第十章 灭菌制剂与无菌制剂

第三节 注射剂

一、概述 注射剂（injections）俗称针剂，系指药物与适 宜的溶剂制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液和混 悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓 溶液。

（一）注射剂的分类与给药途径 1. 注射剂的分类 混悬型注射剂 乳剂型注射剂 溶液型注射剂 注射用无菌粉末

2. 注射剂给药途径 （1）皮内注射 （2）皮下注射 （3）肌内注射 （4）静脉注射 （5）脊椎腔注射 （6）动脉内注入 （7）其他： 心内注射、关节内注射、滑膜腔内注射、穴位注射等。 ID SC IV IM

主要注射给药途径比较 注射给药途径 IV IM SC ID 允许最大剂量 ＞1L 5mL 1-2mL 0.1-0.2 mL 适用的分散体系 水溶液 O/W乳剂 水溶液，油溶液 O/W或W/O乳剂 起效速度 IV ＞ IM ＞ SC - 作用时间 IV ＜IM ＜SC 用途 治疗 诊断

二、注射剂的特点 优点 缺点 (1) 药效迅速、作用可靠； (1) 依从性差； (2) 适用于不宜口服的药物； (2) 价格昂贵； (3) 适用于不能口服给药的 病人； (4) 可以产生局部定位作用； (5) 可产生长效作用； (6) 较其他液体制剂耐贮存。 (1) 依从性差； (2) 价格昂贵； (3) 质量要求高。

两性霉素、多柔比星、柔红霉素、紫杉醇等脂质体注射液； （三）注射剂的发展情况 长效生物降解型微球注射剂 脂质体注射剂 上市品种有亮丙瑞林、奥曲肽、利培酮等； 两性霉素、多柔比星、柔红霉素、紫杉醇等脂质体注射液； 聚合物胶束注射液 纳米粒注射剂 白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液 紫杉醇聚合物胶束 注射液。

二、注射剂处方组成 主药 溶剂 其他附加剂 处方组成 pH调节剂 络合剂 抗氧剂

（一）注射用原料药的要求 杂质、重金属限量相比口服制剂原料药更严格；对 微生物及热原有严格规定，要求无菌、无热原。 必须使用注射用规格的原料药，必须符合《中国药 典》或相应的国家药品质量标准的要求。

（二）常用注射用溶剂 1. 注射用水 2. 注射用油： 大豆油 茶油 其他如精制花生油、 玉米油、橄榄油等 麻油

3. 其他注射用溶剂 （1）乙醇（alcohol） （2）丙二醇（propylene glycol, PG） （3）聚乙二醇（polyethylene glycols, PEG） （4）甘油（glycerin） （5）二甲基乙酰胺（dimethylacetamide, DMA） 可供肌肉或静脉注射，浓度可高达50%，但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。 1, 2-丙二醇，高温下可被氧化，特点是溶解范围较广。可供肌内、静脉等给药。常用浓度为10%-60% 。 PEG300, 400(此数字表示平均分子量)均可用作注射剂溶剂。 对许多药物具有较大溶解性，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。不单独做注射溶剂用，常用浓度为1-50%。

（三）注射剂的附加剂 ①增加药物的理化稳定性； ②增加主药的溶解度； ③调节渗透压； ④抑菌； ⑤调节pH值； ⑥减轻疼痛或对组织的刺激性。

注射剂常用附加剂主要有： 增溶剂； 助溶剂； 润湿剂; 乳化剂； 金属离子螯合剂； 抗氧剂； 抑菌剂； 缓冲剂； 助悬剂； 等渗调节剂； 填充剂； 稳定剂； 保护剂； 局麻剂(止痛剂)

注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体 　　类 别 名 称 常用浓度（％） 应用范围 抗氧剂 亚硫酸钠 0.1-0.2 适合于偏碱性药液 焦亚硫酸钠 0.1-0.2 适合于偏酸性药液 亚硫酸氢钠 0.1-0.2 适合于偏酸性药液 硫代硫酸钠 0.1 适合于偏碱性药液 维生素C 0.02-0.5 适合于偏酸性药液 焦性没食子酸酯 0.05-0.1 适合于油性药液 金属螯合剂 依地酸二钠 0.01-0.05 依地酸钙钠 0.01-0.05 惰性气体 氮气 二氧化碳

