药 物 化 学 第十七章 药物的化学结构与药效的关系

知识目标： 了解药物作用的体内靶点，药物发生药 效的体内过程 了解分子容积和原子间距离对药效的影响 学习目标 知识目标： 了解药物作用的体内靶点，药物发生药 效的体内过程 了解分子容积和原子间距离对药效的影响 理解结构特异性药物和结构非特异性药物的基本概念 理解电子云密度，官能团，键合特性和立体异构对药效的影响 掌握构效关系和基本结构的概念 掌握药物的理化性质对药效的影响

能力目标： 能区分结构特异性药物和结构非特异性 药物 能写出药物的基本结构和构效关系的概念 能分析药物的理化性质、结构因素对药效的影响 学习目标 能力目标： 能区分结构特异性药物和结构非特异性 药物 能写出药物的基本结构和构效关系的概念 能分析药物的理化性质、结构因素对药效的影响

本章结构图

第一节 药物的构效关系概述

构效关系的概念 构效关系（Structure activity relationship SAR）是指药物的化学结构与生物活性（包括药理与毒理作用）之间的关系，是药物化学的中心内容之一，也是药物化学和分子药理学长期以来所共同探讨的问题。

结构特异性药物和 结构非特异性药物 根据药物在体内分子水平上的作用方式，可分为结构非特异性药物和结构特异性药物两种类型。 结构特异性药物和 结构非特异性药物 根据药物在体内分子水平上的作用方式，可分为结构非特异性药物和结构特异性药物两种类型。 前者的生物活性（药理作用）主要受药物分子的各种理化性质影响，与化学结构关系不大。当结构有所改变时，对生物活性无明显影响。 后者的生物活性除与药物分子的理化性质相关外，主要取决于药物的化学结构，即受药物分子和受体的相互作用影响，药物结构稍加改变，就会直接产生药效学变化。 大多数药物属于后一种类型。

决定药效的主要因素 药物发生药效的生物学基础 药物作用的体内靶点 与药物在体内发生相互作用的生物大分子被称为药物的作用靶点，即致病基因编码的蛋白质和其他生物大分子，如酶、受体、离子通道、核酸等。分子生物学和分子药理学等新兴学科的出现，为阐明许多生物大分子与疾病发生的关系作出了重要的贡献。合理化药物分子设计就是基于生命科学研究揭示的药物体内作用靶点的结构特征, 设计药物新分子, 以期发现选择性地作用于靶点的新药.

药物发生药效的体内过程 药物的体内过程是吸收、分布、代谢和排泄，这中间的每一个过程都影响药物的药效。药物发生药效的决定因素有两个：一是药物必须以一定的浓度到达作用部位，药物的转运过程（吸收、分布、排泄）将影响药物在作用部位的浓度，而转运过程又受药物理化性质的影响，因此这一因素由药物的理化性质决定，也是结构非特异性药物生物活性的决定因素；二是药物和受体的相互作用，这一因素与结构特异性药物的生物活性有关。

药物的基本结构对药效的影响 在药物构效关系研究中，将具有相同药理作用药物的化学结构中相同或相似的部分，称为相应类型药物的基本结构。如磺胺类药物的基本结构为对氨基苯磺酰胺。 药物的基本结构决定结构特异性药物的生物活性，是结构特异性药物发生药效的必需结构部分。在药物的结构改造和新药设计中，基本结构不能改变，只能在非基本结构部分加以变化，以保证其衍生物既保持原有药物的作用，又具有各自特点。

课堂活动 磺胺类药物： 巴比妥类药物： H1受体拮抗剂： 讨论： 根据学过的知识，请写出三类药物的基本结构。

相关链接 药物在体内作用的生物学靶点 药物在体内作用的生物学靶点，主要有受体、 酶、离子通道、核酸等。 以受体作为药物作用的靶点。受体是一种生物大分子，是存在于生物细胞并能与化学治疗剂专一性结合的结构，主要是蛋白质，部分为糖蛋白和脂蛋白，有时也将酶、核酸和膜聚合体等包括在内。

