第三章 药物的杂质检查 Test for purity

基本要求 掌握 了解 杂质来源和分类;杂质限量的定义和计算★； 第三章 掌握 杂质来源和分类;杂质限量的定义和计算★； 氯化物★、硫酸盐、铁盐、重金属★、砷盐★ 、溶液颜色、易炭化物、澄清度、炽灼残渣、干燥失重、有机溶剂残留量等检查项目的原理和方法。 了解 药物特殊杂质的概念及其检查方法; 各类热分析法的原理

第三章 第三章 药物的杂质检查法 第一节 概述 第二节 一般杂质的检查方法 第三节 特殊杂质的检查方法

第三章 第一节 概述 一、药物的纯度要求(了解) 二、杂质的来源与种类(掌握) 三、杂质的限量检查(掌握)

第一节 概述 1.药物的纯度 一药物的纯度要求 ——指药物纯净的程度. 是反映 药品质量的一项重要指标. 第三章 第一节 概述 一药物的纯度要求 1.药物的纯度 ——指药物纯净的程度. 是反映 药品质量的一项重要指标. 1）评价：综合考虑药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定. 杂质检查 是药物纯度评价的一项重要内容.

2、药物纯度与试剂纯度 不同点 共同点 杂质限量的制定原则 规格 药物纯度 (药用规格) 用药安全、有效、药物稳定性 合格品 不合格品 均规定所含杂质的种类和限量 化学试剂的纯度 不考虑杂质对生理作用及毒副作用 由杂质引起的化学变化对使用的影响规定使用范围和使用目的 基准试剂 优级纯 色谱纯 分析纯 化学纯

第一节 概 述 化学试剂不能代替药品使用 一药物的纯度要求 例如：硫酸钡（BaSO4） 试剂规格 对可溶性钡盐不做检查. 第三章 一药物的纯度要求 例如：硫酸钡（BaSO4） 试剂规格 对可溶性钡盐不做检查. 检查：氯化物、铁、灼烧失重等 药用规格 如存在可溶性钡盐则导致 医疗事故. 检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等 化学试剂不能代替药品使用

第一节 概 述 二杂质的概念与检查目的 1、杂质概念: 任何影响药品纯度的物质均称为杂质 2、杂质影响: 无治疗作用 影响药物的稳定性和疗效 第三章 二杂质的概念与检查目的 　1、杂质概念: 任何影响药品纯度的物质均称为杂质 2、杂质影响: 无治疗作用 影响药物的稳定性和疗效 危害人体健康. 3、检查杂质的目的: 保证药品质量 确保用药安全、有效

药物生产过程引入 杂质来源 药物贮存期间引入 第一节 概 述 第三章 三 杂质的来源 药物生产过程引入 杂质来源 药物贮存期间引入

第一节 概 述 第三章 三 杂质的来源 1 生产过程中引入 (1) 所用原料不纯、未反应完全的原料、合成中间体、副产物等

第一节 概 述 第三章 三 杂质来源 例： 阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得 乙酰化不完全 水杨酸(杂质) +

1 生产过程中引入 第一节 概 述 (2).制剂过程中产生新的杂质 三 杂质的来源 如： 制备过程中加热灭菌 盐酸普鲁卡因注射剂 第三章 三 杂质的来源 1 生产过程中引入 (2).制剂过程中产生新的杂质 如： 制备过程中加热灭菌 盐酸普鲁卡因注射剂 进一步脱羧转化 对氨基苯甲酸 苯胺 引起毒性反应

1 生产过程中引入 第一节 概 述 三 杂质的来源 (3)药物中的异构体或多晶型 例：无味氯霉素 A晶型 不易被酯酶水解而吸收，无效晶型 第三章 三 杂质的来源 1 生产过程中引入 (3)药物中的异构体或多晶型 例：无味氯霉素 A晶型 不易被酯酶水解而吸收，无效晶型 B晶型 易被酯酶水解而吸收，有效晶型

第一节 概述 1 生产过程中引入 (4)药物生产过程中使用的试剂、溶剂残留在产品中成为杂质 第一节 概述 第三章 三 杂质的来源 1 生产过程中引入 (4)药物生产过程中使用的试剂、溶剂残留在产品中成为杂质 (5)生产中使用金属器皿、装置引入砷盐、铅、铁、铜等杂质

第一节 概述 第三章 三 杂质来源 2 贮藏过程中引入 (1)保管不善或贮存时间过长 (2)包装不当

第一节 概述 2 贮藏过程中引入 水解 氧化 分解 聚合 药品 异构化 杂质 晶型转化 霉变 三 杂质来源 外界条件 第三章 第一节 概述 三 杂质来源 2 贮藏过程中引入 水解 氧化 分解 聚合 异构化 晶型转化 霉变 药品 外界条件 湿度、温度、日光、空气、微生物 杂质

第一节 概 述 例1: 麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下, 易氧化分解为醛及有毒的过氧化物. 三 杂质来源 药典规定:起封后24小时内使用 第三章 例1: 麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下, 易氧化分解为醛及有毒的过氧化物. CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化物） 药典规定:起封后24小时内使用 三 杂质来源

第一节 概 述 第三章 例2： 四环素在酸性条件下可发生差向异构化反应,生成差向四环素(毒性高、活性低) 三 杂质来源

易发生水解反应的结构：酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等 第一节 概 述 第三章 三 杂质来源 易发生水解反应的结构：酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等 易发生氧化反应的结构：醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等

第一节 概 述 1、按来源分 一般杂质 ——指在自然界中分布广泛,在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质. 三 杂质种类 第三章 如：氯化物、硫酸盐、硫化物、铁盐、重金属、砷盐、酸碱度、澄清度、溶液颜色、干燥失重、水分、炽灼残渣、易碳化物和有机溶剂等。

第一节 概 述 第三章 1、按来源分 三 杂质种类 特殊杂质 ——指在该药物的生产或贮存过程中,根据药物的性质、生产方法和工艺条件,有可能引入的杂质. 如：乙酰水杨酸在生产和储藏过程中引入的水杨酸.

第一节 概 述 2、按结构分为 三 杂质种类 无机杂质 ——Cl-、S2-、CN-、As、重金属. 有机杂质 第三章 三 杂质种类 2、按结构分为 无机杂质 ——Cl-、S2-、CN-、As、重金属. 有机杂质 ——中间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂.

第一节 概 述 3、按毒性可分为 三 杂质的种类 信号杂质 有害杂质 第三章 三 杂质的种类 3、按毒性可分为 信号杂质 ——指本身一般无害,但其含量多少可反映药物纯度水平,指示生产工艺是否合理. 如：氯化物、硫酸盐等. 有害杂质 ——对人体有毒害的杂质.在质量标准中严加控制,以保证用药安全. 如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.

第一节 概 述 1 杂质限量 杂 ——在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提下,药物中所含杂质的最大允许量. 质 限 量 检 查 第三章 1 杂质限量 四 杂 质 限 量 检 查 ——在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提下,药物中所含杂质的最大允许量. 限量表示方 法 百分( %) 百万分( ppm)

第一节 概 述 第三章 2 杂质检查方法 四 杂 质 限 量 检 查 对照法 灵敏度法 比较法 限量检查 定量测定杂质含量 杂质限量 控制

第一节概述 四 杂 质 限 量 检 查 操作: 平行试验比较两比色管的颜色或浊度,判断杂质限量是否符合规定. 第三章 标准对照法： 取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶液,与一定量供试品配成的供试品容液在相同条件下处理, 比较反应结果, 判断供试液中所含杂质限度是否符合规定. 四 杂 质 限 量 检 查 管2 （对照管） 管1 （样品管） 操作: 平行试验比较两比色管的颜色或浊度,判断杂质限量是否符合规定.

