当代有机药物合成 孟歌 西安交通大学药学院 2013，秋季

Chapter 5 Formation of C-C bonds The use of stabilized carbanions and related nucleophiles 5.1 Carbanions stabilized by two –M groups 5.2 Carbanions stabilized by one -M groups 5.3 Carbanions stabilized by neighbouring phosphorus or sulfur 5.4 Nucleophic acylation 5.5 Alkene, arene and heteroarene nucleophiles 5.6 Review and 5.7 Worked examples

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Background 碳-碳键的形成是构建分子骨架的必要手段。 许多药物中含有N、O、 S、等非碳杂原子，药物多为杂环化合物，含有杂原子的分子骨架， What about C-X bond？ 碳-杂原子键形成一般要点是什么呢？

第六章 碳-杂原子键形成 Chapter 6 Formation of carbon-heteroatom bonds: the principles and application

第六章 碳-杂原子键形成：原理 6.1 碳-卤键 6.2 碳-氧、碳-硫和碳-硒键 6.3 碳-氮和碳-磷键 6.4 碳-硅键

6.1 碳-卤键 卤原子不是骨架一部分，而是取代基。 形成碳-卤键主要方法是官能团化或转换。 Why？ 6.1 碳-卤键 卤原子不是骨架一部分，而是取代基。 形成碳-卤键主要方法是官能团化或转换。 Why？ 答案——From Mechanism。 碳-卤键的切断方式有哪些呢？ 用一般形式表述!

亲电碳原子与卤离子的反应 常见：亲电碳与亲核卤素物种之间反应。

亲核碳原子与亲电卤素的反应 后一类合成反应与前一类型的合成反应一样多。 非常容易忽略亲核的碳原子与亲电的卤素物种之间的反应： 后一类合成反应与前一类型的合成反应一样多。 卤离子是相当弱的亲核试剂，因而反应需要强的亲电物种，正的卤素物种是高效力的亲电试剂。

R-X键还有第三种可能的切断 自由基 切断 Noting Point: 自由基反应构成形成碳-卤键的另一种重要方法。

6.2 碳-氧，碳-硫和碳-硒键 与卤素不同，在不带电荷的分子中，氧原子和硫原子都能与碳形成两个共价键，因此，能够进入有机化合物的骨架之中，其贡献同样类似于连在骨架上的官能团。

碳-氧键的形成 在形成碳-氧键时，很多反应是亲电的碳与亲核的氧之间的反应： 合成子-O-R’的合成等价物却不必须要带负电荷， 醇(或水)有足够的亲核性与亲电试剂发生反应。

亲核的碳和亲电的氧 亲核的碳和亲电的氧之间的那些成键反应并不常见，从合成观点来看，这类反应中最有用的是氧化过程， 如从烯烃形成环氧烷和拜尔-维利格反应。 类似地，经过自由基反应形成C-O键，相对来说其合成价值是有限的。

Example 吡格列酮 (Pioglitazone)中间体的合成 亲核的碳和亲电的氧反应

Example 罗格列酮 (Rosiglitazone)中间体的合成 亲核的碳和亲电的氧反应

碳-硫键的形成 关于碳-硫键的形成，由于硫原子常常会出现不同氧化态，导致情况复杂。 形成 (或 ) 官能团几乎总是需要亲电的碳原子和亲核的硫原子。 然而硫的氧化物则是亲电的。 因此，形成 或 官能团很可能涉及亲核的碳原子和亲电的硫原子。

治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性食管炎及胃炎。 Example：硫醚的构建 质子泵抑制剂: 埃索美拉唑钠 (Esomeprazole Sodium) 中间体的合成。 瑞典Astra Zeneca 公司： Nexium ® (耐信 ®) 、美国FDA批准上市(1999). 治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性食管炎及胃炎。 以4-甲氧基-3，5-二甲基-2-羟甲基吡啶为原料，经氯化后与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑反应合成奥美拉唑硫醚物，奥美拉唑硫醚物在以( 1S，2 S) -( － ) -1，2 -环己二胺-D-酒石酸盐为手性配体、环烷酸钴为催化剂、过氧化钠为氧化剂的条件下进行不对称氧化合成高光学纯度埃索美拉唑钠。 References： 宋伟国; 张祥敏; 张晓攀; 徐文芳. 中国药物化学杂志 2013, 23（4）, 286. 形成硫醚官能团几乎总需要亲电的碳原子和亲核的硫原子！

