宫颈原始神经外胚叶肿瘤 中国医学科学院肿瘤医院 雷呈志

宫颈原始神经外胚叶肿瘤 概述 组织发生 病因 临床特点 诊断 治疗 预后

概述 原始神经外胚叶肿瘤 （primitive neuroectodermaltumor PNET） 是一种较为罕见的高度恶性的神经系统肿瘤。 为神经嵴衍生的较原始肿瘤，主要由原始神经上皮产生。 是一类向神经方向分化高度恶性的小圆细胞肿瘤,具有多向分化的潜能。

概述 原始神经外胚叶肿瘤 （primitive neuroectodermaltumor PNET） 近年来该肿瘤的报道逐渐增多，其发生仍较少见 占成人软组织肉瘤的1%。 儿童软组织恶性肿瘤的4%。 宫颈的PNET十分罕见，1987-2011年间英文文献先后报道了11例宫颈PNET,我院报道3例，国内多家个例报道。 高度恶性,预后差。

原始神经外胚叶肿瘤命名 1918年Stout首次描述了1例尺神经的原始神经外胚叶肿瘤。 1973年由Hart提出原始神经外胚叶肿瘤（PNET）的概念。 1993年版修订的WHO中枢神经系统肿瘤的组织学分类中，首次将原始神经外胚叶肿瘤列入其中。 2007年WHO新分类中根据发病部位，分为： 中枢神经系统原始外胚叶肿瘤 (CNS primitive neuroectodermal tumuour) Ewing肉瘤-外周原始性神经外胚叶肿瘤 (Ewing sarcoma-PNET)

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宫颈PNET 组织发生 目前宫颈PNET的组织发生来源尚未明确 ②妊娠时胎儿神经外胚层组织的植入； ③苗勒管神经外胚层分化所致。 较为合理，其尚需深入论证。

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PNET 病因 目前宫颈PNET的病因尚无大宗研究多参见pPNET 宫颈PNET与EWS有相同的易位融合基因 t(11；22)(q24；q12), 或del (22)(q12)

PNET 病因 22号染色体上的EWS基因 融合到转录因子ETS家族中 FLI-1等基因成员,从而产生EWS/FLI融合产物，引发 肿瘤发生。 P. Pauwels · P. Ambros · Peripheral primitive neuroectodermal tumour of the cervix.Virchows Arch (2000) 436:68–73

PNET 病因 目前宫颈PNET的病因尚无大宗研究 多参见pPNET 其他学说 P53?

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PNET临床特点 好发部位 PNET可发生于全身各个部位。妇科各个部位。 原始神经外胚叶肿瘤分：中枢型（cPNET）和外周型（pPNET） 中枢型主要为发生于小脑的髓母细胞瘤。 外周型发生于软组织、骨、腹膜后、盆腔、胸壁和肺等处。主要包括骨内外尤文氏瘤、 Askin's瘤、 外周神经上皮瘤 婴儿色素性神经外胚层瘤等。

PNET临床特点 好发部位 妇科PNET卵巢、子宫体,宫颈,外阴,阴道都有个例报道 Marec-Bérard P, Chotel F, PNET/Ewing tumours: current treatments and future perspectives. Bull Cancer. 2010 Jun;97(6):707-13.

PNET临床特点 好发部位 发生于宫颈的pPNET十分罕见 1987-2011年间国外先后报道了11例宫颈PNET

宫颈的pPNET 近年国内外报道 2013 2012 2012 2014

PNET临床特点 好发部位 发生于宫体的PNET也十分罕见 1986-2007年间国外先后报道了22例宫体PNET。 国内也可见到宫体

PNET/宫颈PNET 临床特点 发病年龄 PNET发病年龄从新生儿到90岁均有发病。 70％～80％的病例发生在20岁以前，小于5岁的占14％，故外周原始神经外胚叶肿瘤被列为儿童、青少年期多发肿瘤。 然而国外报道的11例宫颈原始神经外胚叶肿瘤 8例为生育年龄的妇女（21-45岁）， 2例为绝经后妇女（51、60岁） 1例为19岁妇女。 我院3例 均为生育年龄的妇女（21-45岁） 上述14例中仅有2例无生育史。

宫颈PNET临床特点 发病年龄

PNET临床特点 临床表现 原始神经外胚叶肿瘤临床主要表现： 生长迅速且伴有疼痛的软组织肿块、肿块压迫症状。 pPNET属高度侵袭性肿瘤 初诊的患者有25％-50％存在远处转移 以双肺、全身骨骼系统及骨髓为主 肝及区域淋巴结转移少见。

