第十一章 药物生物信息学基础

第一节 生物信息学概述

生物信息学：生物信息学是一门交叉学科。它包 含了生物信息的获取、管理、分析、解释和应用 在内的所有方面。它综合运用生物学、计算机科 学和数学等多方面知识与方法，来阐明和理解大 量生物数据所包含的生物学意义，并应用于解决 生命科学研究和生物技术相关产业中的各种问 题。

主要任务 生物数据库的设计、建立和优化 从数据库中提取有效信息的算法 为用户设计查询信息的界面 开发数据可视化的有效方法 与多种资源和信息库建立有效连接 开发数据分析的新方法 发展预测的算法

研究内容 核酸及基因组信息 蛋白质及蛋白组信息 分子相互作用及代谢调控网络 生物进化

一级数据库 来源于实验获得的原始数据，只经过简单的归类 整理和注释，如核酸和蛋白质序列数据库、生物 大分子三维结构数据库等。

二级数据库（知识库、专用数据库 ） 是在一级数据库、实验数据和理论分析的基础上针 对特定目标衍生而来，是对生物学知识和信息的进 一步加工、提取、综合形成的知识库。

分子生物信息数据库 基因组与功能基因组 ： GDB, ACeDB, SGD, TDB 核酸序列： GenBank, EMBL, DDBJ 基因组与功能基因组 ： GDB, ACeDB, SGD, TDB 蛋白质序列 ： PIR, TrEMBL, SWISS-PROT 蛋白质结构 ： PDB, MMDB, SCOP, CATH 蛋白质组 疾病数据库 代谢组数据库 与药物相关的分子设计数据库 集成数据库检索系统

核酸序列数据库

Genbank 由美国国立生物技术信息中心(NCBI)建立 和维护的。包含了所有已知的核酸序列和蛋白 质序列，以及与它们相关的文献著作和生物学 注释。 NCBI的网址是：http://www.ncbi.nlm.nih.gov。

EMBL 由欧洲生物信息学研究所(EBI)维护的核酸 序列数据构成，查询检索可以通过因特网上的 序列提取系统(SRS)服务完成。 数据库网址是：http://www.ebi.ac.uk/embl/。 SRS的网址是：http://srs.ebi.ac.uk/。

DDBJ 日本DNA数据仓库(DDBJ)也是一个全面的 核酸序列数据库，与Genbank和EMBL核酸库合 作交换数据。使用其主页上提供的SRS工具进 行数据检索和序列分析。 DDBJ的网址是：http://www.ddbj.nig.ac.jp/。

三大核心数据库核酸序列增长

GenBank 使用 GenBank Search (基因序列及其注释资料的提取) BLAST 序列比对

PEDF 基因相关序列及其注释资料的提取举例

基因组与功能基因组数据库 基因组数据库是存储生物整个基因组序列的数据 库，包括模式生物基因组、染色体、基因突变、 遗传疾病、放射杂交、比较基因组、基因调控和 表达、基因图谱等。 基因组数据库多是二级数据库，即从一级数据库 中选出的有关同一物种的核酸信息。

举例：GDB数据库：人类基因组数据库 ACeDB：线虫基因组数据库 SGD：啤酒酵母基因组数据库 TDB：微生物信息库，也包含人、植物、 微生物等的分类信息。

蛋白质序列数据库 PIR是国际上最大的公共蛋白质序列数据库。 PIR提供序列检索标准的序列相似性搜索和蛋白 质家族信息的高级搜索。 http://pir.georgetown.edu/。

SWISS-PROT 由欧洲生物信息学研究所(EBI)维护。数据库 包含蛋白质序列、分类学信息、功能、位点、 结构、相似性、残缺与疾病的关系等信息。 SWISS-PROT的网址是： http://www.ebi.ac.uk/swissprot/。 TrEMBL数据库 网址是：http://www.ebi.ac.uk/uniprot。

序列分析 序列比对和相似性搜索 核酸序列分析 蛋白质序列分析

BLAST Basic Local Alignment Search Tool 基于局部的比对搜索工具 原理：待检片段 已知片段 高分值片段 比对结果 两端延伸 计算匹配程度 高分值片段 阈值 动态规划法