Example：硫醚的构建 选择性 β1-肾上腺素受体拮抗剂盐酸阿罗洛尔(Arotinolol hydrochloride) 中间体的合成， 日本住友制药株式会社，日本上市(1985). 治疗轻至中度原发性高血压和心绞痛等。 References：刘洪彬，唐珲，杨丹，吉庆刚. 中国医药工业杂志，2011，42（9）, 641 形成硫醚官能团几乎总需要亲电的碳原子和亲核的硫原子！

Example: 磺酸和砜类化合物的构建 与硫醚类化合物相反，常常涉及亲核的碳和亲电的硫。

碳-硒键的构建 构建碳-硒键常涉及亲电碳和亲核的硒反应。 Example：硒代农药，除草活性。 刘润辉，李忠，黄青春，宋恭华，含硒化合物的合成及农药活性研究， 农药，275-286

Example: 碳-硒键的构建 抗炎药和抗氧剂: 依布硒林 (Ebselen) , 日本Ⅲ期临床试验， 具有阻断一氧化氮合成酶(NOS) 和诱导免疫因子，如干扰素、肿瘤坏死因子、白介素-2和巨噬细胞菌落刺激因子。 Ebselen中间体的合成：亲电的碳和亲核的硒试剂的反应 References：依布硒的合成，中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2004, 35(7) · 3 9 1 ·

Example: 碳-硒键的构建 Ebselen类似物的合成： 亲的电碳和亲核的硒试剂的反应

碳-硒键的构建 也有涉及亲核的碳和亲电的硒试剂的反应。 Example： HIV-1 NNRTIs: Activity of Acyclic 6-(Phenylselenenyl)pyrimidine Nucleosides against Human Naganna M. Goudgaon and Raymond F. Schinazi. Activity of Acyclic 6-(Phenylselenenyl)pyrimidine Nucleosides against Human Immunodeficiency Viruses in Primary Lymphocytes, Journal of Medicinal Chemistry, 1991, Vol. 34, No. 11，3306。

Some Organoselenium Drugs 名称 作用 含硒磺胺噻唑 抗肺炎双球菌细菌 硒代胱氨酸 抗流感病毒 苯基硒脲 抗小芽胞发癣菌，普通青霉菌等真菌 硒脲 抗钩端螺旋体（寄生虫） Z-硒代巴比妥酸 作用于中枢神经系统 苯基丁氮酮硒衍生物 止痛和局部麻醉、抗风湿，解热镇痛 6,11-二氢二本[b、e]硒庚英 震惊作用，具利血平活性 乙酰胆碱硒代羰基酯 作用于自主神经系统，阻断轴突传导 1-苯基-2-氨基乙醇硒衍生物 扩张周围血管 5，5’-硒代双水杨酸 消炎作用 硒代普马嗪 抗组织胺 硒代乌嘌呤 抗肉瘤-180腹水 硒代（夹）氧杂蒽 抗辐射作用 硒代甾醇 具雄性激素作用 随着硒的多种抗病功能的被发现,人类已经成功合成了60多种含硒药物用以治疗各种疾病。

6.3 碳-氮和碳-磷键 碳-氮键的形成仍然更为复杂。在有机分子中，一个不带电荷的氮原子形成三个共价键，因此组成分子骨架部分的氮原子能够以单键形式与三个不同的原子键合(如在胺中)；或者它以双键形式与一个原子键合，同时以单键形式与另一原子键合(例如 )；或在芳香化合物中它可以取代-CH，则它的成键可以表示为： 。 当然，氮原子以叁键形式与一个碳原子键合则构成了氰基。 带正电荷的氮是四个共价，这一事实可能被认为是进一步的复杂化，但是事实上这种复杂化比实际情况要清楚得多。

