河南省公共卫生临床救治中心 郑州大学第一附属医院感染疾病科 派罗欣HCV Global Slide Kit 丙肝防治 责无旁贷 河南省公共卫生临床救治中心 郑州大学第一附属医院感染疾病科 梁红霞

主要内容 丙肝流行病学 丙肝传播途径的变化 丙肝的危害 丙肝的治疗

派罗欣HCV Global Slide Kit 丙肝流行病学 ——我国流行概况

隐匿杀手首次现形 1989年，由Michael Houghton领导的研究组首次克隆、鉴定丙肝病毒基因序列 RNA基因组 病毒颗粒 20世纪70年代，研究者在患者血液中发现非甲非乙型肝炎病毒。 1989年，Daniel Bradley等从黑猩猩血清中分离非甲非乙肝炎病毒，同年，Michael Houghton等克隆出该病毒基因序列；12月在罗马举行了第一次丙型肝炎国际会议，至此丙型肝炎得到了公认。 病毒颗粒 （核心）蛋白 衣壳 丙肝病毒模式图 Choo QL, et al. Science. 1989; 244(4902): 359-62.

丙型肝炎是全球面临的公共卫生问题 每年300—400万新增HCV感染患者

中国CDC报告的丙肝病例逐年大幅增高 中国报告的丙肝病例在最近6年内几乎翻了6倍 卫生部历年公布全国丙肝疫情 2003年 2004年 118016 120000 100339 100000 80000 70681 52927 60000 39380 40000 21145 20000 2003年 2004年 2005年 2006年 2007年 2008年 中国报告的丙肝病例在最近6年内几乎翻了6倍 China CDC Data, 2008

越来越多的慢性丙肝患者将会浮出“水面” *伴有较严重的肝脏损伤，若未及时治疗则会消耗更多的医疗资源 7 Armstrong GL, et al. Hepatology. 2000;31:777-782. 7

河南省丙肝流行概况

派罗欣HCV Global Slide Kit 丙肝传播途径的变化

目前丙肝的传播途径较以往发生了变化 传统认为的丙肝传播模式 其他形式的HCV暴露——10% 未知形式的HCV传播模式 —— 20-40% 输血 吸毒者混用注射器 其他形式的HCV暴露——10% (职业暴露、透析、家庭传播、性接触) 未知形式的HCV传播模式 —— 20-40% 必须引起重视的丙肝传播途径 医源性感染 (牙科器械、内窥镜、介入性操作、外科手术) 不洁注射 生活方式相关 (文身、美容、美甲、修脚) 60% J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.

创伤性操作可能导致丙肝感染率明显上升 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 患者比例 (%) 消化道内镜检查 流产 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 36% 18% 消化道内镜检查 HCV(+)组 对照组 P<0.0001 153/427 136/749 15% 7% 流产 P=0.025 62/427 55/749 60% 43% 肌注 P=0.027 257/427 319/749 16% 静注 68/427 54/749 8% 62/749 P=0.006 美容 24% 14% 美甲、修脚 P=0.007 104/427 101/749 J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.

派罗欣HCV Global Slide Kit 丙肝的危害

丙型肝炎病毒——隐匿杀手 HCV感染 潜伏期为2～26周，平均6～7周 隐匿性HCV感染 急性丙型肝炎 (80%无症状) 通常HCV感染 6个月 (15% ～25%) (75% ～85%) 自发康复 慢性丙型肝炎 (80%) (20%) 无明显症状 慢性活动 10～30年 慢性丙肝患者1/3 ALT正常，1/3 ALT水平升高不明显 肝硬化 (10—20%) 肝移植 HCC (1—7%) 中华医学会肝病分会《丙肝防治指南》

慢性丙肝的疾病负担在未来将会有迅猛的增加 肝硬化 肝硬化失代偿 肝细胞癌 丙肝相关死亡病例 350% 300% 250% 200% 患者的上升比例 150% 100% 50% 0% 2000 2010 2020 2030 2040 年 Davis GL, et al. Liver Transpl. 2003; 9(4): 331-8.

