药物不良反应 华中科技大学同济医学院临床药理研究所

药品不良反应 （adverse drug reactions ADR) 在疾病的预防、诊断或人体的机能恢复期，药物在正常用法和用量时，出现有害和不期望产生的反应（WHO，1968） 。 ●几乎所有药物都可引起不良反应，只是反应的程度和频率有所不同。

药品不良反应的种类与临床表现 副作用（side effect）：不适的反应，程度较轻； 毒性作用（toxic effect）：反应较重，危害较大； 后遗效性(after effect):药物从机体消除后所留效应； 变态反应（allergic reaction）：药物在体内产生抗原抗体反应，其发生与药物剂量无关。 继发反应（secondary reaction）：药物治疗作用 所引起的不良后果。

●特异质反应（idiosyncratic reaction）： 产生与药物本身药理作用无关的反应， 系个体异常遗传因素所致 药物依赖性（drug dependence） 精神依赖性（psychic dependence） 身体依赖性（physical dependence） 三致 致癌作用（carcinogenesis） 致畸作用（teratogenesis) 致突变作用（mutagenesis）

药品不良反应造成机体组织、器官持续功能性或器质性损害，引发一系临床症状和体征，即DID。DID还包括超量、误服和错用药物所引起的疾病。 药源性疾病 （Drug induced disease，DID) 药品不良反应造成机体组织、器官持续功能性或器质性损害，引发一系临床症状和体征，即DID。DID还包括超量、误服和错用药物所引起的疾病。

（adverse event / adverse experience） 不良事件 （adverse event / adverse experience） 在使用药物治疗期间发生的不良医疗事件，它不一定与治疗有因果关系。

药品不良反应发生现状及危害 国外情况： WHO 报告： 药品不良反应发生率高达5  20%； 住院病人中药品不良反应发生率为10  15%； 世界死亡人群中竟有1/3死于药源性疾病。

美国ADR发生情况  住院患者中28%发生药品不良反应  儿童住院患者，17%发生与药品相关的不良事件 （Am J Hosp Pharm，1973;30:584）  儿童住院患者，17%发生与药品相关的不良事件 （Am J Epid，1979;110:196）

 美国每年>200万患者因ADR导致病情恶 （美国150家医院39项报告综合结论， 1998）  1995年，美国报道，全美一年用于不良反 应花费，竟达766亿美元

根据发展中国家的调查资料 住院患者住院期间药品不良反应发生率 10%-20% 以ADR为入院病因的住院患者占5%； 全世界1/3死亡病例的死因非疾病本身，而系不合理用药。

我国ADR发生情况的估计  我国1996年统计，全国医院诊疗人数达22亿人 次以上，住院人数5023万。其中5%产生不良反  我国1996年统计，全国医院诊疗人数达22亿人 次以上，住院人数5023万。其中5%产生不良反 应，0.26%因不良反应死亡。  1996年住院患者人数5023万 因ADR住院人数250万 住院病人中发生ADR者500万。 （根据WHO对发展中国家ADR发生率的估算）

 听力残疾者2670万，其中60%-80% 系氨基甙类抗生素所致。  根据145份ADR病例报告，ADR平均延 长住院6.6天，每日住字医药费45.3元， 500万病人因ADR和DID，所耗医药费 715亿元。

药物不良反应的发展史 近半个世纪国外发生的重大要害事件 年代 药物 毒性表现 受害人数 年代 药物 毒性表现 受害人数 53 非那西丁 肾损害、溶血 2000人，死亡500人 56 三苯乙醇 白内障、阳痿、 1000人，死亡占% 56 反应停 海豹样畸胎 >1万人，死亡5千人 67 氨苯唑啉 肺动脉高压 70%用药者 60 异丙肾气雾剂 心律失常、心衰 死亡3500人 63 氯碘喹啉 脊髓变性、失明 >7856人，死5% 33 已烯雌酚 下代阴道腺癌 > 300人 68 心得宁 角膜、心包、腹膜损害 >2257人

国家药品不良反应监测中心 发布药品不良反应信息通报 乙双吗啉—白血病 壮骨关节炎—肝损害 清开灵注射液—过敏反应 双黄连注射液—过敏反应 苯甲醇—儿童臂挛缩症

近期从美国市场上撤出的处方药（1） 药 名 类 别 上市年代 撤出时间 芬氟拉明（fenfluramine） 减肥药 1993 药 名 类 别 上市年代 撤出时间 芬氟拉明（fenfluramine） 减肥药 1993 1997.6.17 右芬氟拉明（dexfenfluramine） 97.9.15 1998.4.29 特非那定（ferfenadine） 抗组胺药 1985 1998.2.27 米贝拉地尔 （mibefradil） 钙拮抗药 97.6.20 1998.6.8 西沙必利（cisapride） 胃动力药 00.2.29 2000.7