第一节概述 葡萄糖中氯化物检查 第三章 用水稀释至50ml 1.0ml 0.60g 样品管 6.0mL (浓度：10gCl－/ml) 对照管 用水稀释至50ml 1.0ml 0.010%

第一节 概述 灵敏度法： 在供试品溶液中加入试剂,在试验条件下反应,不得出现正反应. 既以检测条件下反应灵敏度控制杂质限量. 四 杂 质 限 第一节 概述 第三章 灵敏度法： 在供试品溶液中加入试剂,在试验条件下反应,不得出现正反应. 既以检测条件下反应灵敏度控制杂质限量. 四 杂 质 限 量 检 查 如：蒸馏水中氯化物的检查 5滴 1mL 0.2mg/50mL 4µg/mL

取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂质的参数（如吸光度）, 与规定限量比较, 判断供试品中杂质限量. 第一节 概述 第三章 比较法： 取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂质的参数（如吸光度）, 与规定限量比较, 判断供试品中杂质限量. 四 杂 质 限 量 检 查

第一节 概述 杂 质 限 量 检 规定： 查 A310nm≯0.05 例：肾上腺素中肾上腺酮的检查 四 样品 供试品液(2.0mg/ml) 第一节 概述 第三章 例：肾上腺素中肾上腺酮的检查 四 杂 质 限 量 检 查 规定： A310nm≯0.05 供试品液(2.0mg/ml) 盐酸溶液 样品 (0.05mol/L) A310nm

第三章 第一节 概 述 3 限量计算公式 四 杂 质 的 限 量 检 查

第三章 第一节 概 述 四 杂 质 限 量 检 查 注意: ①单位是否统一 ②供试品是否有稀释 ③表示方法%或ppm

第一节 概 述 例1. 对乙酰氨基酚中氯化钠的检查 对照品溶液: 标准NaCl溶液(10gCl-/ml) 第三章 第一节 概 述 例1. 对乙酰氨基酚中氯化钠的检查 对照品溶液: 标准NaCl溶液(10gCl-/ml) 方法：取5.0ml同法操作比较,浊度不得更大. 计算：氯化物限量是多少(% )？

第一节 概 述 例2. 葡萄糖中重金属的检查 方法： 规定：含重金属≯百万分之五(5ppm) 第三章 第一节 概 述 例2. 葡萄糖中重金属的检查 方法： 规定：含重金属≯百万分之五(5ppm) 计算：应取标准铅溶液(10gPb/ml)多少ml？

第一节 概 述 例3. 溴化钠中砷盐检查 方法：中国药典规定：取标准砷溶液2.0ml (每1ml相当于1µg砷)制备砷斑 第三章 第一节 概 述 例3. 溴化钠中砷盐检查 方法：中国药典规定：取标准砷溶液2.0ml (每1ml相当于1µg砷)制备砷斑 规定：含砷量不得超过4 ppm 计算：应取供试品量(g)？ S = = x106 =0.5g C.V L 2.0X1/106 4

第一节 概 述 C=10 μg/ml V=1.5 ml S=? 例4 茶苯拉明中氯化物检查 第三章 第一节 概 述 例4 茶苯拉明中氯化物检查 取本品0.30g 置200 ml量瓶中，加水50ml、氨试液3ml和10%硝酸铵溶液6ml，置水浴上加热5min，加硝酸银试液25ml，摇匀，再置水浴上加热15min，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，放置15min，滤过，取续滤液25ml置纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置5min，与标准氯化钠溶液(10μg Cl-/ml)1.5 ml制成的对照液比较，求氯化物的限量。 C=10 μg/ml V=1.5 ml S=?

第一节 概 述 C=A/E=0.05/435=1.15×10-4 g/100ml V=100 ml S=0.2 g 第三章 第一节 概 述 例5 肾上腺素上酮体的检查 取本品0.2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，酮体的百分吸收系数为435，求酮体的限量 C=A/E=0.05/435=1.15×10-4 g/100ml V=100 ml S=0.2 g

第一节 概 述 第三章 例6 磷酸可待因中吗啡的检查 取本品0.10 g,加盐酸溶液(9-1000)使溶解成5ml，加亚硝酸钠试液2ml，放置15min，加氨试液3ml，所显颜色与吗啡试液[取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液(9-1000)使溶解成100ml] 5.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深。问限量是多少？

第三章 第一节 概 述 例7 苯巴比妥钠中重金属的检查 取本品2.0g,加水32ml，溶解后缓缓加入1mol/L盐酸溶液8ml，充分振摇，静置数分钟，滤过，取滤液20ml，加酚酞指示液1滴与氨试液恰显粉红色，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量成25ml，依法检查，含重金属不得超过10ppm。试计算应取得标准铅溶液(每1ml相当于10μg Pb)的体积。

第一节 概 述 小 结 1、药物纯度：药物的纯净程度。 2、杂质的来源与种类 来源：生产和贮存 种类：一般杂质和特殊杂质 3、杂质的限量检查 第三章 第一节 概 述 1、药物纯度：药物的纯净程度。 2、杂质的来源与种类 来源：生产和贮存 种类：一般杂质和特殊杂质 3、杂质的限量检查 小 结 识记：杂质、一般杂质、特殊杂质、杂质来源、药用纯度与化学纯度的区别

思考题 什么是一般杂质和特殊杂质? 请解释信号杂质和有害杂质? 请阐明杂质的限量和药物纯度的含义? 试说明信号杂质的存在对药物有何影响?

练习题与答案 1. 临床所用药物的纯度与化学品及试剂纯度的主要区别是： A A. 所含杂质的生理效应不同 B. 所含有效成分的量不同 C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同

B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成 2．在药物生产过程中引入杂质的途径为 A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质 A,B,C,D

3．检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1μg的As）制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001％，应取供试品的量为 A. 0.20g B. 2.0g C. 0.020g D. 1.0g E. 0.10g 已知：C＝1 μg/ml＝1×10-6 g/ml; V＝2ml; L＝0.0001% B

4．检查维生素C中的重金属时，若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml＝0.01mg的Pb）多少ml？ A. 0.2ml B. 0.4ml C. 2ml D. 1ml E. 20ml D

5、《中国药典》（2005版）采用TLC高低浓度对照法检查盐酸氯丙嗪注射液中的“有关物质”。其方法是：取本品适量，加甲醇制成每1ml含10mg的供试液；精密量取供试液适量，加甲醇制成每1ml含0.1mg的对照液。按规定方法各点样10ul进行检查，供试液中所显斑点与对照品主斑点比较，不得更深。其限量是 A．0.1% B．0.01% C．1.0% D．0.001% E．0.0001%

第二节 一般杂质的检查 第三章 掌握一般杂质检查项目的原理和方法 重点：氯化物、重金属、砷盐、 铁盐和干燥失重 基 本 要 求

第二节 一般杂质的检查 一般杂质检查规则 1. 遵循平行操作原则 第二节 一般杂质的检查 第三章 一般杂质检查规则 1. 遵循平行操作原则 （1）仪器的配对性 如纳氏比色管应配对，刻度 线高低相差不超过2mm，砷盐检查时导气管长度及孔的大小要一致 （2）对照品与供试品的同步操作 2. 正确的比色、比浊方法 3. 检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二份

第二节 一般杂质的检查 1. 原理 一 利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝 氯 化 酸银反应, 生成氯化银白色浑浊液, 与一 物 第二节 一般杂质的检查 第三章 1. 原理 　 利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝 酸银反应, 生成氯化银白色浑浊液, 与一 定量标准氯化钠溶液在相同条件下产生 的氯化银浑浊程度比较, 浊度不得更大. Cl-+Ag+ H+ AgCl 一 氯 化 物 检 查 法

第二节 一般杂质的检查 2．操作方法(对照法) 一 氯 化 物 检 查 法 葡萄糖中氯化物检查 第三章 用水稀释至50ml 1.0ml 第二节 一般杂质的检查 第三章 2．操作方法(对照法) 葡萄糖中氯化物检查 一 氯 化 物 检 查 法 0.60g 样品管 6.0mL (浓度：10gCl－/ml) 对照管 用水稀释至50ml 1.0ml 0.010%

第二节 一般杂质的检查 3. 结果观察方法 暗处放置5min(避免AgCl分解) 一 氯 化 物 检 查 法 黑色的背景上 自上而下的观察 第二节 一般杂质的检查 第三章 3. 结果观察方法 暗处放置5min(避免AgCl分解) 一 氯 化 物 检 查 法 黑色的背景上 自上而下的观察

第二节 一般杂质的检查 一、氯化物检查法 供试品 第三章 (避免AgCl分解) 标准溶液 稀HNO310ml AgNO31ml H2O 第二节 一般杂质的检查 第三章 一、氯化物检查法 暗处放置5min (避免AgCl分解) 供试品 稀HNO310ml AgNO31ml H2O 标准溶液 AgNO31ml 稀HNO310ml H2O

第二节 一般杂质的检查 4．注意事项及讨论 一 氯 化 物 检 查 法 ① 平行试验 ② 加稀硝酸的目的 ③ 氯化物的最适检测浓度范围 第二节 一般杂质的检查 第三章 一 氯 化 物 检 查 法 4．注意事项及讨论 ①  平行试验 ②  加稀硝酸的目的 ③ 氯化物的最适检测浓度范围 ④ 稀释到40ml后加硝酸银试液的目的 ⑤  供试品溶液不澄清处理方法 ⑥  供试品溶液有色时的处理方法 ⑦  供试品溶液显碱性的处理方法 ⑧  干扰物的排除 ⑨  有机药物中氯化物的检查

第二节 一般杂质的检查 ① 平行试验 一 氯 化 物 检 为了保证样品管与对照管的反应条件一致,要求样品管与对照管要平行操作——平行试验. 第二节 一般杂质的检查 第三章 一 氯 化 物 检 查 法 ①  平行试验 为了保证样品管与对照管的反应条件一致,要求样品管与对照管要平行操作——平行试验.

第二节 一般杂质的检查 ② 加稀硝酸的目的 一 氯 化 物 检 查 法 50ml供试液含稀硝酸10ml为宜. 第二节 一般杂质的检查 第三章 一 氯 化 物 检 查 法 ②  加稀硝酸的目的 加速氯化银混浊的生成,产生较好的乳浊,避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀. 50ml供试液含稀硝酸10ml为宜. 过多会增大氯化银的溶解度,使浊度降低.