宫颈PNET临床特点 临床表现 国外文献报道的11例宫颈PNET患者中 7例临床表现为阴道不规则出血 1例伴有膀胱压迫症状/尿频（另外3例报道未见详细描述） 上述患者(9/11)初诊诊断为Ib1-Ib2期，无远处转移，其余2例分期不详。

宫颈PNET临床特点 临床表现 我院3例患者中，2例是以阴道不规则的出血症状就诊 1例因检查发现宫颈肌瘤增长迅速就诊 所有3例患者临床检查无远处转移 （Ib2期2 例，IIb期1例） 2013年 Bo Li报道一例患者 为IIIB期 2014年 向阳等报道2例 IIa IVb期 2012年 胡凌云报道1例 IV期 Onco Targets Ther. 2013 Jun 17;6:707-11. doi: 10.2147/OTT.S45889. Print 2013. Primary primitive neuroectodermal tumor of the cervix.

宫颈PNET临床特点 临床表现 宫颈PNET妇科检查: 宫颈菜花状或隆起型、结节状肿物外突生长，外观上不易与宫颈鳞状细胞癌区分。 我院3例血清检测SCC、NSE、CA125无明显增高。 1例HPV阴性（余2例未查）。

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宫颈PNET临床特点 临床诊断 我院3例患者中

宫颈PNET临床诊断 病理 宫颈PNET的病理学参照pPNET特征： ①光镜下肿瘤组织由小圆形细胞构成，伴菊形团排列，胞核为 圆形或卵圆形，深染，染色质细腻，核仁不清，核分裂象易 见，部分细胞胞浆透亮，可见有Homer-Wright 或Flexner- Wintersteiner 结构； ②电镜下可见肿瘤细胞轴突样突起，突起间可见触突样连接， 胞浆内含有神经内分泌颗粒；

宫颈PNET临床诊断 病理 宫颈PNET的病理学特征参照pPNET： ③免疫组化染色： 肿瘤细胞的细胞膜CD99呈弥漫性强阳性表达； 显示至少1种或2种以上神经性标志物如syno、NSE、S-100、 Vimentin、嗜铬素CgA等阳性； Anais Malpica, Primitive Neuroectodermal Tumor of the Cervix: A Clinicopathologic and Immunohistochemical Study of Two Cases.Annals of Diagnostic Pathology, Vol 6, No 5 (October), 2002: pp 281-287

宫颈PNET临床诊断 病理 ③免疫组化染色：

宫颈PNET临床诊断 病理 ③免疫组化染色：

宫颈PNET临床诊断 病理 宫颈PNET的病理学特征参照pPNET： ④细胞遗传学/基因检查 可发现染色体易位及融合基因如Ews-FLI1、Ews-ERG等。 FLI-1诊断PNET的敏感性和特异性分别为71%、92%。 联合CD99和FLI-1检测可提高诊断PNET的敏感性，作为推荐诊断方法。 Am J Surg Pathol. 2000 Dec;24(12):1657-62. Histopathology. 2006 Dec;49(6):569-75. Pathology, Vol 6, No 5 (October), 2002: pp 281-287

宫颈PNET临床诊断 病理 我院3例患者呈弥漫性强阳性表达 CD99(3／3)， Syno 2例阳性(2／3)， Vimentin 2例阳性(2／2)， NSE 3例阳性(3／3)， 所有病例均含2种或2种以上神经标志物阳性。 说明宫颈PNET肿瘤细胞具有不同程度的神经元或神经胶质细胞分化倾向。 我院1例行细胞遗传学检测显示 特异性染色体易位t(11；22)(q24；q12),及其融合基因Ews-FLI1、Ews-FLIb1呈阳性表达。

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目前参照外周原始神经外胚叶肿瘤的治疗经验。 2005年Snijders等提出宫颈PNET的遗传学特征与尤文氏肉瘤 化疗、手术治疗和巩固化疗 目前采用手术、化疗和放疗的综合治疗。

宫颈PNET 治疗 尤文家族瘤的治疗

宫颈PNET 治疗 Kushner（1991）等分析54例不同部位PNET（包括盆腔、腹膜后、腹腔、颈部和四肢等部位）的手术、化疗和放疗后，推荐pPNET的治疗包括：剂量密集化疗（以环磷酰胺为主）为主的治疗，对于局部早期病灶可配合手术、放疗。 宫颈PNET往往早期 有手术机会

国外报道11例宫颈PNET（IB1-IB2）中，采用手术治疗10例。我院3例（IB2-IIB）均采用了手术治疗。 手术方式 TAH TAH+BSO/LSO RH RH+BSO/LSO 盆清 腹主动脉旁淋巴结取样 国外（10例） 4 5 1 我院 （3例） 3 2 无需诱导化疗