近期从美国市场上撤出的处方药（2） 药 名 类 别 上市年代 撤出时间 曲格列酮（troglitazone） 胰岛素增敏药 药 名 类 别 上市年代 撤出时间 曲格列酮（troglitazone） 胰岛素增敏药 1997.1.29 2000.3.2 阿洛司琼 （alosetron） 5-HT拮抗药 2000.2.9 2000.11.28 格帕沙星 （grepafexacn） 抗菌药 1997.11.6 1997.11.1 溴芬酸钠 （bromfenac sodium） 镇痛药 1997.7.15 1998.6.22 西立伐他停（cerivastatin） 降脂药 1999.12.12 2001.8.8

中药需进行系统毒理学研究 “无毒”中药长期给药可致器质性损害  新生儿溶血症/禁用黄连事件；小 柴胡汤/间质性肺炎  长期用药安全性了解较少  长期用药之安全性了解较少 “无毒”中药长期给药可致器质性损害  新生儿溶血症/禁用黄连事件；小 柴胡汤/间质性肺炎

“替代”用中药 木通/关木通；粉防己/广防己；马兜铃酸、马兜铃酰胺所致急性肾衰.  德国联邦药品和医疗用品局96年6月限制使用番泻、鼠李皮、大黄、芦荟等含蒽醌类中药.  一、二类中药/有效成份、部位、活性成分浓缩/药效、毒性增强.

安全性研究的重要性和局限性 1. 临床前毒理学研究  药品临床前毒理学研究的重要性  通过受试药的毒理学试验，确定受试药的剂量与毒性作用的相关性以及药物的安全剂量范围；

 观察药物毒性作用的发生、临床特征及发展过程是否可逆，以判断药物毒性的性质。  认识药物毒性作用的靶器官和靶组织，以确定药物毒性作用的选择性；  观察药物毒性作用的发生、临床特征及发展过程是否可逆，以判断药物毒性的性质。 这些研究结果是预测药品临床应用安全性的重要依据。

例: 50年代中期，法国上市外用药二碘二乙基锡，因动物毒性研究不充分，缺乏初期临床安全性评价，药品仓促上市应用造成207例中毒，110人死亡，再次提醒人们认识新药研究中临床前毒理学研究的重要性。

人体临床用药的不良反应和药品动物毒性研究的相关率不及25%。  药品临床前毒理学研究的局限性 人体临床用药的不良反应和药品动物毒性研究的相关率不及25%。 实施GLP是提高药品毒理学研究质量的重要保证。

药品临床前毒理学研究局限性的原因：  实验动物缺乏人所具有的对药物毒性作用的主觉反应；  毒理试验动物数量有限，发生率低的毒性反应，难以经小样本实验得以发现；  所用动物均系实验室培养品系，且多为健康动物，对药物的反应性多较单一。

 人体的疾病因素，可能影响人体对药物的反应性，以致产生在临床前毒性试验中难以观察到的毒性现象。  人与实验动物在药物代谢动力学方面的差异，亦会造成人与实验动物对药物毒性反应的差异。

例:60年代初，德国镇静药沙利度胺（thalidomide,反应停）作为控制母亲妊娠早期反应的治疗药物，造成胎儿短肢畸形（phocomelia）在欧洲的流行，社会为之震惊。

美国以此为据，对1962年颁布的食品、药品和化妆品管理法规，提出Harris-Kefauver修正案，强调药品在进行人体试验前，务必进行充分的实验药理和毒理学研究。

2.上市前药品临床安全性评价存在局限性的原因 1) 上市前药品临床试验病例数相对较少，一些低频度不良反应，很难在此期间被发现； 2) 上市前临床试验疗程一般较短，观察期亦较短。一些需经较长时间应用才能发生的反应，或停药后的滞后不良反应，难以在临床试验期间被观察到；

3) II期和III期临床试验，受入选条件的限制（入选病例年龄、合并症均有限制） ，不可能观察到受试药品对特殊人群的毒性作用； 4) 对照性临床试验的观测指标只限于实验设计规定的内容，观察临床反应，可能被疏漏，导致临床评价的片面性。 5) 不可能认识偶见不良反应（0.1-1%） 和罕见不良反应（<0.01%）