丙肝——隐匿的杀手 丙肝起病隐匿，是容易被忽视的疾病 疾病发展越后期，越难治愈 目前没有疫苗预防 一旦感染丙肝，有20%感染者自发清除病毒 慢性丙型肝炎患者有80%左右无明显症状 隐匿的丙肝患者会成为危险的传染源 没有“病毒携带者”，有“毒”就要考虑治疗 疾病发展越后期，越难治愈 逐渐发展成肝硬化、肝癌等终末期肝病 带来越来越沉重的疾病负担 目前没有疫苗预防

派罗欣HCV Global Slide Kit 丙肝如何治？

2004年颁布我国首部《丙肝防治指南》 颁布《丙肝防治指南》的重要意义： 规范和指导我国丙型肝炎的诊断、治疗和预防工作 提高我国医务人员对丙型肝炎的防治水平 加强公众的丙肝健康教育

治疗对象 只要确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治疗。 《中国丙肝防治指南》

目前临床治疗丙肝的药物 干扰素 利巴韦林 普通干扰素（IFN） 聚乙二醇化干扰素 聚乙二醇化干扰素α-2a(40KD) 聚乙二醇化干扰素α-2b(12KD) 聚乙二醇化干扰素α-2a(40KD) 利巴韦林

各国指南均推荐的首选用药 ——PEG-IFNα+利巴韦林 2004年中国指南、 2009年美肝会指南 ——慢性丙肝的首选治疗方案是PEG-IFN α+利巴韦林 2011年欧肝会指南 ——慢性丙肝的一线治疗方案是PEG-IFN α +利巴韦林 1. 中华内科杂志. 2004; 43(7): 551-555. 2. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-1374. 3. J Hepatol, 2011.

PEG-IFNα与利巴韦林联合治疗是目前 药物选择 联合治疗优于单药治疗 PEG-IFNα优于普通IFN α 利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFNα或 IFN α治疗 PEG-IFNα与利巴韦林联合治疗是目前 最有效的方案 《中国丙肝防治指南》

慢性丙肝是可以治愈的疾病 主要目标 = 治愈 次要目标 = 延缓 / 预防 无病毒1 阻止疾病进展 (坏死 / 纤维化) 无症状 阻止疾病进展 (坏死 / 纤维化) 无症状 次要目标 = 延缓 / 预防 减少肝脏纤维化的进展1 减少延缓肝硬化的发生2 防止失代偿的发生 防止肝细胞癌的发生2 1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.

越早接受治疗，越容易获得治愈 SVR率(%) 年龄 (岁) 90 80 70 60 50 40 30 20 20 25 30 35 40 45 50 55 60 年龄 (岁) Foster et al. AASLD 2003

临床证明干扰素治疗 获得SVR的患者超过99%无复发 Swain历经5年的长期随访，证实干扰素治疗获得SVR即为临床痊愈 99.2% 98.8% 99.2% 100% 98.9% 100 80 随访期间病毒维持 阴性的患者比例(%) 60 40 20 人数= 997 163 666 75 93 总体 单药治疗 联合治疗 联合治疗ALT‘正常’患者 单药或联合治疗HIV–HCV共感染患者 Swain et al, EASL 2007

临床抗病毒药物用量 干扰素 剂型：1、国产干扰素 2、进口干扰素 使用方法： 肌肉或者皮下注射 剂量：500-600万单位 利巴韦林 qod im or 180ug/w 利巴韦林 口服 600-1200mg/D

适应症和禁忌症 禁忌症： 适应症： 1、TBIL＞正常值上限2倍； 血清HCV RNA阳性和/或抗-HCV阳性，可联合应用干扰素和利巴韦林。 2、失代偿性肝硬化； 3、有自身免疫性疾病； 4、有重要器官病变；有心，肝，肾代偿功能不全者不宜使用。 5.未控制的精神疾病 6.WBC,PLT 适应症： 血清HCV RNA阳性和/或抗-HCV阳性，可联合应用干扰素和利巴韦林。

药物不良反应及处理方法

干扰素临床常见不良反应 流感样症状：头痛、发热、乏力 骨髓抑制 转氨酶的升高或黄疸出现 诱发自身免疫性疾病 甲状腺功能异常 精神疾病 眼底病变 食欲不振、体重下降 脱发（轻度，停药后可逆） 皮疹

