蛋白质的一级结构与功能的关系 蛋白质的空间结构与功能的关系 1. 蛋白质的一级结构与其构象及功能的关系 2. 蛋白质空间橡象与功能活性的关系.

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1 蛋白质的一级结构与功能的关系 蛋白质的空间结构与功能的关系 1. 蛋白质的一级结构与其构象及功能的关系 2. 蛋白质空间橡象与功能活性的关系

2 一、蛋白质的一级结构  白质的一级结构（ primary structure ）就是蛋白质多肽链中氨基酸残基的排列顺序（ sequence ），也是 蛋白质最基本的结构。它是由基因上遗传密码的排列顺序所决定的。各种氨基酸按遗传密码的顺序，通 过肽键连接起来，成为多肽链，故肽键是蛋白质结构中的主键。  迄今已有约一千种左右蛋白质的一级结构被研究确定，如胰岛素，胰核糖核酸酶、胰蛋白酶等。  蛋白质的一级结构决定了蛋白质的二级、三级等高级结构，成百亿的天然蛋白质各有其特殊的生物 学活性，决定每一种蛋白质的生物学活性的结构特点，首先在于其肽链的氨基酸序列，由于组成蛋白质 的 20 种氨基酸各具特殊的侧链，侧链基团的理化性质和空间排布各不相同，当它们按照不同的序列关 系组合时，就可形成多种多样的空间结构和不同生物学活性的蛋白质分子。

3 二、蛋白质的空间结构  蛋白质分子的多肽链并非呈线形伸展，而是折叠和盘曲构成特有的比较稳定的空 间结构。蛋白质的生物学活性和理化性质主要决定于空间结构的完整，因此仅仅 测定蛋白质分子的氨基酸组成和它们的排列顺序并不能完全了解蛋白质分子的生 物学活性和理化性质。例如球状蛋白质（多见于血浆中的白蛋白、球蛋白、血红 蛋白和酶等）和纤维状蛋白质（角蛋白、胶原蛋白、肌凝蛋白、纤维蛋白等）， 前者溶于水，后者不溶于水，显而易见，此种性质不能仅用蛋白质的一级结构的 氨基酸排列顺序来解释。

4 蛋白质一级结构是空间结构的基础 一级结构决定了二级结构  一级结构决定了二级结构：  Chou 和 Fasman 对 29 种蛋白质的一级结构和二级结构关系  进行统计分析，发现：  Glu 、 Met 、 Ala 和 Leu 残基是 α- 螺旋最强的生成者，  Gly 、 Pro 是 α- 螺旋最强的破坏者  Gly 、 Ala 、 Ser 是 β 折迭最强生成者  Gly 、 Pro 、 Asp 、 Ser 是 β 转角最强生成者，  Ile 、 Val 、 Leu 是 β 转角最强破坏者。  一级结构决定了三级结构：  如牛胰核糖核酸酶  一级结构决定了四级结构：  如血红蛋白的四级结构，见球状蛋白质。

5 . 蛋白质的一级结构与其构象及功能的关系  蛋白质一级结构是空间结构的基础， 特定的空间构象主要是由蛋白质分子 中肽链和侧链 R 基团形成的次级键来 维持，可根据一级结构的特点自然折 叠和盘曲，形成一定的空间构象 。 蛋白质的一级结构中，参与功能 活性部位的残基或处于特定构象 关键部位的残基，即使在整个分 子中发生一个残基的异常，那么 该蛋白质的功能也会受到明显的 影响。被称之为 “ 分子病 ” 的镰刀 状红细胞性贫血仅仅是 574 个氨 基酸残基中，一个氨基酸残基即 β 亚基 N 端的第 6 号氨基酸残基发 生了变异所造成的，这种变异来 源于基因上遗传信息的突变。

6  1. 由较短肽链组成的蛋白质一级 结构，其结构不同，生物功能也 不同.  2. 由较长肽链组成的蛋白质一级 结构中，其中 “ 关键 ” 部分结构相 同，其功能也相同； “ 关键 ” 部分 改变，其功能也随之改变。  蛋白质的一级结构与功能的关系