加强药政管理 1985年颁布“新药审批法” 1999年SDA颁布GLP及GCP 2001.12 颁布“药品管理法” 我国1979年颁布“药政管理法” 1985年颁布“新药审批法” 1999年SDA颁布GLP及GCP 2001.12 颁布“药品管理法”

我国《药品不良反应监测管理办法》 1999年11月15日，SDA和卫生部联合发布 国药管安[1999]401号文件，标志我国开始实行药品不良反应报告制度。 目的：加强上市药品的确良安全监管和科学评 价；指导合理用药，保障用药安全有效。 执行主体：药品生产经营企业，医疗预防保健 机构。

药物不良反应的分型 A型药物不良反应（量变型异常） — 是由于药物的药理作用过强所致。 B型药物不良反应（质变型异常） — 是与正常药理作用无关的一种异常反应。

A、B型不良反应特点的比较 项目 A型ADR B型ADR 与剂量关系 相关 无关 可预见性 可 不可 发生率 高 低 死亡率 肝或肾障碍 毒性增加 不影响 预防 调整剂量 避免用药 治疗 停止用药

C型不良反应—— 一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。 特点： 背景发生率高 非特异性（指药物） 没有明确的时间关系 潜伏期较长 不可重现

药物不良反应发生的原因及机理 一、原因 1.药物方面 2.机体方面的原因 1)药理作用 2)药物杂质 3)药物的污染 4)药物的质量 5)剂型的影响 6)药物的质量 1）种族差异 2）性别 3）年龄 4）个体差异 5）病理状态 6）营养状态

3.给药方法的影响 1）误用、滥用 2）用药途径 3）用药持续时间 4）药物相互作用 5）首次给药和停药

药物不良反应发生的机理 一、A型 1.药代动力学方面 ①药物的吸收：非脂溶性药物，如胍乙啶。 ②药物的分布：取决于局部血流和药物穿透过细胞膜的难易，如心力衰竭，利多卡因消除↓ ③与血浆蛋白的结合：PPBR ↓→游离浓度↑，如华法令。 ④与组织结合：如四环素和新形成的骨螯合。

⑤肾脏排泄：婴儿、老人、低血容量休克和肾病患者，肾小球滤过率↓，经肾消除的药物或代谢物排泄↓，t1/2↑ ⑥药物的生物转化：如苯妥因钠300mg，血浓4～40μg/ml，＞20 μg/ml时，产生ADR。 2.由于靶器官敏感性增强 个体间受体的敏感可受其他药物影响，如乙诺酮+华法令→后者抗凝作用↑

如1968年 澳大利亚 二、B型 乳糖 1.药物的异常性 药物有效成分的分解，药物添加剂，增溶剂，赋形剂和化学合成中产生的杂质。 中 毒 苯妥英钠胶囊 乳糖 （吸潮） 硫酸钙 （填充剂） 苯妥英钠浓度 （溶解度  ） 二、B型 1.药物的异常性 药物有效成分的分解，药物添加剂，增溶剂，赋形剂和化学合成中产生的杂质。 中 毒

氧化剂（如奎宁，伯安奎宁，阿司匹林，氯霉素等) 2.机体的异常性：与患者的特异性遗传素质有关；过敏、致癌及致畸等反应也属B型。 葡萄糖6磷酸脱氢酶 （G－6－PD）缺乏的患者 服 用 氧化剂（如奎宁，伯安奎宁，阿司匹林，氯霉素等) 出 现 溶 血

三、C型 有些与癌症、畸胎的发病机理有关，有些机理不清，尚在探讨之中。

ADR分析和关联性评价 1. 用药与ADR出现有无合理时间关系？ 2. 反应是否符合该药已知ADR类型？ 3. 停药或减量后，反应是否消失或减轻？ 4. 再次使用可疑药物是否再次出现用样反应？ 5. 反应是否可用并用药的作用，患者病情的 进展、其他治疗的影响来解释？

+ 可能， -- 否定， ±难以肯定或否定？情况不明 ADR分析和关联性评价（续） （因果关系评价） 因 素 1 2 3 4 5 关系 肯定（definite） + + + + _ 很可能（probable） + + + ？ _ 可能（possible） + + ± ？ ± 怀疑（doubtful） + _ ± ？ ± 不可能（unposssble）_ _ _ _ + + 可能， -- 否定， ±难以肯定或否定？情况不明

