非昔布1999年首次在墨西哥上市，用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎和急性疼痛，对COX-1几无抑制作用。在临床应用中发现其具有诱发严重心脏病的风险。

选择性的COX-2抑制剂 塞来昔布 罗非昔布