相关链接 以酶作为药物的作用靶点。酶是一种维持“生命正常运转”的重要催化剂，酶的功能与许多疾病有关。现在已分离出许多酶并能够测出他们的三维结构和活性部位；作为药物作用靶点，酶抑制剂意义更大。 以离子通道作为药物的作用靶点。最早发现的是钙离子通道，此后钾离子通道，钠离子通道，氯离子通道的研究也越来越多。 以核酸作为药物的作用靶点。核酸是人类基因的基本组成单位，是生命过程中重要的化学物质，提供产生蛋白质的信息模板和工具。以核酸为靶点的药物主要是抗肿瘤药和抗病毒药。

第二节 药 物 的 理 化 性 质 对药效的影响

概述 非特异性的药物的生物活性主要受理化性质影响，特异性药物的生物活性主要受化学结构本身的影响，同时也受理化性质的影响。理化性质主要影响药物的转运和代谢，对药效影响较大的理化性质主要是溶解度、脂水分配系数和解离度。

药物溶解度的大小可以用药物的脂水分配系数P表示 溶 解 度 和 脂 水 分 配 系 数 对药效的影响 药物溶解度的大小可以用药物的脂水分配系数P表示 P＝Co/Cw P 是在有机相中的量浓度（Co）和水相中的量浓度（Cw）分配达到平衡时的量浓度之比。P值越大，脂溶性越高，常用lgP表示。药物在转运扩散至血液时，需要一定的亲水性，而通过脂质的生物膜时，需要有一定的脂溶性，因此，脂水分配系数应在一定的范围才能显示最好的药效。

结构的改变对药物脂水分配系数影响显著。引入烷基、卤素、芳环、酯基和硝基等可以增加药物的脂溶性。如要透过血脑屏障，作用于中枢神经系统的药物，需要较强的亲脂性。药物分子中如引入亲水性的磺酸基、羧基、羟基、酰胺基、胺基等，一般导致水溶性增高。

解离度对药效的影响 多数药物具弱酸性或弱碱性，在体液中可部分解离。药物的解离度取决于解离常数pKa和介质的pH。 醋酸的解离 甲胺的解离 根据上述解离式和公式可知，当介质的pH值较小时，弱碱性化合物的离子型浓度增大，其分子型浓度减小；而弱酸性化合物的离子型浓度减小，其分子型浓度增大。

一般情况下，药物的离子型和分子型同时存在，药物以未解离的分子通过生物膜，在膜内的水相介质中解离成离子再起作用。药物在其解离度大的环境下很难跨膜吸收，一方面可以利用药物的解离度决定其吸收和作用部位，另一方面可以利用药物的解离度降低药物的毒副作用。如胃肠道各部位的pH不同，不同pKa的药物在胃肠道各部分的吸收情况也有差异。在药物结构中引入季铵基团，增大解离度，使其难以通过血脑屏障，可以达到降低药物对中枢神经系统副作用的目的。

课堂活动 判断阿司匹林（pKa＝3.5）和可待因（pKa＝8）口服时，在胃肠道中哪个部位吸收较多？为什么？ 胃液的pH 约为1，在此条件下，阿司匹林99％呈分子态，易为胃所吸收，而可待因多呈离子型，吸收很少，但其多在肠道（pH＝7～8）中吸收。

实例分析 分析：巴比妥酸在5位没有取代基时，pKa约4.12，在生理pH7.4时，有99%以上呈离子型，不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起作用。而当将其5位双取代后，pKa值一般为7.0～ 8.5之间。如苯巴比妥（pKa7.4）在生理pH下约有50%左右以分子形式存在，可进入中枢神经系统而起作用。 改变药物的化学结构，导致其解离常数变化，会影响药物的生物活性吗？ 巴比妥酸pKa约4.12，无镇静催眠作用；而其5位双取代的苯巴比妥，为较强的镇静催眠药，为什么？

第三节 药 物 的 结 构 因 素 对药效的影响

概述 结构特异性药物一般与受体结合，形成复合物才能产生特定的药理作用，其活性主要取决于药物与受体的结合力，即化学结构本身。影响药物与受体结合的因素有电子云密度，官能团，键合特性、分子大小及立体因素等。