碳-氮键成键反应分类 按照反应机理，可以方便地把成键反应分成几个题目

6.3.1 亲核氮和亲电碳 这是形成碳-氮键最为重要的反应。 6.3.1 亲核氮和亲电碳 这是形成碳-氮键最为重要的反应。 氨和胺由于具有孤电子对，是很好的亲核试剂，而且这种亲核的氮试剂，会以类似碳亲核试剂的方式与亲电试剂起反应：

(i) 烷基化反应 亲电的碳与亲核的氮反应 1. 与卤代烃的烷基化反应 2. 与环氧烃的(2-羟烷基)化反应

Example：与卤代烃的反应 罗格列酮 (Rosiglitazone)中间体的合成 亲核的氮和亲电的碳反应 叔胺的制备

Example：杂环的环外烷基化 PARP [Poly(ADP-ribose)polymerase] inhibitors: niraparib Orally active PARP inhibitor shown to be efficacious in murine xenograft cancer models. Cheol K. Chung, Paul G. Bulger, Birgit Kosjek, Kevin M. Belyk, Nelo Rivera, Mark E. Scott, Guy R. Humphrey, John Limanto, Donald C. Bachert, and Khateeta M. Emerson，Process Development of C–N Cross-Coupling and Enantioselective Biocatalytic Reactions for the Asymmetric Synthesis of Niraparib， Background: The enzyme poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) is involved in a number of cellular processes, one of these being to assist in the repair of single-strand breaks in DNA. Overexpression of the PARP enzyme in certain cancer types has been implicated in cancer cell proliferation and tumor progression. Asymmetric Synthesis of Niraparib

日本三菱化成株式会社：Anplag®，日本首次上市(1993). 治疗改善慢行动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感等缺血症。 Example：与环氧烃的反应 抗血小板凝集药: 盐酸沙格雷酯(Sarpogrelate hydrochloride)中间体的合成。 日本三菱化成株式会社：Anplag®，日本首次上市(1993). 治疗改善慢行动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感等缺血症。 方法以2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚为起始原料,经成醚反应、胺解反应、酯化成盐得盐酸沙格雷酯。 References：范石虎，盐酸沙格雷酯合成工艺改进，中国药物化学杂志，2013 ，23 （4 ）， 295 亲核的氮试剂类似碳亲核试剂的方式与亲电试剂起反应

(ii) 酰基化

(iii) 缩合 当分子骨架含有氨基氮时，(也就是以单键与三个不同的原子键合)，正确的切断几乎总是：

酰胺的类似切断， 具有酰胺结构的药物 的常用切分方式。 Lidocaine

FGI and disconnection

碳-氮双键的普通切断

6.3.2 亲电氮和亲核碳 就氨基氮而言，这种类型的相互作用并不重要。有两个例外值得注意(没有一个是特别一般的)，就是由烯烃和氮烯形成氮杂环丙烷，以及贝克曼(Beckmann)重排。

贝克曼(Beckmann)重排 肟类化合物在酸性介质下重排异构化为胺。 重排机理

氮原子亲电试剂 在芳香化合物的化学中，氮原子亲电试剂占据着重要位置: NO2+ 、NO+ used in 引入官能团; ArN2+是最为人所熟知的, for骨架形成反应; ArN2+可与像酚样的富电子芳香体系反应， ArN2+也与烯醇盐和其他稳定的碳负离子反应，

ArN2+

硝基化合物：亲电氮 硝基化合物作为亲电氮的来源， 硝基化合物与碳负离子的发生反应如下： 在实际操作中，该法可应用于杂环化学的某些领域。

6.3.3亚硝基化合物(包括亚硝酸酯) 亚硝基既可以亲电又可亲核。 亲电性：尽管N＝O键是极性的，而亚硝基还可以看作醛的含氮相似物(也就是有亲电性的氮)， 亲核性：可是氮原子还有一对未共享电子对，从而赋予其一定的亲核性。