第二节 一般杂质的检查 ③氯化物的最适检测浓度范围 一 氯 化 物 第二节 一般杂质的检查 第三章 一 氯 化 物 检 查 法 ③氯化物的最适检测浓度范围 50ml供试液中含0.05~0.08mg的Cl-,　　相当于标准氯化钠溶液(10gCl-/ml) 5.0~8.0ml 时,所显浑浊梯度明显. 根据限量取用适宜的供试品量, 使氯化物的浓度在适宜的范围内.

第二节 一般杂质的检查 ④ 稀释到40ml后加硝酸银试液 的目的 一 氯 化 物 检 第二节 一般杂质的检查 第三章 一 氯 化 物 检 查 法 ④ 稀释到40ml后加硝酸银试液 的目的 使产生的AgCl浑浊均匀. 硝酸银加得过早, 由于氯化物浓度过大而产生AgCl沉淀而影响比浊.

第二节 一般杂质的检查 ⑤ 供试品溶液不澄清处理方法 一 氯 化 物 第二节 一般杂质的检查 第三章 一 氯 化 物 检 查 法 ⑤ 供试品溶液不澄清处理方法 供试品溶解后溶液不澄清,应过滤,过滤时的滤纸要先用含硝酸的水溶液(1→100)洗涤, 除去滤纸中含有的氯化物.

第二节 一般杂质的检查 第三章 ⑥ 供试品溶液有色时的处理方法 a.内消色法 如枸橼酸铁铵中氯化物的检查.

第二节 一般杂质的检查 b. 外消色法 一 氯 向供试品溶液中加入某种试剂,使溶液颜色褪去后再依法检查. 化 物 检 查 法 第二节 一般杂质的检查 第三章 b. 外消色法 一 氯 化 物 检 查 法 向供试品溶液中加入某种试剂,使溶液颜色褪去后再依法检查. 例：高锰酸钾中氯化物的检查 因溶液呈紫色,加入适量乙醇,使颜色消失后再检查.

第二节 一般杂质的检查 一 ⑦ 供试品溶液显碱性的处理方法 氯 化 物 检 先中和为中性后再检查. 查 法 第二节 一般杂质的检查 第三章 一 氯 化 物 检 查 法  ⑦  供试品溶液显碱性的处理方法 先中和为中性后再检查. ——避免硝酸银在碱性条件下生成氢氧化银和氧化银.

第二节 一般杂质的检查 ⑧ 干扰物的排除 a.碘化物中氯化物的检查 Cl－的氧化电位高(1.35)不能被氧化为Cl2 第二节 一般杂质的检查 第三章 ⑧ 干扰物的排除 a.碘化物中氯化物的检查 Cl－的氧化电位高(1.35)不能被氧化为Cl2 I-的氧化电位低(0.53)

第二节 一般杂质的检查 第三章 b.碘中氯化物的检查 反应原理: 根据氨中溶解度不同 　　AgCl(溶解)＞AgBr(微溶)＞AgI(不溶)

第二节 一般杂质的检查 第三章 c. 溴化物中氯化物的检查 Cl－的氧化电位高(1.35)不能被氧化为Cl2 Br-的氧化电位低(1.08)

第二节 一般杂质的检查 一 ⑨ 有机药物中氯化物的检查 氯 化 物 检 查 法 例：三氯叔丁醇CCl3—C(CH3 ) 2— OH 第二节 一般杂质的检查 第三章 一 氯 化 物 检 查 法 ⑨ 有机药物中氯化物的检查 a 溶于水的有机药物——直接检查. b 不溶于水的有机药物—— c 溶于稀乙醇或丙酮的有机药物 ——用该溶剂溶解后依法检查. 例：三氯叔丁醇CCl3—C(CH3 ) 2— OH

第二节 一般杂质的检查 第三章 d 杂质中卤素原子连接于苯环上 ——先进行有机破坏,使分解后再检查. 氧瓶燃烧进行样品处理.

第二节 一般杂质的检查 第三章   二 硫 酸 盐 检 查 法 1. 原 理 硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性溶液中生成硫酸钡的白色浑浊液,与一定量标准硫酸钾溶液与氯化钡在相同条件下生成的浑浊比较.

第二节 一般杂质的检查 2. 操作法 硫 酸 盐 检 查 法 浓度范围 0.1mg~0.5mgSO42-/50ml 二 第三章 2ml 第二节 一般杂质的检查 第三章 二 硫 酸 盐 检 查 法   2. 操作法 2ml 40ml d.HCl 25%BaCl2 5ml H2O 50ml 样品 标准溶液 浓度范围 0.1mg~0.5mgSO42-/50ml

第二节 一般杂质的检查 2. 测定条件 硫 酸 盐 检 查 法 第二节 一般杂质的检查 第三章 1. 标准K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.1--0.5mg的所显浑浊梯度明显。 2. 反应需在盐酸酸性条件下进行 : 防止BaCO3，BaPO4沉淀生成 4. 供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀。 5. 比浊方法：置于黑色背景，自上向下观察。 2. 测定条件 二 硫 酸 盐 检 查 法

第二节 一般杂质的检查 1.重金属的概念 三 重 金 属 检 查 法 第二节 一般杂质的检查 第三章 1.重金属的概念 三 重 金 属 检 查 法 重金属是指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用呈色的金属. 如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、As、Ni、Co、Zn等. 重金属存在影响药物的稳定性及安全性. 铅易在体内积蓄中毒,以Pb为代表.

第二节 一般杂质的检查 第一法:硫代乙酰胺法 适用于溶于水、稀酸、乙醇 的药物,是最常用的方法. 重 金 属 检 查 第二法:炽灼后检查法 第二节 一般杂质的检查 第三章 第一法:硫代乙酰胺法 适用于溶于水、稀酸、乙醇 的药物,是最常用的方法. 三 重 金 属 检 查 法 第二法:炽灼后检查法 适用于含芳环、杂环以及不 溶于水、稀酸及乙醇的有机药物. 第三法:硫化钠法 适用于难溶于稀酸但能溶于 碱性溶液药物(巴比妥类、磺胺类)

第二节 一般杂质的检查 第三章 三 重 金 属 检 查 法 第一法 硫代乙酰胺法 适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物.

第二节 一般杂质的检查 第三章 1 原 理 三 重 金 属 检 查 法 硫代乙酰胺在弱酸性 (pH3.5 醋酸盐缓冲液)条件下水解,产生H2S,与微量重金属离子(以Pb2+为代表)生成黄色到棕黑色的硫化物混悬液, 与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较, 不得更深.

第二节 一般杂质的检查 2 操作方法 甲管 乙管 丙管

第二节 一般杂质的检查 第三章 结果观察

3．讨论 第二节 一般杂质的检查 重 金 ① 标准铅溶液浓度 属 ② 硫代乙酰胺试液 检 查 ③ 溶液的pH 法 第二节 一般杂质的检查 第三章 3．讨论 三 重 金 属 检 查 法 ①  标准铅溶液浓度 ②  硫代乙酰胺试液 ③  溶液的pH ④  供试品溶液有颜色时的处理 ⑤  干扰物的排除方法

第二节 一般杂质的检查 ① 标准铅溶液浓度 重 金 属 检 适宜目视比色的浓度范围 查 法 Pb2+标准溶液10g/ml (1~2ml) 第二节 一般杂质的检查 第三章 三 重 金 属 检 查 法 ①  标准铅溶液浓度 适宜目视比色的浓度范围 Pb2+标准溶液10g/ml (1~2ml)

第二节 一般杂质的检查 ② 硫代乙酰胺试液 重 金 属 H2S试液：恶臭和毒性；不稳定；易被空气氧化而析出硫；浓度难以控制. 检 查 法 第二节 一般杂质的检查 第三章 三 重 金 属 检 查 法 ②  硫代乙酰胺试液 H2S试液：恶臭和毒性；不稳定；易被空气氧化而析出硫；浓度难以控制. 改用硫代乙酰胺为显色剂（95版药典）硫代乙酰胺在实验条件下水解产生H2S,与重金属离子反应.

第二节 一般杂质的检查 ③ 溶液的pH 重 溶液的pH对于金属离子与硫化氢呈色影响较大. 金 属 检 查 法 第二节 一般杂质的检查 第三章 ③  溶液的pH 三 重 金 属 检 查 法 溶液的pH对于金属离子与硫化氢呈色影响较大. pH在3.0~3.5时, 呈色较完全. 酸度增大, 呈色变浅甚至不呈色.