药物的电子云密度 对药效的影响 受体一般是蛋白质，电子云密度分布是不均匀的。药物的电子云密度分布也是不均匀的。如果药物的正负电荷正好和受体的负正电荷相适应，就会产生静电引力，利于相互作用而结合，形成复合物。 如机体蛋白质的等电点多在7以下，在生理pH下多以负离子形式存在，而多数药物分子常带有吸电子基团，形成正电中心，可以和受体的负电区域形成复合物而产生药理效应。

官能团 药物的药理作用主要依赖于分子整体，官能团可使分子结构和性质发生变化，影响药物与受体的结合而影响药效。一般药物分子结构中有多种活性功能基团，每种官能团对药物性质的影响不同，对药效亦产生不同的影响。

常见官能团对药效的影响 功能基 对药效的影响 烃基 增加疏水性，降低解离度，增加空间位阻，增加稳定性 卤素 强吸电子基，影响电荷分布，增加脂溶性，增加稳定性 羟基和巯基 增加水溶性，增加与受体结合力，改变化学反应活性 醚和硫醚 氧原子有亲水性，碳原子有亲脂性，有利于药物运转与定向分布 磺酸基、羧基 可成盐，增加水溶性，引入解离度小的羧基会导致生物活性增加 酰胺 易与生物大分子形成氢键，易与受体结合，参与机体或病原体的酰化反应 硝基 具有亲寄生生物的特性，水溶解度降低，脂溶性增加，pKa降低等

键合特性对药效的影响 共价键 共价键键能最大，药物和受体以共价键结合时，形成不可逆复合物；除非被体内特异性地酶解可使共价键断裂外，很难恢复原形。因而这样的药物产生的作用比较强而持久，但如有毒性，也是不可逆的。如多数抗感染药物与微生物的酶以共价键结合，产生不可逆的抑制作用，从而发挥高效和持续的治疗作用。再有烷化剂类抗肿瘤药的作用机理亦是如此。

氢键 氢键是药物与受体最普遍的结合方式。药物分子中的O、S、N、F等原子中的孤对电子，可以和受体上与N、O、 S、F共价结合的H形成氢键。氢键的键能约为共价键的1/10，但氢键的存在数量往往较多，对药物的活性产生的影响较大。

电荷转移复合物 电荷转移复合物（CTC）又称电荷迁移络合物，是在电子相对丰富与电子相对缺乏的分子间发生键合形成的化合物。电荷转移复合物的键能较低，与氢键键能相似，复合物相对比较稳定。电荷转移复合物的形成可增加药物的稳定性及溶解度，增强药物与受体的结合作用。

金属螯合作用 金属离子和提供电子的配位体可形成金属络合物，含有两个以上的配基（供电基）的配位体称螯合剂。螯合物是由两个或两个以上的配位体和一个金属离子通过离子键、共价键或配位键等形成的环状结构化合物。一般五元环以上较稳定。 金属螯合作用主要用于重金属中毒的解毒或形成杀菌剂。目前在抗肿瘤药物研究中也较为活跃，常见的为铂配合物。

相关链接 金属螯合作用应用临床的实例 消旋青霉胺可与铜离子形成2:1螯合物，含有两个可离解 的羧基，水溶性很好。因此作为铜的解毒剂，用于治疗因铜排泄作用降低，产生铜蓄积引起的肝豆状核变性。 8-羟基喹啉与高铁离子可形成2:1螯合物，作用于细菌表面而呈现细胞毒作用，而3:1螯合物却无效。其中羟基或喹啉氮原子被甲基化，都因失去螯合作用，无杀菌活性。 丙亚胺与阿霉素都是抗肿瘤药，合用可降低由阿霉素引起的心肌毒性，原因是丙亚胺与Fe3+螯合，减少了阿霉素与Fe3+复合物的形成。

药物的分子容积和原子间距离 对药效的影响 药物与受体是以三维结构形式结合的，其三维结构与受体是否匹配，对药物的作用影响较大。 因此药物分子容积大小及原子间距离，特别是一些与受体作用部位相关的官能团间的距离，能影响药物-受体复合物的互补性。 一般药物和受体之间有两个以上的结合点，而药物结构中结合点相互之间的距离与受体中结合点相互之间的距离相同或相近时，药物与受体才可以相互结合。