亚硝基化合物：亲电物种 大多数具有应用价值的合成方法均涉及到亚硝基化合物用作亲电物种，如：

碳＝氮键 另一种切断 该反应预示着碳-氮双键的另一种可能切断方式： 并不常见

C＝N键的正确切断方式 亚硝基化合物本身往往难以制备，且一旦制得，它们又是具有高度的反应活性而难以处理。

亚硝酸酯：亚硝化试剂 正像羧酸酯可以作为酰基化试剂一样，亚硝酸酯也是亚硝化试剂： 亚硝化试剂 For example： 亚硝酸酯

亲电胺化(Electrophilic amination) 通过亲电胺化可以使氨基试剂直接与亲核试剂反应，从而直接转化氨基给亲核试剂。 众所周知氮原子是亲电性很强的原子，含氮原子的试剂，如胺类，都表现出亲核性。 还有一些常用的，如硝基，亚硝基等，虽然表现出亲电性，但是反应后还要通过还原才可以得到氨基。 而亲电胺化就可以省去这些麻烦，简单说，亲电胺化就是寻找“NH2+” 的等价子。 Chem. Rev. 1989, 1947; Synthesis 1991, 327; Tetra. 2004, 8747 Hydroxylamine-O-sulfonic acid (HOSA, 1); O-(2,4-dinitrophenyl)-hydroxylamine, (DnpONH2, 2); O-(2,4,6-trinitrophenyl)-hydroxylamine, (TnpONH2, 3); O-(diphenylphosphinyl)-hydroxylamine (DppONH2, 4); O-(mesitylenesulfonyl)-hydroxylamine (MtsONH2, 5); O-mesitoylhydroxylamine (MtONH2, 6); O-(p-nitrobenzoyl)hydroxylamine (NbzONH2, 7); Cyclohexanespiro-3‘-oxaziridine (8); N-Boc-3-(4-cyanophenyl)oxazidine (BCPO, 9),以及氯氨 (chloroamine)。 http://blog.sina.com.cn/s/blog_53891ebe0101ciwv.html “NH2+”的等价子

6.3.4 碳-磷键 1. 亲核磷原子的碳-磷键的形成反应. 2. 通过卤化磷与有机金属试剂的反应. 6.3.4 碳-磷键 1. 亲核磷原子的碳-磷键的形成反应. 2. 通过卤化磷与有机金属试剂的反应. 3. 通过类似傅克反应的方法形成碳-磷键. 亲电的 类似于傅克反应 (收率较低)

6.4 碳-硅键 C-Si bond 是通过亲电的硅原子和亲核碳原子物种之间的反应而形成。 6.4 碳-硅键 C-Si bond 是通过亲电的硅原子和亲核碳原子物种之间的反应而形成。 The formation of C-Si bond is used in the protection of hydroxyl group.

TBDMSCl, TMSCl Protecting groups of hydroxyl.

本章总结－1 形成C-X或可通过亲电的碳原子物种，如碳正离子，和卤离子反应，或可通过亲核的碳与正电荷的卤素物种或卤素自由基反应。 C-O键常常是通过亲电碳物种和氧亲核试剂反应而形成，后者或是阴离子(如RO-)或不带电荷(如H2O)。

本章总结－2 C-S键可以通过亲电的碳原子物种和含硫原子的亲核试剂(HS-或RS-)反应而得；然而，硫的三氧化物(正如在磺化反应中)和磺酰氯是亲电试剂，可以和亲电的碳反应。碳-硒键可通过涉及亲电试剂和亲核硒试剂的反应来形成。 C-N键可以通过碳亲电试剂与氮亲核试剂(是胺离子而不是酰胺离子)相互作用而形成。硝化和亚硝化涉及到亲电氮物种[分别为NO2+和NO+ (或R-N=O) ]在亲核碳原子上的反应。

本章总结－3 C-P键的形成常常涉及到亲核的磷试剂与亲电碳物种， 在磷卤化物的反应中，P是作为亲电组分 如与有机金属试剂反应时 。