第二节 一般杂质的检查 第三章 三 重 金 属 检 查 法 ④ 供试品溶液有颜色时的处理 a.外消色法 b.改用第二法

第二节 一般杂质的检查 第三章 三 重 金 属 检 查 法 a. 外消色法 Ⅰ. 稀焦糖溶液调节 Ⅱ. 指示剂调节

第二节 一般杂质的检查 ⑤ 干扰物的排除方法 重 a.供试品中微量高价Fe3+存在 金 属 检 第二节 一般杂质的检查 第三章 ⑤ 干扰物的排除方法 三 重 金 属 检 查 法 a.供试品中微量高价Fe3+存在 干扰：弱酸性溶液中Fe3+氧化H2S析出S,产生混浊影响检查. 排除：加入抗坏血酸或盐酸羟胺使 　　　　Fe3+还原为Fe2+. 如：葡萄糖酸亚铁中重金属的检查.

第二节 一般杂质的检查 b.供试品为铁盐（大量的Fe3+） 重 金 Fe3+在HCl溶液中能形成配位化合物用乙醚提取 属 检 第二节 一般杂质的检查 第三章 三 重 金 属 检 查 法 b.供试品为铁盐（大量的Fe3+） Fe3+在HCl溶液中能形成配位化合物用乙醚提取 Fe3++HCl →[HFeCl6]2-（黄色） 　水层加氨试液调至碱性,残存的Fe3+可用KCN掩蔽, 按第三法检查. 如：枸橼酸铁铵的重金属检查

第二节 一般杂质的检查 c.药物本身能生成不溶性硫化物 重 金 加入掩蔽剂消除干扰 属 第二节 一般杂质的检查 第三章 三 重 金 属 检 查 法 c.药物本身能生成不溶性硫化物 加入掩蔽剂消除干扰 ——加掩蔽剂KCN,使锑、锌形成稳定的配合物后, 依法检查. 如：葡萄酸锑钠中重金属的检查

第二节 一般杂质的检查 第二法 灼烧后检查 1.原理 重 金 属 检 查 法 供试品先炽灼破坏后,使有机结合的重金属游离, 再按第一法检查. 第二节 一般杂质的检查 第三章 三 重 金 属 检 查 法 第二法 灼烧后检查 1.原理 　　供试品先炽灼破坏后,使有机结合的重金属游离, 再按第一法检查. 　　适用于难溶或不溶于水、稀酸、乙醇的有机药物；或受某些因素干扰不能采用第一法的药品。

第二节 一般杂质的检查 2. 操作 重 金 属 检 查 法 三 缓缓炽灼 放冷 H2SO4 0.5-1.0ml 供试品 炭化 加热 第二节 一般杂质的检查 第三章 2. 操作 三 重 金 属 检 查 法 缓缓炽灼 放冷 H2SO4 0.5-1.0ml 供试品 炭化 加热 HNO3 500-600℃ H2SO4 除尽 放冷 完全灰化 蒸干 HCl 2ml 水15ml 中性 按第一法检查 蒸干 氨试液 注意：做空白试验

第二节 一般杂质的检查 3. 讨 论 重 金 a. HNO3处理后,必须蒸干除尽NO. 属 检 查 b. 炽灼温度严格控制：500-600℃ 第二节 一般杂质的检查 第三章 三 重 金 属 检 查 法 3. 讨　论　 a. HNO3处理后,必须蒸干除尽NO. b. 炽灼温度严格控制：500-600℃ c. 含钠盐或氟的有机药物在炽灼时 改用铂坩埚或硬质玻璃 (玛瑙) 蒸 发皿. 如：盐酸氟奋乃静中重金属检查

第二节 一般杂质的检查 第三法 硫化钠法 重 金 属 检 查 法 三 第三章 第二节 一般杂质的检查 第三章 三 重 金 属 检 查 法 第三法 硫化钠法 1. 原理　　在碱性介质中,以Na2S为显色剂, 使Pb2+与S2-作用生成PbS 的混悬液, 与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色比较, 不得更深.

第二节 一般杂质的检查 如：磺胺类与巴比妥类药物 重 金 属 适用于难溶于稀酸但能溶解于碱性溶液的药物中重金属的检查. 检 查 法 三 第二节 一般杂质的检查 第三章 三 重 金 属 检 查 法 适用于难溶于稀酸但能溶解于碱性溶液的药物中重金属的检查. 如：磺胺类与巴比妥类药物

第二节 一般杂质的检查 第三章 三 重 金 属 检 查 法 2. 方法 取供试品适量,加NaOH试液5ml和水 20ml使溶解后,置纳氏比色管中,加Na2S试液5滴, 摇匀, 与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色比较.

Na2S 对玻璃有腐蚀性,久置产生絮状物,应临用新配. 第二节 一般杂质的检查 第三章 三 重 金 属 检 查 法 3. 讨论 Na2S 对玻璃有腐蚀性,久置产生絮状物,应临用新配.

第二节 一般杂质的检查 第三章 三 重 金 属 检 查 法

第二节 一般杂质的检查 第三章 三 砷 盐 检 查 法 (一) 古蔡氏法 (二) Ag-DDC法

第二节 一般杂质的检查 (一) 古蔡氏法（Gutzeit） 三 砷 盐 第二节 一般杂质的检查 第三章 三 砷 盐 检 查 法 (一) 古蔡氏法（Gutzeit） 1. 原 理　金属锌与酸作用产生新生态的氢与药物中微量砷盐反应生成具挥发性的砷化氢,遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑,与同条件下一定量标准砷溶液所生成的砷斑比较,判断砷盐的含量.

第二节 一般杂质的检查 第三章 反应式如下： 黄色 棕色

第二节 一般杂质的检查 古蔡氏法检砷器 有孔玻璃旋塞 生成砷斑 8cm 导气管 AsH3发生瓶 第三章 溴化汞试纸 醋酸铅棉花 (60mg) 第二节 一般杂质的检查 第三章 有孔玻璃旋塞 溴化汞试纸 古蔡氏法检砷器 生成砷斑 醋酸铅棉花 (60mg) 8cm 导气管 HCl Zn 粒 碘化钾试液 酸性氯化亚锡试液 AsH3发生瓶

第二节 一般杂质的检查 2 操作 第三章 ① 导气管B中装入醋酸铅棉花 ②再于旋塞C的平面上放一片溴化汞试纸 第二节 一般杂质的检查 第三章 2　操作 ① 导气管B中装入醋酸铅棉花 ②再于旋塞C的平面上放一片溴化汞试纸 ③样品、对照品分别置于检砷瓶中, 加盐酸5ml与 水21ml, 再加2.5%碘化钾试液5ml 与0.3%酸性氯化亚锡试液5滴, 在室温放置10分钟 ④加锌粒2g, 立即将装妥的导气管 B 密塞与 A 瓶, 置25-40 ℃水浴中, 反应45分钟, 取出溴化汞试纸, 比较砷斑.

第二节 一般杂质的检查 3. 讨 论 1)试剂的作用 三 砷 盐 检 a. KI的作用——还原剂：As5+→As3+ 查 法 第二节 一般杂质的检查 第三章   3. 讨 论 三 砷 盐 检 查 法 1)试剂的作用 a. KI的作用——还原剂：As5+→As3+ 五价砷生成AsH3的反应速度比三价砷速度慢, 加入 KI 使五价砷还原为三价砷后再与活泼氢反应, 以增大AsH3的生成速度.

第二节 一般杂质的检查 b.酸性SnCl2的作用 三 砷 盐 还原剂(表现在3方面) 检 Ⅰ. 将五价砷还原为三价砷 (As5+→As3+) 第二节 一般杂质的检查 第三章   三 砷 盐 检 查 法 b.酸性SnCl2的作用 还原剂(表现在3方面) Ⅰ. 将五价砷还原为三价砷 (As5+→As3+)

第二节 一般杂质的检查 三 砷 盐 检 查 法 第三章   Ⅱ. 将KI被氧化生成的I2再还原为I- 稳定的络离子 进而促进AsH3不断生成

第二节 一般杂质的检查 Ⅲ. SnCl2与Zn粒表面形成Zn-Sn齐 ——起去极化作用,使氢气均匀而连续地发生. 三 砷 盐 检 查 法 第二节 一般杂质的检查 第三章   三 砷 盐 检 查 法 Ⅲ. SnCl2与Zn粒表面形成Zn-Sn齐 ——起去极化作用,使氢气均匀而连续地发生. H2 阻碍酸与锌粒反应 Zn超电压0.70 Sn超电压0.50 SnCl2

第二节 一般杂质的检查 第三章   三 砷 盐 检 查 法 c.PbAc2棉花的作用   ——排除硫化物的干扰(1mgS2- )

第二节 一般杂质的检查 d.HgBr2试纸的作用 HgBr2试纸与AsH3作用生成砷斑. c.PbAc2棉花的作用(60-80mm) 三 砷 第二节 一般杂质的检查 第三章   三 砷 盐 检 查 法 d.HgBr2试纸的作用   HgBr2试纸与AsH3作用生成砷斑. c.PbAc2棉花的作用(60-80mm)

第二节 一般杂质的检查 2) 反应最佳条件 三 砷 盐 a. Zn粒的大小及用量 检 大小：能通过1号筛（850~2000m） 查 第二节 一般杂质的检查 第三章      三 砷 盐 检 查 法 2)  反应最佳条件 a. Zn粒的大小及用量 大小：能通过1号筛（850~2000m） 用量：约2g. b. 标准砷溶液2 ml (1  g /ml)