药物的立体异构 对 药 效 的 影 响 旋光异构 具有手性中心的药物称为手性药物。 手性药物的光学异构体，除了旋光性不同之外，它们有着相同的物理性质和化学性质，少数手性药物的光学异构体的药理作用相同，但在更多的手性药物中，左旋体与右旋体的生物活性并不相同。 药物光学异构体生理活性的差异,反映了药物与受体结合时的较高的立体要求，反映出受体对药物的立体选择性。

光学异构对药理活性的影响 药理活性的差异类型 具光学异构体的药物举例 光学异构体具有等同的药理活性和活性强度 抗组胺药异丙嗪 光学异构体具有相同的药理活性，但强弱不同 抗组胺药氯苯那敏，活性为右旋体>左旋体 光学异构体一个有活性，另一个没有活性 抗生素氯霉素，仅1R，2R-（-）苏阿糖型有活性 光学异构体具有相反的活性 （较少见） 利尿药依托唑啉：左旋体利尿，右旋体抗利尿 光学异构体具有不同类型的药理活性 S（+）氯胺酮有麻醉作用，R（-）氯胺酮为兴奋作用

几何异构 几何异构是由于双键等刚性或半刚性结构的存在，导致分子内旋转受到限制而产生的。一般来说，几何异构体官能团间距离相差较大，引起理化性质，如pKa、溶解度、脂水分配系数等都不同，使药物的吸收、分布和排泄速率不同，因而药物活性有很大差异，例如顺反己烯雌酚的雌激素活性不同。

顺式己烯雌酚 活性很弱 反式己烯雌酚 活性强

构象异构 分子内各原子或基团的空间排列因单键旋转而发生动态立体异构现象，为构象异构（conformers）。自由能低的构象由于稳定，出现几率高，为优势构象。药物与受体相互作用时，能为受体识别并与受体结构互补结合的药物的构象称为药效构象。药效构象并不一定是药物的优势构象。通过寻找药效构象可以确定与受体结合的情况，为新药设计提供信息。

重点提示 药物的基本结构、溶解度和脂水分配系数、解离度、电子云密度、官能团、键合特性、立体异构对药效的影响等

课 程 小 结 P＝Co/Cw 有基本结构 结构特异性药物（多数） 溶解度 脂水分配系数 影响药效的主要因素: 结构因素 (与受体结合的能力) 药 物 的 化 学 结 构 与 药 效 的 关 系 理化性质 药物作用方式 解离度 无基本结构 电荷密度 结构非特异性药物（少数） 课 程 小 结 官能团 影响药效的主要因素: 理化性质 共价键 氢键 电荷转移复合物 金属螯合作用 键合特性 影响药物活性 的因素 分子容积 原子间距离 结构因素 旋光、几何、 构象异构 立体异构

同步测试 单项选择题 1．阿司匹林为酸性药物，其吸收部位是（ ）。 A.胃中易吸收 B.小肠中易吸收 1．阿司匹林为酸性药物，其吸收部位是（ ）。 A.胃中易吸收 B.小肠中易吸收 C .胃、肠中都易吸收 D.胃、肠中都不吸收 A.胃中易吸收

2．由于含手性碳原子而产生的立体异构是（ ）。 A.光学异构 B.几何异构 C.差向异构 D.构象异构 3. 己烯雌酚分子中具有双键刚性结构，具有的立体异构是（ ）。 A.光学异构 B.顺反异构 C.差向异构 D. d，l构型之分 A.光学异构 B.顺反异构

5.某酸性药物的pKa为 3.5，则其吸收较合适的环境为（ ）。 4．决定药物药效的主要因素是（ ）。 A.药物必须以一定的浓度到达作用部位，并与受体互补结合 B.药物是否稳定 C.药物必须完全水溶 D.药物必须具备较大的脂溶性 5.某酸性药物的pKa为 3.5，则其吸收较合适的环境为（ ）。 A. pH 7 B. pH 4.5 C. pH 14 D. pH 12 A.药物必须以一定的浓度到达作用部位，并与受体互 补结合 B. pH 4.5

