第八章 妊娠期合理用药 2017/2/25 妊娠期常用药物。 妊娠期药代动力学特点； 了解： 分娩期及哺乳期临床合理用药原则。 第八章 妊娠期合理用药 妊娠期常用药物。 妊娠期药代动力学特点； 了解： 分娩期及哺乳期临床合理用药原则。 药物经胎盘对胎儿及新生儿的药理作用； 药物对胎儿危害的分类标准； 熟悉与掌握： 2017/2/25

妊娠期用药问题受到重视的原因 化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。 妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。 烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。 妊娠期中药的应用也存在隐患。 2017/2/25

妊娠期平均用药3.8个处方 （Heinonen等，1983） 妊娠期用药数量 妇女妊娠前6个月内用药 15% 妊娠第2-3个月用药 20% 妊娠期平均用药3.8个处方 （Heinonen等，1983） 妊娠期曾用药者3-10种 75%（Qairk等，1986） 2017/2/25

典型事例（Ⅰ） Thalidomide反应停： 镇静、催化剂。50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。 澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失。 德国：1959年报告 1例 1960年报告 30例 1961年报告 154例 2017/2/25

典型事例（Ⅱ） Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚 50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达 1-300mg/日。 1953年已有研究证明其无效性。 60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（6-27）。 1971年FDA禁止使用。 2017/2/25

药物对妊娠的影响 药物 受精后1-2周 受精后3-8周 “全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。 受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周) 孕16周以后 “全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。 是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。 仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。 主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。 2017/2/25

                                                                   第一节 妊娠期药代动力学特点 吸收 分布 代谢 排泄 2017/2/25

妊娠期药物的吸收 药物口服时，生物利用度与其吸收相关。 妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。 早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。 2017/2/25

妊娠期药物的分布 妊娠期孕妇血容量约增加35％~50％，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000ml，故妊娠期药物分布容积明显增加。 2017/2/25

药物与蛋白结合 妊娠期白蛋白减少，使药物分布容积增大。 很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇药效增高。 体外试验非结合型增加的常用药物有：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因等。 2017/2/25

妊娠期药物的代谢 妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。 妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢； 妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。 2017/2/25

妊娠期药物的排泄 孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50％，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快。 晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。 2017/2/25

第二节 药物在胎盘的转运 在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，三者中胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传送作用。 2017/2/25

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药物在胎盘的转运部位 胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物膜特性，相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。 药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncytical membrane，VSM)，膜的厚度与药物的转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。 妊娠晚期VSM厚度仅为妊娠早期的10％左右。 2017/2/25

胎盘转运药物的方式 简单扩散作用 葡萄糖。 主动转运 需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。 简单扩散作用 葡萄糖。 主动转运 需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。 胞饮作用 蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运。 2017/2/25

药物通过胎盘的影响因素 药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。 药物分子的大小 分子量小的药物易通过胎盘。 药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。 药物分子的大小 分子量小的药物易通过胎盘。 药物的离解程度 离子化程度低的经胎盘渗透较快。 与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比。 胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响。 2017/2/25

第三节 胎儿的药代动力学特点 药物在胎儿体内的吸收 胎儿药物分布 胎儿的药物代谢 胎儿的药物排泄 2017/2/25

药物在胎儿体内的吸收 胎盘转运 是药物的主要吸收方式，药物由脐Ｖ→肝→胎儿全身，通过肝脏时亦存在首过效应。 胎盘转运   是药物的主要吸收方式，药物由脐Ｖ→肝→胎儿全身，通过肝脏时亦存在首过效应。 羊膜转运  药物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量仅为母体的1/10～1/20，游离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。 2017/2/25

胎儿药物的分布 血循环量对胎儿体内药物分布影响大 肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。约有60%～80%脐静脉血经经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首关效应； 胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。 2017/2/25

正常状态下，母血pH为7.4，胎血pH为7.25，这一差异能影响非结合型药物的解离度，进而影响其胎盘转运。 一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入右心房，药物经肝脏代谢减少，活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度提高，这在对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。 正常状态下，母血pH为7.4，胎血pH为7.25，这一差异能影响非结合型药物的解离度，进而影响其胎盘转运。 2017/2/25