利巴韦林临床常见不良反应 溶血 致畸 恶心 皮肤干燥 瘙痒 咳嗽 高尿酸血症等

干扰素+利巴韦林治疗期间需监测的指标 基线* W1 W2 W3 W4 W8 W12 W24# W36 W48△ 治疗结束后随访 ALT √ 每12周监测1次 HCV RNA 每12～24监测1次 血常规 甲状腺功能 精神状态评估 * ：在基线状态除应评估上述指标外，还应评估患者肝肾功能、血压、血糖等指标以排除患者是否存在抗病毒治疗禁忌证； #：对于基因2与3型患者而言，W24周即结束疗程进入治疗结束后随访； △：对于非基因2与3型患者而言，W48周结束疗程进入治疗结束后随访。

不良反应的处理 “流感样”症候群 抑郁 可在睡前注射干扰素，或在注射干扰素同时服用非甾醇类消炎镇痛药 随疗程进展此类症状逐渐减轻或消失 使用干扰素前应评估患者的精神状况，疗程中密切观察 必要时可能需要应用抗抑郁药物，请神经科医生会诊 对症状严重者，应及时停药

不良反应的处理 ALT升高和黄疸的处理 甲状腺功能变化的处理 ALT进行性升高，尤其升高到10倍以上，建议干扰素减量 出现黄疸，胆红素大于正常值2倍，需要停用 给予降酶退黄处理 甲状腺功能变化的处理 治疗中约有1%～6%的患者可出现甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进 需要请内分泌科医生会诊，指导甲状腺药物的使用，如果药物控制较好，可以继续干扰素治疗

不良反应的处理 中性粒细胞减少 ANC 干扰素剂量 < 750 / µL 135 mcg或者300万单位 < 500/ µL 暂停注射，直至>1000/ µL时, 从90 mcg开始 粒细胞减少也可不调整干扰素的剂量但同时使用粒系集落刺激因子(G-CSF) 剂量：300 μg皮下注射2-3次/周，并调整剂量使ANC维持在≥750/mm3

不良反应的处理 血小板减少 PLT 干扰素剂量 < 75,000 / µL 135 mcg or 500万单位 < 25,000/ µL 暂停注射，直至 >75,000/ul时, 从90 mcg开始 严重血小板减少可以输注血小板悬液 使用粒巨系集落刺激因子(GM-CSF)可以同时提高粒细胞和血小板的水平 人重组IL-11 (rhIL-11)是目前唯一批准用于促进血小板生成的药物，并且与G-CSF间无不良相互作用

不良反应的处理 注射部位反应 在注射前应用冰块冷敷注射部位直至麻木 对局部应用酒精擦干 在室温下注射，注射器与皮肤呈45o至90o 不要按摩注射部位 更换注射部位

不良反应的处理-中药对症 加强辨证施治，减少副作用 监测肺浸润或者肺功能损害的体征—鲜竹沥等 评估贫血-阿胶口服液 消化不良：江中健胃消食片等 建议病人: —增加每日饮水量，应用加湿器，应用止咳药片或者非镇静止咳药 ，甘草片等，必要时SCT平扫。 —避免精神刺激，避免饮酒和过度劳累。

不良反应的处理 视网膜病变的处理 在接受干扰素治疗的患者中，可以出现结膜下出血、视网膜出血和脱脂棉斑。 开始治疗前，尤其是高血压和糖尿病患者，应当接受仔细的眼底镜检查。 治疗期间接受眼科检查。如果视网膜病变在治疗期间出现加重，应当停用干扰素 。对增生性视网膜病变的患者应当在眼科医师的监督下慎重处理。

不良反应的处理——利巴韦林 溶血性贫血 致畸性 定期做血液学检测，包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数 在肾功能不全者可引起严重溶血，应禁用利巴韦林 致畸性 男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施

不良反应的处理——利巴韦林 血红蛋白减少的处理 HB 利巴韦林剂量 <10 g/dl, 但 >8.5g/ dl 600 mg 针对没有明显的心血管病的病人 HB 利巴韦林剂量 <10 g/dl, 但 >8.5g/ dl 600 mg < 8.5 g/dl 停药 利巴韦林停止后，可继续接受派罗欣的治疗 待情况稳定后，利巴韦林可重新以600mg开始