注射剂常用的抑菌剂 类型 常用抑菌剂 常用浓度（％） 应用范围 酚类 苯酚 0.5-1.0 适合于偏酸性药液 类型 常用抑菌剂 常用浓度（％） 应用范围 酚类 苯酚 0.5-1.0 适合于偏酸性药液 甲酚 0.25-0.3 适合于偏酸性药液 醇类 苯甲醇 1.0-2.0 三氯叔丁醇 0.25-0.5 适合于偏酸性药液 羟苯酯类 羟苯甲酯 0.01-0.015 适合于偏酸性药液 羟苯乙酯 0.01-0.015 适合于偏酸性药液 羟苯丁酯 0.01-0.015 适合于偏酸性药液

注射剂常用的局部止痛剂 类型 常用局部止痛 常用浓度（％） 醇类 苯甲醇 1.0-2.0 三氯叔丁醇 0.3-0.5 类型 常用局部止痛 常用浓度（％） 醇类 苯甲醇 1.0-2.0 三氯叔丁醇 0.3-0.5 局麻药 盐酸普鲁卡因 0.5-2 利多卡因 0.5-1.0

注射剂常用的pH值调节剂和等渗调节剂 pH值调节剂 浓度范围（％） 缓冲剂： 乳酸 0.1 醋酸，醋酸钠 0.22，0.8 乳酸 0.1 醋酸，醋酸钠 0.22，0.8 酒石酸，酒石酸钠 0.65，1.2 枸橼酸，枸橼酸钠 0.5，4.0 碳酸氢钠，碳酸钠 0.005，0.06 磷酸氢二钠，磷酸二氢钠 1.7，0.71 酸和碱： 盐酸 适量 氢氧化钠 适量 等渗调节剂： 氯化钠 0.5-0.9 葡萄糖 4-5 甘油 2.25

注射剂常用的其他调节剂 类 别 名 称 常用浓度（％） 增溶剂润湿剂或乳化剂 卵磷脂 0.5-2.3 聚维酮 0.2-1.0 类 别 名 称 常用浓度（％） 增溶剂润湿剂或乳化剂 卵磷脂 0.5-2.3 聚维酮 0.2-1.0 聚山梨酯20 0.01 聚山梨酯40 0.05 聚山梨酯80 0.04-4.0 脱氧胆酸钠 0.21 普朗尼克F－68 0.21 助悬剂 明胶 2.0 果胶 0.2 甲基纤维素 0.03-1.05 羧甲基纤维素钠 0.05-0.75 填充剂 乳糖 1-8 甘氨酸 1-2 保护剂 蔗糖 2-5 甘露醇 1-10 乳糖 2-5 麦芽糖 2-5 人血白蛋白 0.2-2

注射剂生产环境区域划分和工艺流程 控制区 洁净区 一般生产区 安 瓿 原辅料 注射剂成品 饮用水 原水处理 配制 包装 过 滤 洗瓶 粗滤 纯化水 原辅料 注射剂成品 安 瓿 饮用水 原水处理 配制 粗滤 注射用水 干燥灭菌 精滤 灌装 冷却 熔封 灭菌检漏 质量检查 包装 印字 蒸馏 过 滤 洗瓶 过滤 控制区 洁净区 一般生产区

注射剂生产车间的划分 一般生产区：无洁净度要求 控制区：洁净度为10万级或大于10万级 洁净区：洁净度为100级或1万级 控制区要求温度18-28℃，相对湿度50%-65%。 洁净区要求温度18-24℃，相对湿度45%-65%。亮 度不应低于300Lx，噪声不得超过80分贝。

（一）水处理 （二）容器处理 1. 安瓿 2. 安瓿的成分和产品质量的关系 3. 安瓿的检查 4. 安瓿的洗涤 5. 安瓿的干燥与灭菌

1. 安瓿 注射剂的容器是由硬质中性玻璃制成的安瓿或其它式样的容器(如青霉素小瓶、输液瓶、软包装等)。 安瓿的式样目前采用有颈安瓿与粉末安瓿两种。其容积通常为1、2、5、10、20ml等几种规格。

2. 安瓿的成分和产品质量的关系 应无色透明； 应具有低的膨胀系数、优良的耐热性； 熔点低，易于熔封 ； 不得有气泡、麻点及砂粒； 应具有足够的物理强度； 应具有高度的化学稳定性； 对需遮光的药物，可采用琥珀色玻璃安瓿。