第二节 一般杂质的检查 3) 干扰物的排除 三 砷 a. 供试品是硫化物,亚硫酸盐,硫代硫酸盐 盐 检 查 法 排除方法：加入浓硝酸处理 第二节 一般杂质的检查 第三章 3)  干扰物的排除 三 砷 盐 检 查 法 a. 供试品是硫化物,亚硫酸盐,硫代硫酸盐 排除方法：加入浓硝酸处理

第二节 一般杂质的检查 b. 供试品是铁盐(Fe3+) 三 砷 盐 检 查 法 排除方法：先加酸性SnCl2试液使 Fe3+ → Fe2+ 第二节 一般杂质的检查 第三章 三 砷 盐 检 查 法 b. 供试品是铁盐(Fe3+) Fe3+能消耗还原剂(KI、SnCl2), 并能氧化砷化氢. 排除方法：先加酸性SnCl2试液使 Fe3+ → Fe2+

第二节 一般杂质的检查 第三章 三 砷 盐 检 查 法 c. 共价键结合的砷化物 排除方法：进行有机破坏 ——酸破坏法或碱破坏法

第二节 一般杂质的检查 第三章   三 砷 盐 检 查 法 4)古蔡氏法特点 优点：灵敏度高(1 g As) 缺点：Sb干扰

silver diethyldithiocarbamate 第二节 一般杂质的检查 第三章 (二) 二乙基二硫代氨基甲酸银法 (Ag-DDC法) silver diethyldithiocarbamate 本法不仅用于砷盐的限量检查, 而且可用作微量砷盐的含量测定.

第二节 一般杂质的检查 1. 原 理 第一步：同古蔡氏法生成砷化氢 第二步：砷化氢还原Ag-DDC溶液,产生红色的胶态银. 目视比色法 第二节 一般杂质的检查 第三章 1. 原 理 第一步：同古蔡氏法生成砷化氢 第二步：砷化氢还原Ag-DDC溶液,产生红色的胶态银. 目视比色法 仪器分析 510nm

第二节 一般杂质的检查 2. Ag-DDC法的特点 三 砷 盐 检 a 灵敏度高 0.5 gAs/30ml 查 b 可仪器测定,还可定量 第二节 一般杂质的检查 第三章   三 砷 盐 检 查 法 2. Ag-DDC法的特点 a 灵敏度高 0.5 gAs/30ml b 可仪器测定,还可定量 c Sb干扰小

第二节 一般杂质的检查 硫氰酸盐法ChP USP 四 铁 盐 第二节 一般杂质的检查 第三章 四 铁 盐 检 查 法 硫氰酸盐法ChP USP 1. 原理 铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成红色可溶性硫氰酸铁配离子,与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈的颜色进行比较.

第二节 一般杂质的检查 2. 操作 四 铁 盐 检 查 法 第三章 4ml 25ml d.HCl 30%硫氰酸铵 过硫酸铵50mg H2O 第二节 一般杂质的检查 第三章 四 铁 盐 检 查 法 2. 操作 4ml 25ml d.HCl 30%硫氰酸铵 过硫酸铵50mg H2O 50ml 样品 标准溶液

第二节 一般杂质的检查 3. 讨 论 四 铁 标准铁溶液——硫酸铁铵(含硫酸) 盐 浓度10 gFe3+/ml 检 查 法 第二节 一般杂质的检查 第三章 3. 讨 论 四 铁 盐 检 查 法 标准铁溶液——硫酸铁铵(含硫酸) 浓度10 gFe3+/ml 2) 最佳比色浓度 a. 仪器分析线性范围5~ 90g Fe3+ /50ml b. 目视比色浓度范围10~50g Fe3+ /50ml

第二节 一般杂质的检查 3）试剂： 四 铁 盐 检 查 4）比色方法： 法 加过量硫氰酸铵 : 使反应向正反应进行 第二节 一般杂质的检查 第三章 3）试剂： 加过量硫氰酸铵 : 使反应向正反应进行 加过硫酸铵 : 可氧化Fe2+为Fe3+，防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。 4）比色方法： 同置于白色背景上 自上向下观察。 四 铁 盐 检 查 法

第二节 一般杂质的检查 六 炽 1、定义 灼 系指有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后，高温炽灼所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐 残 渣 第二节 一般杂质的检查 第三章 六 炽 灼 残 渣 检 查 法 1、定义 系指有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后，高温炽灼所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐

第二节 一般杂质的检查 第三章 2. 操作方法 六 炽 灼 残 渣 检 查 法

第二节 一般杂质的检查 炽 灼 残 渣 检 查 法 六 3、注意事项 （1）含氟药物对瓷坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚。 第二节 一般杂质的检查 第三章 六 炽 灼 残 渣 检 查 法 3、注意事项 （1）含氟药物对瓷坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚。 （2）若残渣需留作重金属检查，则500-600℃炽灼至恒重。 （重金属高温下易挥发） 检查结果偏低 （3）加硫酸处理是使杂质转化为稳定的硫酸盐，并帮助有机物炭化

第二节 一般杂质的检查 七 易 碳 化 物 检 查 法 1、定义：指药物中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色的微量有机杂质。 第二节 一般杂质的检查 第三章 1、定义：指药物中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色的微量有机杂质。 2、检查方法：H2SO4炭化后与对照液比较。 对照液：有三类 标准比色液； 由比色用氯化钴液、重铬酸钾液、硫酸铜液按规定方法配成的对照液； 高锰酸钾液 3、比色方法：同置白色背景前，平视观察比较。 不得更深 七 易 碳 化 物 检 查 法

第二节 一般杂质的检查 八、残留溶剂测定法 分类 使用 举例 毒性 第三章 第二节 一般杂质的检查 第三章 八、残留溶剂测定法 1、残留溶剂：在合成原料药，辅料或制剂生产的过程中使用的，但在工艺中未能完全除去的有机溶剂。 分类 使用 举例 毒性 乙酸、乙醚、乙酸乙酯、乙醇 、甲酸 限量使用 危险性较小 三类溶剂 避免使用 苯、四氯化碳 二类溶剂 有一定毒性 乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、 吡啶、四氢呋喃、甲苯 毒性较大，致癌， 对环境有害 一类溶剂

2、检查方法 中国药典采用气相色谱法检查残留有机溶剂 第二节 一般杂质的检查 第三章 2、检查方法 中国药典采用气相色谱法检查残留有机溶剂 （1）色谱系统适用性试验：中国药典规定，在残留溶剂测定前应作色谱系统适用性试验。 用待测物的色谱峰计算的理论塔板数应大于1000 内标法测定，内标物与待测物色谱峰R＞1.5 内标法测定，每个标准溶液进样5次，待测物与内 标物峰面积之比的RSD＜5％； 外标法测定，待测物峰面积的RSD＜ 10％

第二节 一般杂质的检查 第三章 （2） 测定法 二氧六环、吡啶宜用第一法；苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷可用第一法或第二法，环氧乙烷直接用第二法。

第二节 一般杂质的检查 九 溶 液 颜 色 检 查 法 ChP(2010)采用三种方法检查。 1、目视比色法 即与标准比色液比较的方法 第二节 一般杂质的检查 第三章 九 溶 液 颜 色 检 查 法 控制药物中有色杂质限量的方法。 ChP(2010)采用三种方法检查。 1、目视比色法 即与标准比色液比较的方法 2、测定吸收度 3、用色差计测定

第二节 一般杂质的检查 十 澄 清 度 检 查 法 检查药品溶液的混浊程度，反映药物中的微量不溶性杂质，用作注射剂的原料药一般应作此项检查。 第二节 一般杂质的检查 第三章 检查药品溶液的混浊程度，反映药物中的微量不溶性杂质，用作注射剂的原料药一般应作此项检查。 1．检查方法 比浊法 供试品溶液 浊度标准液 浊度标准液：0.5、1、2、3、4级 2. 判断 药典中规定的“澄清”，系指供试品溶液的澄清度相同于所用溶剂，或未超过0.5号浊度标准液。 十 澄 清 度 检 查 法 暗室伞棚灯 比较结果

第二节 一般杂质的检查 十 澄 清 度 检 查 法 3. 浊度标准液的配制 第二节 一般杂质的检查 第三章 3. 浊度标准液的配制 制备原理：乌洛托品在偏酸性条件下水解产生甲醛，甲醛与肼缩合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色浑浊。 1.00％硫酸肼溶液与10％乌洛托品溶液等量混合配制浊度标准贮备液（15→1000） 浊度标准原液 550nm处吸收度0.12-0.15 十 澄 清 度 检 查 法

第二节 一般杂质的检查 十 澄 清 度 检 查 法 4. 检测用溶剂：水、酸、碱、有机溶剂(乙醇、甲醇、丙酮) 第二节 一般杂质的检查 第三章 十 澄 清 度 检 查 法 4. 检测用溶剂：水、酸、碱、有机溶剂(乙醇、甲醇、丙酮) 有机酸的碱金属盐类药物强调用“新沸过的冷水”