不良反应的处理——利巴韦林 血红蛋白减少的处理 利巴韦林停止后，可继续接受派罗欣的治疗 待情况稳定后，利巴韦林可重新以600mg开始 针对患有稳定的心血管病的病人 HB 利巴韦林剂量 任何4周内HB下降 >2g/dl 600 mg 600mg治疗4周后,仍<12 g/dl 停药 利巴韦林停止后，可继续接受派罗欣的治疗 待情况稳定后，利巴韦林可重新以600mg开始

派罗欣HCV Global Slide Kit 利巴韦林—— 不可缺少的关键用药

派罗欣®联合治疗方案 — 利巴韦林有效预防复发，提高SVR率 患者比例 (%) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 派罗欣® 180g/周 派罗欣® 180g/周+利巴韦林1000/1200mg/天 69% 59% 56% 51% 29% 19% n= 224 453 224 453 132 313 EOT SVR 复发 EOT：疗程结束时HCV RNA为阴性 所有患者治疗48周 Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975

利巴韦林累积暴露剂量和SVR率 — 完成治疗的基因1型患者 EOT率 SVR率 复发率 P= 0.0006 10 20 30 40 50 60 70 80 90 总体 n=427 > 97 % >80-97 % > 60-80 % 0-60 % 利巴韦林累积暴露剂量 Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007

慢性丙型肝炎抗病毒治疗 ——利巴韦林临床用药关键  起始足量  争取保量  全程使用  小幅度减量

干扰素治疗人群分层 2岁以下人群：禁止使用干扰素 2岁~18岁：推荐试用干扰素 18岁~65岁：积极使用干扰素，尤其在育龄人群，建议早期使用干扰素 65岁以上人群：考虑使用干扰素

干扰素治疗人群分层（合并症） 1、丙肝合并HIV（HBV）：早期给予抗病毒治疗。 2、丙肝合并并发症（脾功能亢进，造血能力低下，甲状腺功能紊乱，糖尿病，肾病，风湿等疾病）：先控制并发症，再积极进行抗病毒治疗。 3、丙肝合并其他疾病（肿瘤，高血压等）：根据病情决定治疗疾病的先后。

初次治疗复发的患者 1、可以选择更换干扰素剂型：选择长效干扰素，或者更换干扰素亚型（厂家） 2、可以延长干扰素治疗疗程：1年半至2年，，同时提高利巴韦林用量。 3、可以冲击治疗：加倍干扰素剂量3个月以上，转入标准治疗

反复无效患者或者不适合抗病毒治疗 1、根据《慢性丙肝防治指南》给予长期抗炎或者抗纤维化治疗。 2、加强对症处理，预防并发症。 3、定期随访肝功能，B超，AFP。

药物范围 常用用药： 抗病毒药物：干扰素，利巴韦林。 护肝药物：甘草酸氨，水飞蓟素，必需磷脂。 不良反应处理药物：地榆升白片，氨肽素，利可君，鲨甘醇，优甲乐，甘草片等。 抗纤维化药物：复方丹参片

药物范围 二线用药： 护肝药物：双环醇，苦参碱，还原性谷胱甘肽。 不良反应处理药物：GM-CSF，EPO， rhIL-11 。 抗纤维化药物：复方鳖甲软肝片，扶正化瘀片等

派罗欣180 g+利巴韦林1000–1200 mg/天治疗48周是最优化的方案 基因1型患者需要治疗48周 派罗欣180 g+利巴韦林1000–1200 mg/天治疗48周是最优化的方案 100 24-LD 24-SD 80 48-LD 48-SD 60 52% SVR (%) 42% 41% 40 29% 20 n= 101 118 250 271 LD = 利巴韦林 800 mg/天; SD = 利巴韦林1000–1200 mg/天 Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346