由于胎儿的血浆蛋白含量低于母体，故胎儿药物血浆蛋白结合率低于母体，胎儿体内游离型药物比例较高，易于进入组织。 药物与胎儿血浆蛋白的结合   由于胎儿的血浆蛋白含量低于母体，故胎儿药物血浆蛋白结合率低于母体，胎儿体内游离型药物比例较高，易于进入组织。 2017/2/25

胎儿药物代谢 许多药物的代谢在肝脏进行，而胎盘和肾上腺也承担某些药物的代谢任务。 肝脏代谢  自妊娠三个月起，富含微粒体酶的滑面内质网开始出现在胎儿体内，胎儿肝脏开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。 肝外代谢  与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。 胎盘含有大量的药物代谢酶，对多种内源性物质及外来物质代谢起着重要的作用。胎儿的肾上腺比成年人大，且具有很高的细胞色素P450酶活性，对甾体激素类药物的生物转化起极为重要的作用。 2017/2/25

胎儿药物的排泄 妊娠11～14周开始胎儿肾已有排泄作用，但肾小球滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢。经肾排泄的药物或代谢物会转入羊水被胎儿吞咽再吸收。 药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，如沙立度胺（反应停）致畸是因为其水溶性代谢产物在胎儿体内蓄积所致。 2017/2/25

第四节 妊娠期合理用药问题 妊娠早期用药 中期和晚期妊娠用药问题 妊娠期用药原则 2017/2/25

胎儿药物治疗学 为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课题—胎儿治疗学。 如给孕妇间断吸O2并用药治疗胎儿心律失常，用肾上腺皮质类固醇，促胎肺成熟，防治肺玻璃样变等。 2017/2/25

妊娠早期用药 着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产，不必过分忧虑。 在受孕后的3~12周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。 妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。故此期用药应特别慎重。 2017/2/25

药物对胎儿毒性的判断 药物经胎盘至胚胎或胎儿的量 包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响。 包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。 2017/2/25

药物对胎儿毒性的判断 药物暴露于胎儿的确切时间及长度 受精后2-3周，孕卵着床前后，遵循“全”或“无” 定律。“全”严重影响，胚胎死亡，流产。 “无”无影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。 受精后3-8（停经后5-10周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此为“致畸形高度致敏期”。 2017/2/25

药物对胎儿毒性的判断 受精第9周后对各器官的影响 其它器官持续生长发育以及功能逐步完成， 但神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统的发育为持续的，以第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例。 2017/2/25

药物对胎儿毒性的判断 受药物暴露的时间 暴露时间长，受累器官多，程度严重 母亲、胎儿、胎盘的生理状态 母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响 如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害的易感性 母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响 同时受其它化学药物的影响 同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测。 2017/2/25

用药与致畸的关系 畸形主要发生在器官形成期 妊娠4个月以后，药物致畸的敏感性降低，对尚未分化完全的器官(如生殖系统)仍有可能受损； 神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。 有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。 2017/2/25

致畸物质的定义 当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身体残缺或功能损害，这种物质称为致畸物质。 2017/2/25

药物致畸性的评定 经临床实践证明有致畸作用的药物 ： 乙醇； 抗肿瘤药物 如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶癌灵等。 抗生素 青霉胺、四环素、氯霉素等。 性甾体激素 如乙烯雌酚、氯米芬等。 2017/2/25

药物对胎儿危害的分类标准 美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。 2017/2/25

药物对胎儿危害的分类标准 A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类，如青霉素钠。 B类：动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。多种临床常用药属此类，如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等。 2017/2/25

药物对胎儿危害的分类标准 C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。 D类：临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。 X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。（例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿发生中枢神经系统、面部及心血管多种异常。） 2017/2/25

妊娠期用药原则 单药有效的避免联合用药。 有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药。 小剂量有效的避免用大剂量。 早孕期间避免使用C类、D类药物。 若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。 2017/2/25