第二节 一般杂质的检查 十 一 干 燥 失 重 1、定义：指药品在规定的条件下,经干燥后所减失的量,以百分率表示. 第二节 一般杂质的检查 第三章   十 一 干 燥 失 重 1、定义：指药品在规定的条件下,经干燥后所减失的量,以百分率表示. 用于检查药物中水分及其它挥发性物质. 2、检查目的 较多水分可使药物降低含量、水解、霉变甚至失效。

第二节 一般杂质的检查 3、中国药典采用的测定法 十 一 干 燥 失 重 温度 105°C 适用范围 分类 受热分解或易升华 的供试品 第二节 一般杂质的检查 第三章 3、中国药典采用的测定法 十 一 干 燥 失 重 温度 105°C 适用范围 分类 受热分解或易升华 的供试品 干燥剂干燥法 60°C 常温 减压干燥法与恒 温减压干燥法 常压恒温干燥法 受热稳定的药物 熔点低或受热分解

第二节 一般杂质的检查 干燥剂干燥法 十 一 干 燥 失 重 适用于受热易分解或挥发的供试品。 干燥剂：硅胶、浓硫酸、P2O5 。 第二节 一般杂质的检查 第三章 干燥剂干燥法 十 一 干 燥 失 重 适用于受热易分解或挥发的供试品。 干燥剂：硅胶、浓硫酸、P2O5 。 1、硅胶：吸水率居中，变色硅胶，加有氯化钴，无水氯化钴蓝色，吸水后含二分子结晶水呈淡红色。价廉、方便、无腐蚀性、可重复，最常用的干燥剂。 2、浓硫酸：吸水率低，有腐蚀性。 3、 P2O5 ：吸水性好，不能反复使用。

在程序控制温度的情况下,测定物质的物理、化学变化与温度关系的一类仪器分析方法. 第二节 一般杂质的检查 第三章   十 一 干 燥 失 重 热分析法 在程序控制温度的情况下,测定物质的物理、化学变化与温度关系的一类仪器分析方法. (一) 热重分析法 (二) 差示热分析法 (三) 差示扫描量热法

(thermogravimetric,TGA) 第二节 一般杂质的检查 第三章   (一) 热重分析法 (thermogravimetric,TGA) 测量物质的质量随温度变化的热分析技术,可计算出样品在相应温度范围内减失质量的百分率.

第二节 一般杂质的检查 TGA的特点 分析样品少, 适用于贵重药材或在 空气中容易氧化药物干燥失重测定. b. 灵敏度高,可达1 g以下 第二节 一般杂质的检查 第三章   TGA的特点 分析样品少, 适用于贵重药材或在 空气中容易氧化药物干燥失重测定. b. 灵敏度高,可达1 g以下 c. 测定速度快 d. 可用于判断结晶水或吸附水, 并推断结晶水含量.

第二节 一般杂质的检查 第三章 W 供试品 TGA热重曲线 1 测定曲线上平台之间的质量差值计算出样品相应温度范围内减失质量的百分率 W 第二节 一般杂质的检查 第三章 W 供试品 TGA热重曲线 1 测定曲线上平台之间的质量差值计算出样品相应温度范围内减失质量的百分率 W 2 可用于药物结晶水与吸附水的区分 结晶水 失重台阶

第二节 一般杂质的检查 草酸钙(CaC2O4·H2O)的热重曲线 第三章 在温度T1时 CaC2O4·H2O CaC2O4+H2O 第二节 一般杂质的检查 第三章 在温度T1时 CaC2O4·H2O CaC2O4+H2O ΔG1 ΔG2 ΔG3 1000 800 600 400 200 W T1 T2 T3 398 838 635 478 134 226 T(℃) 在温度T2时 CaC2O4 CaCO3+CO 在温度T3时 CaCO3 CaO+CO2 草酸钙(CaC2O4·H2O)的热重曲线

(differential thermal analysis, DTA) 第二节 一般杂质的检查 第三章   (二)差示热分析法 (differential thermal analysis, DTA) 测量供试品和惰性参比物(常用石英砂、煅制MgO)之间的温度差与温度(或时间) 关系的热分析技术.

第二节 一般杂质的检查 差示热分析法(DTA)曲线 第三章 供试品发生放热反应温度高 于参比物质从而产生放热峰 供试品发生吸热反应温度低 第二节 一般杂质的检查 第三章 差示热分析法(DTA)曲线 供试品发生放热反应温度高 于参比物质从而产生放热峰 供试品发生吸热反应温度低 于参比物质从而产生吸热峰

第二节 一般杂质的检查 第三章 △ T=0 熔程 T DTA用途(1) 熔点测定

第二节 一般杂质的检查 T DTA用途(2) 定性和纯度检定——根据峰的数目、形状、位置对供试品进行纯度判别 对照品 供试品 第三章 第二节 一般杂质的检查 第三章 △ T=0 供试品 对照品 T DTA用途(2) 定性和纯度检定——根据峰的数目、形状、位置对供试品进行纯度判别

(differential scanning calorimetry, DSC) 第二节 一般杂质的检查 第三章   (三) 差示扫描量热法 (differential scanning calorimetry, DSC) 测量保持供试品和惰性参比物的温度相同, 系统所需输给供试品或参比物的能量差随温度(或时间)变化的热分析技术.

第二节 一般杂质的检查 不同纯度苯甲酸的DSC曲线 DSC用途：熔点测定、晶型鉴别和纯度测定——峰在横轴上位置、形状、数目与物质的性质有关 第二节 一般杂质的检查 第三章 不同纯度苯甲酸的DSC曲线 98.6% 标准品 97.2% DSC用途：熔点测定、晶型鉴别和纯度测定——峰在横轴上位置、形状、数目与物质的性质有关

第二节 一般杂质的检查 第三章 小结 1、掌握药物中一般杂质检查的原理和方法： 1）氯化物检查法：原理及干扰色的消除 2）重金属检查法： 第二节 一般杂质的检查 第三章 小结 1、掌握药物中一般杂质检查的原理和方法： 1）氯化物检查法：原理及干扰色的消除 2）重金属检查法： 重金属：指实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质； 三种方法之原理及注意事项 3）砷盐检查法 古蔡氏法：包括原理及试剂作用 Ag-DDC法：原理 识记：杂质限量、干燥失重、炽灼残渣、易炭化物、指示性杂质、重金属。

第二节 一般杂质的检查 第三章 思考题 1、药物重金属检查法中，重金属以什么代表？有那几种显色剂？检查的方法共有哪几种？（2010年版的药典一共收载几法） 2、简述中国药典对药物中氯化物检查法的原理，方法及限量设计公式？ 3、简述硫代乙酰胺法检查重金属的原理和方法

第三章 第三节 杂质检查方法 杂质检查法 一、物理分析法 二、化学分析法 三、光谱分析法 四、色谱分析法

第三章 第三节 杂质检查方法 一 物 理 分 析 法 利用药物和杂质 臭味及挥发性差异 颜色差异 溶解行为差异 旋光性质的差异

第三节 杂质检查方法 (一) 嗅味及挥发性差异 一 物 1. 杂质有特殊气味： 理 乙醇中的杂醇油（异臭） 分 析 法 2. 杂质无挥发性 第三章 第三节 杂质检查方法 (一) 嗅味及挥发性差异 一 物 理 分 析 法 1. 杂质有特殊气味： 乙醇中的杂醇油（异臭） 2. 杂质无挥发性 利用药物在室温或加热挥发后,遗留残渣于一定温度加热至恒重,其重量不得超过规定. 例：乙醇中不挥发物的检查.