基因2/3型患者只要24周疗程，800 mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效 基因2/3型患者需要治疗24周 基因2/3型患者只要24周疗程，800 mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效 100 24-LD 84% 24-SD 81% 80% 79% 80 48-LD 48-SD 60 SVR (%) 40 20 n= 96 144 99 153 LD = 利巴韦林 800 mg/天; SD = 利巴韦林1000–1200 mg/天 Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346

* PCR 检测 HCV RNA 阴性或下降大等于2 log 独特的治疗12周时疗效预测 早期病毒学应答*（EVR） SVR Yes 86% (n = 390) “完全剂量” (n = 245) 75% (n = 184) 所有患者* (n = 453) 所有患者 65% (n = 253) No 14% (n = 63) 阴性预测值 = 97% 3% (n = 3) Full dose is defined as patients who receive at least 80% of the total PEGASYS® and ribavirin doses and receive therapy for at least 80% of the scheduled 48 weeks. * PCR 检测 HCV RNA 阴性或下降大等于2 log Fried et al. NEJM, 2002,347: 975-982

治疗 12 周时的预测结论 12周时的早期病毒学应答科研预测SVR 基因1型病人如果未取得早期病毒学应答，可考虑中断治疗或新的方案

各国指南推荐标准疗程方案 HCV 基因型 HCV 基因1型 定量HCV RNA检测 HCV基因 2/3型 聚乙二醇干扰素+ 利巴韦林 1000–1200 mg/天 聚乙二醇干扰素+ 利巴韦林800 mg/天 治疗24周 第12周定量HCV RNA检测 下降<2 log HCV RNA转阴或下降2 log 停药 或对治疗重新评估 治疗48周或RGT

RGT个体化治疗策略 RGT-Response Guide Therapy 应答指导的治疗 ----对已经开始干扰素抗病毒治疗 的患者进行评价和管理

患者的个体差异需要个体化的治疗方案 治疗因素： 宿主因素： 药物类型 应答情况 患者依从性 不良反应处理 身体状况 其他… 病毒因素： 应答快慢 应答程度 身体状况 肥胖 肝硬化 合并症 其他… 病毒因素： 基因型 病毒载量 为什么要提出RGT? 药物的剂量：疗程，一周一次用药、10一次用药对疗效均有影响 Ferenci P. Semin Liver Dis. 2004;24:25-31. NIH Consensus Development Conference Statement. Gastroenterology. 2002;123:2082-2099.

治疗应答的定义 病毒学反应 定义 RVR* 治疗4周时，HCV RNA 转阴 (<50 IU/mL) EVR** cEVR pEVR (部分EVR) 治疗12周时，HCV RNA 阳性，但是相对于治疗前基线下降 ≥2 log10 非EVR 治疗12周时，HCV RNA 下降<2 log10 值 Complete(完全） * RVR = 快速病毒学应答 ** EVR = 早期病毒学应答

治疗应答的定义 治疗结束时病毒学应答 （EOT） 在治疗结束时检测不出 HCV RNA 持续性病毒学应答 （SVR） 反跳 在治疗期间检测不出 HCV RNA ，但是后来又检测出 HCV RNA 复发 在治疗结束时 HCV RNA 阴性，但是在随访期 HCV RNA 阳性 生化应答 血清ALT恢复正常 组织学应答 随访期结束时组织学活性指数（HAI）评分（Knodell评分系统2）改善 ≥2 分 Slide 59.病毒学应答：定义 抗病毒治疗应答的程度和持久性有差别 有治疗终点反应的病人是指那些在治疗结束时（根据HCV基因型通常是48周或24周）无法检测到HCV-RNA(<50IU/mL）的患者。如果这种反应在治疗结束后24周仍持续存在，那么这一病人就被认为是获得了SVR，也就是持久病毒学应答。 如果病人在治疗终点仍可检测到HCV-RNA（50IU/mL）则被认为是没有治疗应答。 有些无反应者表现为反弹现象。他们在治疗期间出现暂时的反应，也就是HCV-RNA转阴，但是随病毒学应答后在治疗过程中HCV-RNA又变为阳性。 如果病人在治疗末有反应但在随访期HCV-RNA又变为阳性则认为是复发。晚期复发指那些在获得SVR后出现复发的罕见情况。 1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.