第五节 妊娠期常用药物 抗感染药物 强心和抗心律失常药 抗高血压药 抗惊厥药 平喘药 降血糖药 止吐药 肾上腺皮质激素 性激素类药 2017/2/25

抗感染药物 抗生素 抗真菌药 抗寄生虫病药 抗病毒药 2017/2/25

抗生素 大部分的抗生素属于A类或B类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。 青霉素族 Penicillins B 头孢菌素族 Cephalosporins B 红霉素 Erythromycin B (替代青霉素耐药) 甲硝唑 Metronidazole B 呋喃妥英 Nitrofurantoin B （泌尿道） 2017/2/25

以下抗生素须引起足够重视 链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害； 氯霉素可导致“灰婴综合征”； 四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓； 呋喃妥因可能导致溶血； 磺胺类药物致核黄疸。 这些药物妊娠期不宜应用。 2017/2/25

抗真菌药 应用克霉唑、制霉菌素未见对胎儿有影响。 灰黄霉素可致连体双胎； 酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。 酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。 2017/2/25

抗寄生虫病药 滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。 抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用； 氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊。 2017/2/25

强心和抗心律失常药 大多数对胎儿是安全的，常用的洋地黄制剂，能迅速经胎盘进入胎儿体内，尚未见有对胎儿不良影响的报道。 近年用地高辛及抗心律失常药物如奎尼丁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速、心律失常，并取得疗效。 2017/2/25

抗高血压药 普萘洛尔治疗妊娠期心动过速迄今无致畸的报道； 中枢性抗高血压药如甲基多巴、可乐定等列为C类药，孕期慎用； 不含巯基的血管紧张素转换酶抑制药既是第一线降压药，也是治疗心衰的一线药物，必要时孕期可慎用。 2017/2/25

抗惊厥药 常用的水合氯醛，未发现不良作用； 适量应用硫酸镁治疗妊高症； 临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，使用时要权衡利弊： 一方面实验室及临床资料均证明，长期用药可致畸，分娩过程应用对新生儿有不同程度的抑制作用； 另一方面应用此药抗惊厥可获得显著疗效。 2017/2/25

平喘药 氨茶碱治疗哮喘，临床常用，但应注意剂量和用药时间，属C类药； 近年应用β拟交感药如特布他林，疗效较满意，对胎儿相对安全，属B类药。 当急性发作哮喘时，可皮下注射肾上腺素，但要及时停药，不可长期应用。 2017/2/25

降血糖药 胰岛素使妊娠合并糖尿病的围产婴儿死亡率由60％下降至3％。 药物治疗时，甲苯磺丁脲有致畸作用的报道，苯乙双胍可使新生儿黄疸加重，均属D类药； 第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用。 胰岛素为B类药，安全性大，不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。 2017/2/25

止吐药 早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗； 偶尔短期应用危害不大，但要选择用药； D类药禁用，C类药应慎用，可选用B类药美克洛嗪和塞克利嗪。 2017/2/25

肾上腺皮质激素 孕妇可选用B类药泼尼松、泼尼松龙； 地塞米松被列为C类。 2017/2/25

性激素类药 妊娠期雄性激素和女性激素均应不用，因可引起女婴男性化、男婴女性化。 孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的阴道腺癌、透明细胞癌的发生。 习惯性流产确定是孕酮不足引起者，应用天然的孕激素黄体酮。不宜大剂量、长时间使用。 2017/2/25

妊娠期常用药物（小结） 抗感染药 细菌感染 —— PG 真菌感染 —— 克霉唑、制霉菌素 寄生虫感染 —— 甲硝唑(?)、氯喹 强心、抗心律失常、抗高血压药大多安全 2017/2/25

抗惊厥药 —— MgSO4 平喘药 —— ß2受体激动药、氨茶碱 降血糖药 —— 胰岛素 肾上腺皮质激素 —— 泼尼松 性激素类药 —— 保胎用黄体酮（少量、短时） 2017/2/25