第三节 杂质检查方法 (二) 颜色差异 药物自身无色,杂质有色 例：盐酸胺碘酮中游离碘的检查 药品水溶液 氯仿萃取 一 物 理 分 析 法 第三章 第三节 杂质检查方法 (二) 颜色差异 一 物 理 分 析 法 药物自身无色,杂质有色 例：盐酸胺碘酮中游离碘的检查 药品水溶液 氯仿萃取 水层:盐酸胺碘酮 氯仿层:碘(紫红色)

第三节 杂质检查方法 (三) 溶解行为的差异 根据药物与杂质溶解度的差异 例：葡萄糖中糊精的检查 葡萄糖 溶解 糊精 不溶解 一 物 理 分 第三章 第三节 杂质检查方法 　根据药物与杂质溶解度的差异 (三) 溶解行为的差异 一 物 理 分 析 法 例：葡萄糖中糊精的检查 葡萄糖 溶解 糊精 不溶解 水中

第三节 杂质检查方法 (四) 旋光性质的差异 1. 药物与杂质均有旋光性. 一 物 理 分 析 法 2. 杂质有旋光度而药物没有. 黄体酮 第三章 第三节 杂质检查方法 (四) 旋光性质的差异 一 物 理 分 析 法 1. 药物与杂质均有旋光性. 黄体酮 妊娠烯酮 乙醇中 +186—+198° 有旋光性 总α偏离正常范围 2. 杂质有旋光度而药物没有. 硫酸阿托品 莨菪碱 水中 无旋光性 有旋光性 总α＞ -0.4°

第三章 第三节 杂质检查方法 二 化 学 分 析 法 药物 杂质 药物(-) 杂质(+) 试剂 呈色物质 沉淀 气体

第三节 杂质检查方法 例1．阿司匹林中游离水杨酸的检查 ①杂质来源 二 a. 生产过程中反应不完全 化 学 分 析 法 第三章 第三节 杂质检查方法 例1．阿司匹林中游离水杨酸的检查 ①杂质来源 二 化 学 分 析 法 a. 生产过程中反应不完全 b. 贮存过程中阿司匹林水解

第三章 第三节 杂质检查方法 ② 检查原理 ×（无酚羟基） 阿司匹林 + Fe3+ 水杨酸+ Fe3+ 紫堇色（有酚羟基）

第三节 杂质检查方法 色谱法 (一) 薄层色谱法(TLC) 色 谱 分 (二) 高效液相色谱法(HPLC) 析 法 (三)气相色谱法(GC) 第三章 第三节 杂质检查方法 三 色 谱 分 析 法 　　　　色谱法 (一) 薄层色谱法(TLC) (二) 高效液相色谱法(HPLC) (三)气相色谱法(GC)

第三节 杂质检查方法 (一)薄层色谱法(TLC) 色 谱 色 行 谱 为 分 第三章 第三节 杂质检查方法 三 色 谱 行 为 差 异 三 色 谱 分 析 法 (一)薄层色谱法(TLC) 根据药物与杂质对吸附剂的吸附或对展开剂的解析能力不同(Rf值的差异), 加以分离和检查.

第三节 杂质检查方法 1. TLC法特点 本法灵敏、简便、快速； 不需特殊的设备、费用低； 分离和鉴定同步进行. 色 谱 色 行 谱 为 分 第三章 第三节 杂质检查方法 三 色 谱 行 为 差 异 三 色 谱 分 析 法 1. TLC法特点 本法灵敏、简便、快速； 不需特殊的设备、费用低； 分离和鉴定同步进行.

第三节 杂质检查方法 2.薄层色谱法 色 色 谱 谱 行 分 为 析 差 法 异 1) 杂质对照品法 第三章 第三节 杂质检查方法 三 色 谱 行 为 差 异 三 色 谱 分 析 法 2.薄层色谱法 1) 杂质对照品法 ——适用于杂质已知并有杂质对照品的情况. 方法 根据杂质限量, 取供试品溶液和一定浓度的杂质对照品溶液,分别点于同一薄层板上展开,定位后 进行检查.

供试品10µl N-甲基哌嗪10µl 50mg/ml 50µg/ml 第三节 杂质检查方法 第三章 枸橼酸乙胺嗪 I2蒸气显色 供试品10µl N-甲基哌嗪10µl 50mg/ml 50µg/ml

第三节 杂质检查方法 2)供试品自身对照法 色 谱 色 行 谱 为 分 差 析 异 法 ——适用于杂质的结构不能确定或 无杂质对照品的情况. 第三章 第三节 杂质检查方法 三 色 谱 行 为 差 异 三 色 谱 分 析 法 2)供试品自身对照法 ——适用于杂质的结构不能确定或 无杂质对照品的情况.

第三节 杂质检查方法 例：氢化可的松中“其他甾体” 检查 供试液:3mg/ml 对照液:60g/ml(供试液稀释50倍) 第三章 第三节 杂质检查方法 例：氢化可的松中“其他甾体” 检查 供试液:3mg/ml 对照液:60g/ml(供试液稀释50倍) 判断:供试液的杂质斑点数≯3个, 且供试液的杂质斑点颜色≯对照液主斑点颜色.

第三节 杂质检查方法 3) 标准药物对照法 色 色 谱 谱 行 分 为 析 差 法 异 ——选用质量符合规定的与供试品相同的药物作为对照品. 第三章 第三节 杂质检查方法 三 色 谱 行 为 差 异 三 色 谱 分 析 法 3) 标准药物对照法 ——选用质量符合规定的与供试品相同的药物作为对照品. 供试品如显杂质斑点，不得多于对照药物中杂质斑点数，颜色也不得更深。

第三节 杂质检查方法 (二) 高效液相色谱法(HPLC) 色 色 谱 谱 行 分 为 析 差 第三章 第三节 杂质检查方法 三 色 谱 行 为 差 异 三 色 谱 分 析 法 (二) 高效液相色谱法(HPLC) 根据供试品与杂质的对照品保留时间相同测定各杂质峰面积. 特点：高效、专属、灵敏、准确 分离分析同时进行.

第三节 杂质检查方法 色 1 外标法 色 谱 2. 不加校正因子的主成分自身对照法 谱 行 分 3. 加校正因子的主成分自身对照法 为 析 第三章 第三节 杂质检查方法 三 色 谱 行 为 差 异 三 色 谱 分 析 法 1 外标法 2. 不加校正因子的主成分自身对照法 3. 加校正因子的主成分自身对照法 4. 加校正因子的内标法 5 峰面积归一化法

——用于药物中挥发性杂质的检查, 如药物中残留溶剂、农药残留量等. 第三章 第三节 杂质检查方法 三 色 谱 行 为 差 异 三 色 谱 分 析 法 (三)气相色谱法(GC) ——用于药物中挥发性杂质的检查, 如药物中残留溶剂、农药残留量等. 检查方法:同高效液相色谱法.

第三章 第三节 杂质检查方法 四 光 谱 分 析 法 光谱法 (一) 紫外-可见分光光度法 （二）红外分光光度法

第三节 杂质检查方法 紫外-可见分光光度法 ——利用药物和待检杂质对光选择吸收性质的差异进行. 光 谱 行 为 差 异 光 谱 分 析 法 第三章 第三节 杂质检查方法 紫外-可见分光光度法 ——利用药物和待检杂质对光选择吸收性质的差异进行. 四 光 谱 行 为 差 异 四 光 谱 分 析 法 例1: 肾上腺素中肾上腺酮的检查 肾上腺素 肾上腺酮

第三节 杂质检查方法 第三章 例：肾上腺素中肾上腺酮的检查

× 第三节 杂质检查方法 2. 方法 规定：A310nm≯0.05 3. 限量计算 肾上腺酮的 杂质限量%= 1 0.05 100 453 第三节 杂质检查方法 第三章 2. 方法 规定：A310nm≯0.05 3. 限量计算 肾上腺酮的 100 1 2/1000 100% = 0.055% 杂质限量%= 453 0.05 ×

（三）红外分光光度法 第三节 杂质检查方法 药物中无效或低效晶型的检查。 第三章 第三节 杂质检查方法 （三）红外分光光度法 药物中无效或低效晶型的检查。 晶型结构不同→化学键的键长、键角变化→ 红外吸收光谱中特征峰频率、峰形和强度差异→检查 四 光 谱 行 为 差 异 四 光 谱 分 析 法

第三章 第三节 杂质检查方法 思考题 1、简述特殊杂质检查的方法。 2、简述色谱法在杂质检查中的应用。

第三章 药物的杂质检查 基本内容 1. 药物纯度的概念 2. 药物杂质的性质及其来源 3. 药物杂质检查的一般要求与方法 第三章 药物的杂质检查 基本内容 1. 药物纯度的概念 2. 药物杂质的性质及其来源 3. 药物杂质检查的一般要求与方法 4. 杂质限度的表示及计算方法 5. 药物中氯化物、重金属、砷盐、硫酸盐、铁盐 检查法 6. 特殊杂质检查法

第三章 药物的杂质检查 考核知识点 第三章 （一）药物杂质的概念和性质（一般） 第三章 药物的杂质检查 第三章 考核知识点 （一）药物杂质的概念和性质（一般） 识记：杂质、一般杂质、特殊杂质、杂质来源、药用纯度与化学纯度的区别 （二）杂质的检查方法（重点） 识记：杂质限量、干燥失重、炽灼残渣、易炭化物、重金属。 理解：杂质限量计算；氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、炽灼残渣、干燥失重、水分、酸碱度、特殊杂质TLC法、HPLC法、GC法检查的基本原理、方法、注意事项。

第三章 药物的杂质检查 复习题 一、选择题 1．药物的杂质来源于（ ） A 药品的生产和储藏过程中 B 药品的包装过程中 第三章 药物的杂质检查 第三章 复习题 一、选择题 1．药物的杂质来源于（ ） A 药品的生产和储藏过程中 B 药品的包装过程中 C 药品的使用过程中 D 药品的运输过程中 E 药品的研制过程中

第三章 药物的杂质检查 2．药品杂质限量是指（） A 药物中所含杂质的最小容许量 B 药物中所含杂质的最大允许量 第三章 药物的杂质检查 第三章 2．药品杂质限量是指（） A 药物中所含杂质的最小容许量 B 药物中所含杂质的最大允许量 C 药物中所含杂质的最佳容许量 D 药物的杂质含量