治疗过程中病毒学应答情况 证实了个体差异存在 治疗过程中病毒学应答情况 证实了个体差异存在 RVR = 快速病毒学应答 cEVR=完全早期病毒学应答 pEVR=部分早期病毒学应答 病毒载量 无应答 P EVR HCV RNA下降值 (IU/mL)>2 log10 C EVR 治疗过程中病人的病毒学应答情况证实了个体差异的存在 RVR HCV RNA阴性 (<50 IU/mL) 4 8 12 24 时间 (周)

个体差异直接影响治疗效果 HCV-RNA转阴越慢,SVR率越低，复发率越高 SVR 复发 RVR患者 cEVR患者 缓慢病毒 应答患者 100% 88.0% SVR 复发 80% 68.0% 62.0% 60% 56.0% 40% 而且，这种个体化差异直接影响治疗效果！ 24.0% 26.0% 20% 4.0% 5.0% 0% RVR患者 cEVR患者 缓慢病毒 应答患者 无EVR应答患者 Shiffman et al, AASLD 2008 61

RGT个体化治疗策略的意义是…… ∵ SVR是我们追求的治疗目标 ∵ 早期应答模式可以预测SVR ∵ 固定疗程是导致复发的原因之一 ∵ 固定疗程是导致复发的原因之一 根据不同应答模式 采用不同的疗程/不同的剂量 以达到更高SVR率 取得良好的治疗效果

治疗应答的病毒预测因素 基线 治疗节点 HCV RNA 快速病毒学应答 RVR 完全早期病毒学应答 cEVR 部分早期病毒学应答 pEVR 其它： 第2周 第4周 第24周 病毒基因型 

RGT个体化策略—— 基因1型

基因1型—— 12周HCV RNA转阴的意义 (90/569) 16% (240/569) 42% RVR cEVR cEVR RVR 100 90 87 (90/569) 16% 80 70 68 60 50 40 (240/569) 42% SVR率(%) 30 20 cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为(—) 10 cEVR RVR Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.

12周内HCV RNA转阴(RVR和cEVR)是 获得SVR可靠的预测因子 RVR 4周时HCV RNA(—) 100 90 87 (90/569) 16% 80 70 68 60 50 40 (240/569) 42% SVR率(%) 30 20 cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为(—) 10 cEVR RVR Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.

1、选择合适药物 2、保证用药剂量 3、维持足够疗程 怎样使更多的患者获得RVR/CEVR？ RGT个体化策略管理:基因1型 怎样使基因1型的病人有更多的患者获得RVR/EVR，最终提高SVR率呢？

RGT个体化策略管理——基因1型 pEVR/延迟应答患者 12周HCV RNA未转阴的pEVR/延迟应答患者，SVR率将明显下降 100 RVR 4周时HCV RNA(—) 87 90 SVR率 80 (90/569) 16% 70 68 60 50 SVR率(%) 40 (128/569) 22% (240/569) 42% 30 27 20 pEVR 无RVR，12周时HCV RNA下降>2.0 log，但仍为(+) 10 cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为(—) pEVR cEVR RVR Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.

复发率升高导致SVR率降低 应对策略—延长疗程 如何提高基因1型pEVR患者的SVR率 复发率升高导致SVR率降低 应对策略—延长疗程

将基因1型pEVR患者的疗程延长至72周 4 12 48 72 周 Berg et al. 48周 72周 RVR TeraVic-4 4 12 48 72 周 Berg et al. 仅有基因1型 利巴韦林800 mg 48周 72周 RVR TeraVic-4 所有基因型 利巴韦林800 mg 48周 72周 RVR 48周 Ferenci et al. 基因1/4型 利巴韦林1000/1200 mg 72周 无应答 1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 2. Sánchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390 随机分组

结 果 基因1型pEVR患者延长疗程提高SVR率 100 48周 72周 90 80 69% 70 16 60 SVR (%) 52% 50 pEVR=未达到EVR，在治疗12周时，HCV RNA下降>2 log10，但HCV RNA水平>50 IU/mL 100 48周 72周 90 80 69% 70 16 60 SVR (%) 52% 50 46% 44% 25 46 40 33% 25 30 46 20 16% 31 10 Berg et al 利巴韦林800 mg/天 TeraVic-4 利巴韦林800 mg/天 Ferenci et al 利巴韦林1000/1200 mg/天 1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086. 2. Sánchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451. 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390