药品不良反应的程度分级 轻度：患者可忍受、不影响治疗、 不需非特殊处理，不影响康复； 中度：患者非忍受，或停药或作特殊处 理，影响患者康复； 重度：危及患者生命、致残或至死， 需立即停药，并进行紧急处理。

药物不良反应和药源性疾病的治疗 1、原则上，首先是停止应用所有药物，不但可能及时终止致病药物继续损害机体，而且有助于诊断，停药后，临床症状减轻或缓解常可提示不良反应（疾病）为药源性。

2、根据病情采取治疗方案 ①药源性疾病多有自限性的特征，停药后 无需特殊处理，待药物自体内消除后，可 以缓解。 ②症状严重时须进行对症治疗，如致病药物已明确，可选用特异性拮抗药，若是药物变态反应，应将致病药物告知病人防止再度发生。

反应停（沙利度胺）：五十年恩怨 “孕妇的理想选择”？ 1957年10月1日联邦德国一家制药公司将反应停正式推向了市场。 治疗癫痫→抗过敏→妊娠呕吐（镇静安眠）

令人恐怖的副作用 1960年，欧洲地区畸形婴儿的出生率明显上升。 1961年，澳大利亚3名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关。 1961年11月底将反应停从联邦德国市场上召回。 　但此举为时已晚，反应停已经被销往全球46个国家！人们此后陆续发现了1万到1·2万名因母亲服用反应停而导致出生缺陷的婴儿！其中，有将近4000名患儿活了不到一岁就夭折了。

支付巨额赔偿金 　　1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，Chemie　Gruenenthal公司同意向控方支付总额1·1亿德国马克的赔偿金。 1971年12月17日，联邦德国卫生部利用赔偿的款项专门为反应停受害者设立了一项基金，并邀请兰兹博士作为此项基金的监管人之一。此后数年间，在兰兹博士的努力下，联邦德国有2866名反应停受害者得到了应有的赔偿。

◆ 在老鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作用（事后的研究显示，其实这些动物服药的时间并不是反应停作用的敏感期）。 ◆ 调查显示，孕妇怀孕时末次月经后第34到50天是反应停作用的敏感期，在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的出生缺陷。　

美国耶鲁大学医学院 拉尔夫· 霍维兹博士及其同事进行了一项科学研究 美国耶鲁大学医学院 拉尔夫· 霍维兹博士及其同事进行了一项科学研究 出血性中风研究计划（HSP） 《脑出血工程》

 服用含有PPA药物的患者容易发 生脑中风 PPA的患者的药物  服用含PPA药物患者比不服用PPA 的患者患脑中风的机会高出50%。  40%脑溢血患者在中风前曾服用 PPA的患者的药物  服用含PPA药物患者比不服用PPA 的患者患脑中风的机会高出50%。

 服用含有PPA的控制食欲类药物（即某些减肥药）的妇女，患脑中风的机会增加16倍，属脑内出血。

机制： PPA(苯丙胺)对毛细血管收缩作用 → 血压升高

2000.10.19       美国非处方药咨询委员会（NDAC）肯定了PPA和出血性中风之间的关联性，建议PPA不考虑作为OTC。   2000.11.6 美国FDA要求全美药厂、药店停止生产和销售含PPA成分的感冒药和减肥药。

2000.11.15 中华人民共和国 国家药品监督管理局发布 《关于暂停使用和销售含 苯丙胺（PPA）药品制剂的通知》

再 见

不良反应的可能度（degree probability） 1、肯定（definite） ①用药后符合合理的时间顺序； ②从体液或组织内测得的药物浓度获得证实； ③符合被怀疑药物的反应特点； ④停止用药即可改善，或者再次用药又发生； ⑤不能由病人的疾病所解释。

2、很可能（probable） ②符合药物已知的反应特点； ③经停药证实，但未经再给药证实； ④病人的疾病不能解释。 ①在药物利用之后有一个合理的时间顺序； ②符合药物已知的反应特点； ③经停药证实，但未经再给药证实； ④病人的疾病不能解释。

②可能符合，也可能不符合已知的反应方式； 3、可能（possible） ①有合理的时间顺序； ②可能符合，也可能不符合已知的反应方式； ③可以由患者的临床表现或已知的药物反应特征解释。

4、条件的（conditional） ①时间顺序合理； ②与药物已知的不良反应不符； ③不能以疾病来解释。 5、可疑的（doubtful） 反应很可能是由被怀疑药物以外的其它因素引起。