2. 安瓿的成分和产品质量的关系 中性玻璃 含钡玻璃 含锆玻璃 化学稳定性好，适用于近中性或弱酸性注射剂，如各种输液、葡萄糖注射液、注射用水。 中性玻璃 耐碱性好，可做碱性较强注射液的容器。 含钡玻璃 含锆玻璃 具有更高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均很好。

3. 安瓿的检查 物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、物理稳定性。 化学检查：耐酸、碱性和中性检查。 装药试验：安瓿与药液的相容性。

一般置于120-140℃烘箱 内干燥，需无菌操作的 安瓿在180℃干热灭菌 1.5h。 4. 安瓿的洗涤 （1）甩水洗涤法 （2）加压喷射气水洗涤法 5. 安瓿的干燥与灭菌 一般置于120-140℃烘箱 内干燥，需无菌操作的 安瓿在180℃干热灭菌 1.5h。

（三）药液的配制 1. 投料计算 配制前应正确计算原料用量，由两人核对称量， 若在制备过程中或贮存过程中药物含量易发生下降， 可酌情增加投料量。含结晶水的药物应注意其换算。 原料（附加剂）用量=实际配液量*成品含量% 实际配液量=实际灌注量+实际灌注时损耗的量

2. 配液用具的选择与处理 夹层锅、玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷 和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等。 用前用硫酸洗液或其他洗涤剂洗净，并用新鲜 注射用水荡洗或灭菌后备用。

2. 配液方法 稀配法：全部原料药物加入全量溶剂中 浓配法：全部原料药加入部分溶剂中先配成浓溶 液，滤过后再稀释至需要浓度。

配液操作注意事项 ①配制环境要清洁，一般并不要求无菌，但所用器具和原 料及附加剂尽可能无菌； ②配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染； ③对不稳定性药物应注意调配顺序，有时还要控制温度的 避光操作； ④对不易滤清的药液可加入0.1-0.3%的活性碳处理，小量注 射液可用纸浆混碳处理。 ⑤配制油溶性注射液，常将注射用油先经150℃干热灭菌1- 2h，冷却至适宜温度（一般在主药熔点以下20-30℃），趁 热配制。

灌封包括灌注和熔封两 个步骤，灌注后应立 即封口，以免污染。 （四）灌装和封口 1. 注射液的滤过 配制好的注射液在灌装前需要过滤，以除去不溶性微粒， 在注射剂生产中，一般采用二级过滤。 2. 注射液的灌封 灌封包括灌注和熔封两 个步骤，灌注后应立 即封口，以免污染。

2. 注射液的灌封 通N2或CO2 灌注药液 熔封

（五）灭菌和检漏 1. 灭菌 灭菌条件为121℃×15 min或116℃×40 min。但灭菌后是否符合灭菌要求，还需要通过实验确认。 2. 安瓿检漏

（六）灯检、印字和包装 1.灯检：要检查注射液中有无微粒、小白点、 纤维、玻屑等异物，应符合有关规定。可用目 检视，也可用光散射全自动可见异物检测仪检 查。 2.印字：名称、规格、批号、厂名等。 3.包装

四、注射剂的质量检查 （一）可见异物检查 取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下， 用目检视，应符合药典关于可见异物检查判断标准的 规定。 白点多为原料或安瓿产生；纤维多半因环境污染所致； 玻屑往往是由于割口、灌封不当所造成。

可见异物检测仪

（二）细菌内毒素或热原检查 热原检查 由于家兔对热 原的反应与人体相同，目 前各国药典法定方法仍为 家兔法，见《中国药典》 2010年版二部附录Ⅺ D。 细菌内毒素检查 利用 鲎变形细胞裂解物与内毒 素之间的胶凝反应。此法 对格革兰氏阴性菌以外的 内毒素不够灵敏，故尚不 能完全取代家兔法的热原 试验法。

（三）无菌检查 （四）pH测定 任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的 样品进行无菌试验，以确保制品的灭菌质量。 通过无菌操作制备的成品更应注意无菌检查的结果。 具体检查方法参看《中国药典》。 （四）pH测定 一般允许范围在pH4.0-9.0之间，具体品种按其质量要 求检察pH。 同一品种pH差异范围不能超过±1.0。

（五）其他检查 有关物质检查 装量差异检查 降压物质检查 异常毒性检查 刺激性 过敏试验及抽针试验

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