基因1型pEVR患者延长疗程 能明显降低复发率 100 48 周 72 周 90 80 70 60 48% 复发率 (%) 50 40 32% 29% 30 26% 21% 18% 20 10 n= 170 154 101 99 85 62 Berg et al. RBV 800 mg/天 TeraVic-4 RBV 800 mg/天 Ferenci et al.* RBV 1000/1200 mg/天 * 包括少量基因4型患者(<10%) 1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086. 2. Sánchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451. 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390

RGT个体化策略管理——基因1型 无应答患者 无应答患者常规治疗方案很难获得SVR，需要接受强化治疗 100 12周时HCV RNA下降<2.0 log RVR 4周时HCV RNA(—) 90 87 80 (90/569) 16% (111/569) 20% 70 68 60 SVR率(%) 50 40 (128/569) 22% (240/569) 42% 30 27 20 pEVR 无RVR，12周时HCV RNA下降>2.0 log，但仍为(+) 10 5 cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为(—) 12周下降 <2.0 log pEVR cEVR RVR 1. MacellinP, et al. EASL. April 11-15, 2007, Spain, Poster 613. 2. Roche data on file.

RGT个体化策略—— 基因2/3型

4周时HCV RNA(+)，SVR率有明显的下降 基因2/3型——未获得RVR与SVR的关系 4周时HCV RNA(+)，SVR率有明显的下降 RVR，LVL 4周时HCV RNA (—)，且为低病毒载量 (≤800 000 IU/mL) 100 94 90 88 4周时HCV RNA (+) 80 70 (150/625) 24% (215/625) 34% 60 49 50 SVR率(%) 40 30 (260/625) 42% 20 229 /260 141/ 150 RVR，HVL 4周时HCV RNA (—)，且为高病毒载量 (>800 000 IU/mL) 10 105/ 215 4周时HCV RNA (+) RVR, HVL RVR, LVL Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340.

RGT策略：对未获RVR基因2/3型患者 延长疗程 可提高SVR，降低复发 ITT；派罗欣+利巴韦林1000/1200mg/天 100 24周 48周 80 76 65 60 患者 (%) 40 24 20 4 n= 34 37 29 27 SVR 复发 RVR = 治疗第4周时，HCV RNA <50 IU/mL Willems B, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 8

RGT个体化策略路线图 HCV基因型检测 HCV-基因1型 HCV-基因2/3型 基线时 聚乙二醇干扰素+利巴韦林 800 /1000–1200 mg/天治疗 聚乙二醇干扰素+利巴韦林 800 mg/天治疗 RVR 检测(4周) RVR 检测(4周) EVR 检测(12周) RVR HCV RNA (–) 非RVR HCV RNA (+) RVR、cEVR HCV RNA (–) pEVR 下降≥2 log， HCV RNA (+) 非EVR 下降<2 log 治疗24周 延长疗程至 48周 治疗48周 使用强化方案或 新的化合物 延长疗程至72周

目前的RGT治疗原则 第4周 - + 第12周 ↓>2log ↓<2log RVR cEVR pEVR 非EVR G1/4 48周疗程 48周疗程 72周疗程 中止常 规治疗 G2/3 24周疗程 48周疗程 48疗程 中止常 规治疗

近年：药物基因组研究---宿主遗传多态性 治疗应答的宿主预测因素 年龄 性别 肝病严重程度 种族 胰岛素抵抗 体重 肝脂肪变性 免疫状态 依从性 近年：药物基因组研究---宿主遗传多态性

丙肝的治疗总结 确诊丙肝 需不需要治疗？（有无病毒） 能不能治疗？（身体基础情况） 如何治疗？（选方案） 治疗多长时间？（疗程 RGT） 治疗中出现的不良反应如何处理？ 治疗有效没有？（监测指标） 停药后复发监测

医务人员是丙肝救治治疗的核心 丙肝卫生宣教 丙肝早期治疗 医务人员 社会稳定 丙肝早期监测

谢 谢