序列比对和相似性搜索 两两序列比对 双序列比对 多序列比对

核酸序列分析 启动子的识别和分析 开放阅读框的识别和分析 内含子 / 外显子的识别和分析 限制性酶切位点的识别和分析 对CpG岛的识别和分析 对重复序列的识别和分析

蛋白质序列分析 蛋白质基本性质分析： 蛋白质的分子量和等电点 蛋白质的疏水性分析 蛋白质酶切位点的分析 蛋白质辨识 组成的蛋白质辨识 蛋白质的质谱分析 2D-PAGE

跨膜蛋白的跨膜区分析 信号肽的分析 卷曲螺旋结构区的分析

第二节 生物信息学在药学中的应用

蛋白类结构预测和模拟 蛋白质结构预测的一般流程： 序列比对 二级结构预测 三级结构预测 蛋白质结构建模 蛋白质结构预测的检验

蛋白质结构预测的方法 理论分析法或从头算法（Ab initio） 统计分析法

理论分析法或从头算法（Ab initio） 计算分子力学，分子动力学等的理论参数 假设折叠后蛋白质取能量最低 无同源蛋白质时方用

统计分析法 统计分析已知结构的蛋白质 建立映射模型 蛋白质结构预测 氨基酸序列

蛋白质二级结构的预测 二级结构：肽链的局部主链骨架原子的空间结构 形式：α-螺旋 β-折叠 β-转角 无规卷曲

α-螺旋 右手螺旋 肽链内氢键维持稳定 侧链伸向外侧

β-折叠 呈折线状 肽链平行排列 肽链间氢键维持稳定

β-转角 肽链180度回折 以远距离力维持

蛋白质二级结构的预测 基础：每一段相邻的氨基酸残基具有形成一定 二级结构的倾向 核心问题：模式的识别与分类 目标：二级态的判断

蛋白质二级结构的预测 统计-经验法 基于单个氨基酸的统计分析：Chou-Fasman法 基于氨基酸片段的统计分析：基于信息论的GOR 方法或最邻近法 物理-化学方法 机器学习方法 致力于前两种方法的优点的结合，如人工神经网 络法

蛋白质二级结构的预测 人工神经网络法 输入层：接受蛋白质序列数据 隐含层：信息处理 输出层：输出蛋白质二级结构

蛋白质二级结构的预测 人工神经网络法 PHDsec 同源序列的多重比对排列 进行从序列到结构的映射 进行从结构到结构的映射 二级结构预测结果

蛋白质二级结构的预测 人工神经网络法 PHDsec 有自我学习能力 结合其他方法预测的准确度可达到80％ 进化信息、长程作用信息和全局信息的 利用还不完全

蛋白质三级结构的预测 三级结构：整条肽链所有原子的三维空间排布 位置 维持力：次级键 结构域：三级结构中折叠较为紧密具有功能的 区域

肌红蛋白三级结构

蛋白质三级结构的预测方法 同源模建 折叠模式识别 从头预测

同源建模 数据库搜索及模板的选择 序列比对 确定结构保守区 构建目标蛋白质的主链 构建目标蛋白质的侧链 优化模型

目标蛋白与模板同源性 >60％：预测结果可以 完全准确 20％～25％：预测结果 准确性很低 < 20％：无法作出预测

折叠模式识别 找到同一家族的远程同源蛋白质：预测结果 比较好 找到非同一家族的远程同源蛋白质：预测结 果难以保证 找到同一家族的远程同源蛋白质的可能性只 有40％左右

从头预测 基于蛋白质天然结构是能量最小的构象原 理，将蛋白质的残基作为最基本单元，进行蒙 特卡罗模拟、模拟退火或遗传算法优化，计算 出蛋白质肽链所有可能构象的能量，从中取出 能量最小的构象就是蛋白质的天然构象。

药物靶标的发现 药物发现的主要方式是进行药物设计和筛选，特 别是围绕药物作用的靶点进行 药物作用靶点：指具有重要生理或病理功能，能 够与药物相结合并产生药理作用的生物大分子及 其特定的结构位点。 生物大分子主要是蛋白质，也有一些是核苷酸及 其他物质 全世界治疗药物的作用生物靶标分子约有500个， 而预测的可能靶点为5 000~10 000种

计算机辅助药物设计 直接药物设计方法 数据库搜寻方法 全新药物设计 间接药物设计 定量构效关系 药效基团模型