宫颈PNET 综合治疗 手术 宫颈PNET手术方式，可以保留卵巢？ 我院3例年轻患者，2例（22岁、30岁）保留了双侧或单侧卵巢。 宫颈PNET手术方式，可以保留生育？未见报道 2007年 1例 19岁 患者采用 VAC化疗+放疗 至今存活

宫颈PNET 综合治疗 手术 宫颈PNET手术，盆腔淋巴结清扫+腹主动脉淋巴结取样？ 我院3例术后病理：淋巴结转移 2/35、0/22、0/37 2例腹主动脉旁淋巴结 取样 0/5、0/4 手术方式 TAH TAH+BSO/LSO RH RH+BSO/LSO 盆清 腹主动脉旁淋巴结取样 国外（10例） 4 5 1 我院 （3例） 3 2

宫颈PNET 综合治疗 手术 宫颈PNET手术 不做手术可以吗? 14例中,只有1例未行手术 2007年Goda 报道1例 19岁患者 采用VAC+放疗 至今存活 2007年 1例 19岁 患者采用 VAC化疗+放疗 至今存活

宫颈PNET治疗 化 疗 宫颈PNET化疗 国外报道11例宫颈PNET中，化疗9例（2例方案不详）。 我院3例均采用了化疗。 单纯化疗 手术结合化疗 化疗结合放疗 新辅助化疗 国外（9例） 8 1 3 我院（3例）

宫颈PNET治疗 化 疗 尤文肉瘤的化疗方案应包含以下药物中的至少两种 IFO、CTX、VP-16、ADM、VCR CCG–POG （Children’s Cancer Group–Pediatric Oncology Group） 一项随机研究显示，采用VACA/IE（长春新碱+阿霉素+CTX+放线菌素D/异环磷酰胺+VP-16）方案化疗可增加pPNET的无病生存期。

宫颈PNET治疗 化 疗 宫颈PNET化疗方案 国外报道化疗9例方案。我院3例化疗方案。 化疗方案 VAC/IE VAC 其他含CTX/IFO方案 其他 国外 （7例） 2 1 我院 （3例） 3 VAC/IE:长春新碱+阿霉素+环磷酰胺/异环磷酰胺+VP16 VAC：长春新碱+阿霉素+环磷酰胺

宫颈PNET治疗 化 疗 宫颈PNET化疗方案 VAC/IE交替方案(间隔21天)

宫颈PNET治疗 化 疗 宫颈PNET化疗方案 我院3例方案 IFO 1.2g/m2.d ivgtt d1-3 DDP 60mg/m2 ivgtt d1-3 ADM 60mg/m2 ivgtt d1-2 卡铂 AUC=5 CTX 800mg/m2 ivgtt d1

宫颈PNET治疗 放 疗 宫颈PNET放疗 2001年Mukhopadhyay等报道PNET/Ewing家族肿瘤放疗敏感，放疗是重要的辅助治疗，有很好的局部控制率。 国外报道11例宫颈PNET中，接受盆腔外照射放疗5例（1例腔内+体外）。 我院3例中，1例接受了盆腔外照射放疗。 2013年li 等报道 宫颈PNET IIIB 期放疗（45-55GY）+VAC/IE化疗 ， 临床CR 6月随诊中 根治性放疗？？？

我院2例 1例术后病理淋巴转移,保留卵巢的年轻患者,1例侵犯宫颈壁全层未行放疗存活至今. 宫颈PNET治疗 放 疗 宫颈PNET放疗 ？ 术后补充放疗参见宫颈癌?? 我院2例 1例术后病理淋巴转移,保留卵巢的年轻患者,1例侵犯宫颈壁全层未行放疗存活至今. 根治性放疗？？？

宫颈原始神经外胚叶肿瘤 概述 组织发生 病因 临床特点 诊断 治疗 预后

宫颈PNET预后 由于病例数少，宫颈PNET的预后往往参照外周原始神经外胚叶肿瘤的预后。 文献报道外周原始神经外胚叶肿瘤的生物学行为高度恶性，易复发、预后差。 初诊 远处转移 平均生存时间 5年生存率 pPNET （文献） 25-50% 24月 20-30% 女性生殖道PNET（10例） 4/10 37月 2例>5年 5例小于5年 宫颈PNET （13例） 28月 1例>5年 4例存活至今 根治性放疗？？？

宫颈PNET预后 宫颈PNET不良预后因素？尚无明确结论 参见PNET？ Maurel等报道指出PNET/Ewing肉瘤的不良预后因素包括：盆腔PNET、肿瘤体积大于100cm3和肺转移 在预后判断方面，神经分化和Leu-7免疫活性增加，预后较差,相反，S-100蛋白阳性预后较好 Horiguchi和Maurel 等报道乳酸脱氢酶（LDH）可用于PNET的复发监测。 根治性放疗？？？