6．弱酸性药物在体内的解离度取决于药物本身的pKa和介质的pH，两者关系为 （ ）。

7．若某种铵盐的pKa=7.4，非离子态对离子态的比例是10:1，测得溶液的pH为多少？ （ ）。 A. 5.9 B. 6.4 C. 7.5 D. 8.4 8.药物与受体结合的构象称为（ ） A.顺式构象 B.优势构象 C.最低能量构象 D.药效构象 D. 8.4 D.药效构象

多项选择题 1．受体包括（ ）。 A.蛋白质 B.酶 C.核酸 D.膜聚合体 E．糖 A.蛋白质 B.酶 C.核酸 D.膜聚合体

2．对于结构特异性药物来说，影响药效的因素包括（ ） A.药物与受体的结合 B.无法预测 C.药物的脂水分配系数是否适当 D.药物是否稳定 E.药物必须以一定的浓度到达作用部位 A.药物与受体的结合 C.药物的脂水分配系数是否适当 E.药物必须以一定的浓度到达作用部位

3．药物与受体若以共价键形式结合，其特点是（ ）。 A.是药物与受体的一种弱的结合作用形式 B.是药物与受体的最多见的结合作用形式 C.是药物和受体的不可逆结合方式 D.是药物和受体的可逆结合方式 E.是药物与受体的一种很强的结合作用形式 C.是药物和受体的不可逆结合方式 E.是药物与受体的一种很强的结合作用形式

4．以下哪些说法不正确（ ）。 A．具有相同基本结构的药物，药理作用一定相同 B．具有相同基本结构的药物，药理作用可能相同，也 4．以下哪些说法不正确（ ）。 A．具有相同基本结构的药物，药理作用一定相同 B．具有相同基本结构的药物，药理作用可能相同，也 可能不相同 C．具有相同基本结构的药物，药理作用的强弱与取代 基没有关系 D．具有相同基本结构的药物，其光学异构体的药理作 用也相同 E．具有相同基本结构的药物，作用时间与取代基没有 关系 A. 具有相同基本结构的药物，药理作用一定相同 C. 具有相同基本结构的药物，药理作用的强弱与取代 基没有关系 D．具有相同基本结构的药物，其光学异构体的药理作 用也相同 E．具有相同基本结构的药物，作用时间与取代基没有 关系

5．为增加脂溶性，在化合物分子中可以引入的基团是（ ）。 A．羧基 B．卤素 C．烃基 D．羟基 E．酰胺 B．卤素 C．烃基

问答题 1．举例说明为什么几何异构对药效的影响很大？ 几何异构的产生是因为分子中有双键或有刚性、半刚性的环状结构的存在。一般来说，几何异构体官能团间距离相差较大，引起理化性质，如pKa、溶解度、脂水分配系数等都不同，使药物的吸收、分布和排泄速率不同，因而药物活性有很大差异，例如顺反己烯雌酚的雌激素活性不同。

2．药物的亲脂性与生物活性有什么关系? 作用于人体不同部位的药物对药物的亲脂性有不同的要求。如作用于中枢神经系统的药物，要透过血脑屏障，需要较强的亲脂性。另药物通过其它脂质的生物膜转运时，虽也需要有一定的亲脂性，但亲脂性太强不利于体液运输，使药物不能较好地分布，也不利于产生药效。因此，药物的脂水分配系数应在一定的范围内才能显示最好的生物活性。

分析题 分析全麻药和磺胺类药物的特点，判断哪一个属于结构 特异性药物? 哪一个属于结构非特异性药物？说明原因。 结构非特异性药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物理化性质的影响，没有产生药效的基本结构。全身性麻醉药是这类药物的典型代表。从化学结构上看，有气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等，其作用主要受药物的脂水分配系数的影响。 结构特异性药物作用依赖于药物分子的特异的化学结构，其活性和化学结构的关系密切，药效产生于和体内特定受体的相互作用，因此该类药物在结构上往往有某种相似性。本类药物中化学结构相似的部分称为该类药物的基本结构。磺胺类药物就属于这种类型。