7 蛋白质空间橡象与功能活性的关系  白质多种多样的功能与各种蛋白质特定的空间构象密切相关，蛋白质的 空间构象是其功能活性的基础，构象发生变化，其功能活性也随之改变。 蛋白质变性时，由于其空间构象被破坏，故引起功能活性丧失，变性蛋 白质在复性后，构象复原，活性即能恢复。  在生物体内，当某种物质特异地与蛋白质分子的某个部位结合，触 发该蛋白质的构象发生一定变化，从而导致其功能活性的变化，这种现 象称为蛋白质的别构效应（ allostery ）。

8 蛋白质空间橡象与功能活性的关系 < 二 > 以以血红蛋白 (hemoglobin, 简写 Hb) 为 例来说明构象与功能的关系。 血红蛋白 (avi) 是红细胞中所含有的一种结 合蛋白质，它的蛋白质部分称为珠蛋白非 蛋白质部分 ( 辅基 ) 称为血红素 ( 见下图 ) 。 Hb 分子由四个亚基构成，每一亚基结合 一分子血红素。正常成人 Hb 分子的四个 亚基为两条 α 链，两条 β 链。 些些次级键对于维系 Hb 分子空间构象 有重要作用，例如在四亚基间的 8 对 盐键 ( 见前图 — 血红蛋白结构与亚基 间连接示意 ) ，它们的形成和断裂将 使整个分子的空间构象发生变化。

9 蛋白质的空间结构与功能的关系  血红蛋白（ Hb ）为例加以说明（ Hb 的结构如图所示）  Hb 由 4 条肽链组成： 2α 、 2β ，功能是运载 O2; 在去氧 Hb 亚基中有下列几对盐键： α1-α2 ： 141α2Arg-COOH-1α1Val-NH2 α1-α2 ： 141α2 Arg 胍基 -126α1Asp-COOH α1-β2 ： 40a1Lsy 的 ξ-NH2-146β2 His-COOH β1-β2 ： 146β2 His- 咪唑基 -94β1Asp-β-COOH  第一个 O2 结合时，要打开的盐键不只是 4 个亚基间盐 键的 1/4 ，而是要多一些，打开盐键需要能量。因此， 第一个 O2 的结合需要的能量多于第 2 、第 3 个 O2 。结合 到第 4 个 O2 时，需能更少，带 O2 速度比第 1 个时大几百 倍。如图所示  Hb 与 O2 结合后， Hb 的构象发生变化，这类变化称 为变构效应，即通过构象变化影响蛋白质的功能。 Hb 称为变构蛋白（ allosteric protein ）。  构型（ configuration ）： L 、 D ，改变时有共价键的 断裂。 构象（ conformation ）：改变无须有共价键的断裂， 只是次级键断裂。  一级结构是蛋白质生物学功能的基础，空间结构与 功能的表现有关。