第六节 分娩期临床用药 镇痛药 哌替啶 麻醉药 采用局麻或硬膜外麻 引产和促分娩药 缩宫素 治疗早产药 镇痛药 哌替啶  麻醉药 采用局麻或硬膜外麻 引产和促分娩药 缩宫素 治疗早产药 直接抑制子宫收缩 MgSO4、沙丁胺醇 PG合成酶抑制剂 地诺前列酮 2017/2/25

镇痛药的应用 吗啡可造成新生儿呼吸抑制，不宜应用。 哌替啶对呼吸中枢的抑制作用相对较轻，如计算好产程，使胎儿娩出母体时新生儿体内的药物浓度处于较低水平，能使药物对呼吸中枢的抑制作用降至最低程度。 2017/2/25

麻醉药的应用 全身麻醉药由于同样具有呼吸抑制作用，剖腹产时应使用局部麻醉或硬脊膜外阻滞麻醉。 2017/2/25

子宫收缩药和抑制药的应用 麦角生物碱制剂因能使子宫强直性收缩，而对宫体和宫颈无选择性作用，故不适于催产和引产，仅用于产后出血和子宫复原。 缩宫素用于催产和引产时，也应调整好剂量，防止子宫发生强直性收缩。 硫酸镁、钙通道阻滞药硝苯地平、选择性β-受体激动药沙丁胺醇等可抑制宫缩而治疗早产。 2017/2/25

思考题：硫酸镁防治子痫抽搐的作用机制及其中毒抢救措施。 防治子痫抽搐药 —— MgSO4 作用机制 肌松作用：与Ca2+拮抗，阻断N-M接头 扩管作用：促进血管内皮PGI2合成; 扩管，降压 中枢抑制：降低依赖Mg2+的ATP酶， 减轻脑水肿 毒性反应: 抑制心脏、呼吸、膝反射消失 观察指标: 膝反射、呼吸、尿量 抢救措施: 葡萄糖酸钙、吸O2、人工呼吸等 思考题：硫酸镁防治子痫抽搐的作用机制及其中毒抢救措施。 2017/2/25

母乳喂养有利于乳儿的生长发育，可增进母婴感情； 相当多的药物可通过乳汁转运为乳儿吸收，有些药物可影响乳汁的分泌和排泄。 第七节 哺乳期临床合理用药 母乳喂养有利于乳儿的生长发育，可增进母婴感情； 相当多的药物可通过乳汁转运为乳儿吸收，有些药物可影响乳汁的分泌和排泄。 必须重视 哺乳期用药 2017/2/25

与药物从母乳进入新生儿体内的数量有关的因素 一是药物分布到乳汁中的数量； 二是新生儿能从母乳中摄入的药物量。 2017/2/25

药物在乳液中的含量取决于药物本身的性质，例如分子量大小、解离度，脂溶性等。 乳汁为弱酸性，弱碱性药物在乳汁中解离度高、脂溶性低，故在乳汁中含量高。 2017/2/25

甲硝唑、异烟肼、红霉素和磺胺类药物在乳汁中的浓度可达乳母血药浓度的50%。 由于新生儿肝脏的代谢能力和肾脏的排泄能力都较差，由哺乳所摄入的药物，可因蓄积而造成中毒。 2017/2/25

哺乳期禁用与慎用药物 禁 用 药 物：甲氨蝶呤、长春碱、卡铂、顺铂、氟尿嘧啶、曲唑酮、甲红霉素、噻洛芬酸、四环类抗抑郁药、甲硝唑、阿普唑仑、非洛地平、尼卡地平、尼索地平、尼莫地平、环胞素A、普美孕酮、去氧孕酮、奥美拉唑、罗沙前列醇 慎 用 药 物：胺碘酮、依那普利、倍他洛尔、酮康唑、阿糖腺苷、干扰素、曲马多、美西律、普罗帕酮、多沙唑嗪、倍他米松 2017/2/25

谢谢！ 2017/2/25