第三章 药物的杂质检查 第三章 3．检查某药品杂质限量时，称取供试品W(g)，量取标准溶液V(ml)，其浓度为C(g/ml)，则该药的杂质限量(%)是（ ） A B C D

第三章 药物的杂质检查 4、氯化物检查中加入硝酸的主要目的是 A.加速氧化银的形成 B.加速磷酸银的形成 C.改善硝酸银的均匀度 第三章 药物的杂质检查 第三章 4、氯化物检查中加入硝酸的主要目的是 A.加速氧化银的形成 B.加速磷酸银的形成 C.改善硝酸银的均匀度 D. 除去CO32-、PO43-干扰 E. 加速碳酸银的形成

第三章 药物的杂质检查 5、以下不属于特殊杂质的是 A.阿司匹林中的硫酸盐 B.异胭肼的游离肼 C.肾上腺素中的酮体 第三章 药物的杂质检查 第三章 5、以下不属于特殊杂质的是 A.阿司匹林中的硫酸盐 B.异胭肼的游离肼 C.肾上腺素中的酮体 D. 苯巴比妥中的苯基丙二酰脲 E.对乙酰氨基酚中的对氨基酚

第三章 药物的杂质检查 第三章 6、以下不属于一般杂质的是 A 铁盐 B.砷盐 C.重金属 D. 异胭肼的游离肼 E.易碳化物

第三章 药物的杂质检查 7、古蔡法检查砷盐时，不是加入碘化钾和氯化亚锡的作用是： A 加快砷化氢生成 B.消除硫化氢干扰 C还原五价砷 第三章 药物的杂质检查 第三章 7、古蔡法检查砷盐时，不是加入碘化钾和氯化亚锡的作用是： A 加快砷化氢生成 B.消除硫化氢干扰 C还原五价砷 D. 形成锌-锡齐从而使氢气均匀连续的发生

第三章 药物的杂质检查 8、关于药物中杂质及杂质限量的叙述正确的是 A杂质限量是药物中所含杂质的最大允许量 B杂质限量通常只用百万分之几表示 第三章 药物的杂质检查 第三章 8、关于药物中杂质及杂质限量的叙述正确的是 A杂质限量是药物中所含杂质的最大允许量 B杂质限量通常只用百万分之几表示 C杂质的来源主要是由生产过程中引入的，其他方面可不考虑 D检查杂质必需要用标准溶液进行比对 E药物杂质检查要求测定杂质的含量

第三章 药物的杂质检查 9、中国药典中规定的一般杂质检查中，不包括的项目是 A .硫酸盐检查 B.氯化物检查 C.溶出度检查 第三章 药物的杂质检查 第三章 9、中国药典中规定的一般杂质检查中，不包括的项目是 A .硫酸盐检查 B.氯化物检查 C.溶出度检查 D .重金属检查 E.砷盐检查

第三章 药物的杂质检查 10、中国药典检查药物中的残留有机溶剂采用的方法是 A 干燥失重测定法 B. 比色法 C. 高效液相色谱法 第三章 药物的杂质检查 第三章 10、中国药典检查药物中的残留有机溶剂采用的方法是 A 干燥失重测定法 B. 比色法 C. 高效液相色谱法 D. 薄层色谱法 E. 气相色谱法

第三章 药物的杂质检查 11、以下是利用药物和杂质在物理性质上差异对特殊杂质进行检查的方法是 A 酸碱性的差异 B. 氧化还原的差异 第三章 药物的杂质检查 第三章 11、以下是利用药物和杂质在物理性质上差异对特殊杂质进行检查的方法是 A 酸碱性的差异 B. 氧化还原的差异 C. 杂质和一定试剂反应产生气体 D. 旋光性质的差异 E. 杂质和一定试剂反应产生颜色

第三章 药物的杂质检查 12、以下是利用药物和杂质在化学性质上差异对特殊杂质进行检查的方法是 A 臭味和挥发性的差异 B. 氧化还原的差异 第三章 药物的杂质检查 第三章 12、以下是利用药物和杂质在化学性质上差异对特殊杂质进行检查的方法是 A 臭味和挥发性的差异 B. 氧化还原的差异 C. 溶解行为的差异 D. 旋光性质的差异 E. 对光吸收性质的差异

第三章 药物的杂质检查 13．关于古蔡氏法的叙述，错误的有（ ） A 反应生成的砷化氢遇溴化汞，产生黄色至棕色的砷斑 第三章 药物的杂质检查 第三章 13．关于古蔡氏法的叙述，错误的有（ ） A 反应生成的砷化氢遇溴化汞，产生黄色至棕色的砷斑 B 加碘化钾可使五价砷还原为三价砷 C 金属锌与碱作用可生成新生态的氢 D 加酸性氯化亚锡可使五价砷还原为三价砷 E 醋酸铅棉花用于吸收硫化氢

第三章 药物的杂质检查 14．关于硫代乙酰胺法正确的叙述是（ ） 第三章 药物的杂质检查 第三章 14．关于硫代乙酰胺法正确的叙述是（ ） A 是检查氯化物的方法 B 是检查重金属的方法 C 反应结果是以黑色为背景 D 在弱碱性条件下水解，产生硫化氢 E 反应时pH应为7-8

第三章 药物的杂质检查 15、砷盐检查不需要 A 醋酸铅棉花 B. 硫化氢气体 C. SnCl2试液 D. 与 KI试液 E. 溴化汞试纸 第三章 药物的杂质检查 第三章 15、砷盐检查不需要 A 醋酸铅棉花 B. 硫化氢气体 C. SnCl2试液 D. 与 KI试液 E. 溴化汞试纸

第三章 药物的杂质检查 第三章 16、检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1μg的As）制备标准砷斑，砷盐的限量为0.0001％，应取供试品的量为多少？（） A 2.0ml B 3.0 ml C 4.0ml D 6.0ml E 0.6 ml

第三章 药物的杂质检查 17、干燥失重测定法测定的主要对象是 A 药物的氧化分解产物 B 药物的水解分解产物 C 药物中的水分 和易挥发成分 第三章 药物的杂质检查 第三章 17、干燥失重测定法测定的主要对象是 A 药物的氧化分解产物 B 药物的水解分解产物 C 药物中的水分 和易挥发成分 D 药物合成中间体 E 药物合成过程中的副产物

第三章 药物的杂质检查 可用于检查的杂质为A .氯化物 B.砷盐 C.铁盐 D .硫酸盐E.重金属 第三章 药物的杂质检查 第三章 可用于检查的杂质为A .氯化物 B.砷盐 C.铁盐 D .硫酸盐E.重金属 18、在酸性溶液中与氯化钡生成浑浊液的方法 19、在酸性溶液中与硫氰酸盐生成红色的方法 20、实验条件下与硫代乙酰胺形成均匀混悬液的方法 21、Ag-DDC 法 22、古蔡法

第三章 药物的杂质检查 A不溶性杂质 B. 遇硫酸易炭化的有机杂质 C. 水分及其他挥发性物质 D. 有色杂质 E. 硫酸盐杂质 第三章 药物的杂质检查 第三章 A不溶性杂质 B. 遇硫酸易炭化的有机杂质 C. 水分及其他挥发性物质 D. 有色杂质 E. 硫酸盐杂质 23、干燥失重测定法是测定 24、易炭化物检查法是检查

第三章 药物的杂质检查 二、判断题 1、对药物中硫酸盐杂质进行检查时，要将供试溶液和标准溶液的比色管同置于白色背景上从比色管上方向下观察。 第三章 药物的杂质检查 第三章 二、判断题 1、对药物中硫酸盐杂质进行检查时，要将供试溶液和标准溶液的比色管同置于白色背景上从比色管上方向下观察。 2、采用硫氰酸盐法对药物中铁盐杂质进行检查时，要将供试溶液和标准溶液的比色管同置于黑色背景上从比色管上方向下观察。 3、中国药典规定采用高效液相法检测残留有机溶剂F

第三章 药物的杂质检查 4、对溶液颜色进行检查，可控制药物中有色杂质的含量 5、中国药典规定检查药物中重金属时以银为代表 第三章 药物的杂质检查 第三章 4、对溶液颜色进行检查，可控制药物中有色杂质的含量 5、中国药典规定检查药物中重金属时以银为代表 6、药物必须绝对纯净

第三章 药物的杂质检查 三、填空题 1、在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和储存过程中易引入的杂质是（ ） 第三章 药物的杂质检查 第三章 三、填空题 1、在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和储存过程中易引入的杂质是（ ） 2、药物中的杂质按毒性分为（ ）和（ ） 3、药物中的杂质按来源分为（ ）和（ ） 4、（ ）是药物中杂质的最大允许量。 5、（ ）检查法是检查药物中遇硫酸易碳化或易氧化而呈色的微量有机杂质

第三章 药物的杂质检查 第三章

第三章 药物的杂质检查 第三章