10 蛋白质结构预测  一种生物体的基因组规定了所有构成该生物体的蛋白质，基因规定了组成蛋白质的氨基酸 序列。虽然蛋白质由氨基酸的线性序列组成，但是，它们只有折叠成特定的空间构象才能 具有相应的活性和相应的生物学功能。了解蛋白质的空间结构不仅有利于认识蛋白质的功 能，也有利于认识蛋白质是如何执行其功能的。确定蛋白质的结构对于生物学研究是非常 重要的。目前，蛋白质序列数据库的数据积累的速度非常快，但是，已知结构的蛋白质相 对比较少。尽管蛋白质结构测定技术有了较为显著的进展，但是，通过实验方法确定蛋白 质结构的过程仍然非常复杂，代价较高。因此，实验测定的蛋白质结构比已知的蛋白质序 列要少得多。另一方面，随着 DNA 测序技术的发展，人类基因组及更多的模式生物基因组 已经或将要被完全测序， DNA 序列数量将会急增，而由于 DNA 序列分析技术和基因识别方 法的进步，我们可以从 DNA 推导出大量的蛋白质序列。这意味着已知序列的蛋白质数量和 已测定结构的蛋白质数量（如蛋白质结构数据库 PDB 中的数据）的差距将会越来越大。人 们希望产生蛋白质结构的速度能够跟上产生蛋白质序列的速度，或者减小两者的差距。那 么如何缩小这种差距呢？我们不能完全依赖现有的结构测定技术，需要发展理论分析方法， 这对蛋白质结构预测提出了极大的挑战。 20 世纪 60 年代后期， Anfinsen 首先发现去折叠蛋 白或者说变性 (denatured) 蛋白质在允许重新折叠的实验条件下可以重新折叠到原来的结构， 这种天然结构 (native structure) 对于蛋白质行使生物功能具有重要作用，大多数蛋白质只 有在折叠成其天然结构的时候才能具有完全的生物活性。自从 Anfinsen 提出蛋白质折叠的 信息隐含在蛋白质的一级结构中，科学家们对蛋白质结构的预测进行了大量的研究，分子 生物学家将有可能直接运用适当的算法，从氨基酸序列出发，预测蛋白质的结构。本章主 要着重介绍蛋白质二级结构及空间结构预测的方法。

11 蛋白质空间结构预测  生物信息学研究的一个主要目标是了解蛋白 质序列与三维结构的关系，但是序列与结构之 间的关系是非常复杂的。人们已经掌握了一些 蛋白质序列与二级结构之间的关系，但是对于 蛋白质序列与空间结构之间的关系了解得比较 少。预测蛋白质的二级结构只是预测折叠蛋白 的三维形状的第一步。一些结构不是很规则的 环状区域与蛋白质的二级结构单元共同堆砌成 一个紧密的球状天然结构。生物化学研究中一 个活跃领域就是了解引起蛋白折叠的各种力。 在蛋白质折叠过程中一系列不同的力都起到了 重要作用，包括疏水作用、静电力、氢键和范 德华力。疏水作用是影响蛋白质结构的重要因 素。半胱氨酸之间共价键的形成在决定蛋白构 象中也起了决定性的作用。在一类称为伴侣蛋 白的特殊蛋白质作用的情况下，蛋白折叠问题 变得更复杂。伴侣蛋白通过一些未知的方式改 变蛋白质的结构，但这些改变方式是很重要的。

12 蛋白质空间结构比较  对蛋白质的比较可以在序列水平上进行，也可以在结构水平上进行。前面已经介 绍过在序列水平上的比较，通过序列比较，发现相似的蛋白质，发现氨基酸序列 的保守模式。蛋白质的结构比序列更加保守，通过比较蛋白质的空间结构，可以 发现蛋白质的结构共性，发现属于同一家族蛋白质的保守结构，发现与蛋白质功 能密切相关的结构域，发现特定的空间结构模式，而这种模式在进行序列分析时 无法发现。这些模式由多个不相邻的序列片段组成，经过蛋白质折叠以后，这些 一维不相邻的元素在三维空间中结合到一起，形成特定的功能位点，如酶的活性 部位，蛋白质结合部位等。同时，通过比较蛋白质的结构，可以对蛋白质进行结 构分类。 只要蛋白质序列足够相似，那么蛋白质结构也是相似的。但是，这并不意味着具 有相似结构蛋白质一定具有相似的序列。实际上存在这样的情况，即两个蛋白质 的序列完全不同，但是它们却具有相似的结构。两个从不同进化源点出发的蛋白 质，由于趋同进化的作用，可能会折叠成相似的空间结构。因此，为了发现具有 相似结构的蛋白质，需要在结构水平上比较蛋白质。

13 关于蛋白质的一级结构

14 蛋白质的空间结构

15 蛋白质的结构和功能  催化功能  调节功能  保护和支持功能  运输功能  储存和营养功能  收缩和运动功能  防御功能  识别功能  信息传递功能  基因表达调控功能  凝血功能  蛋白质的其他众多生理功能