生产管理和质量管理

生产管理和质量管理 生产管理和质量管理课题主要是针对药品生产企业在GMP管理中最容易出现质量事故的环节进行阐述的，也是检查员在现场检查时需要特别关注的方面 ♦ 药品质量来源于设计和生产 ♦ 在现代质量管理的生产环境中，任何一个产品生产的每一步，从 最初的设计到最后产品出厂，都要有严格设计要求和规定。在这 一系列的操作程序中，任何变化都要有一个程序来管理。所有的 质量要求、生产操作和工艺流程都要事先设计好，并得到批准。 任何的变化都必须被管理和控制。 ♦ 为确保药品质量，必须按照GMP来控制和管理药品的生产 前言： ICH Q8药物开发指南，描述了药物质量开发的良好操作规范，强调通过设计来提高产品质量的理念，即质量来源于设计。 ICH Q8有利于 QbD的施行。 中心3月网发企业内部审计参考模版目的是帮助药品生产企业完善质量管理体系，降低药品生产中的质量风险。 参考模版针对药品生产质量管理中最容易出现质量事故的环节，制订了更严格和详细的操作规范，标志着在GMP规范的具体要求上与国际GMP接轨。

生产管理和质量管理 料 机 人 法 环 生产和质量管理 为防控药品安全风险，质量管理部门担负着所生产的药品是否放行的质量责任，因此质量管理部门也是风险最大的GMP管理环节 生产和质量管理的目的是确保严格按照法定的生产工艺方法和相关程序生产出符合质量标准的产品。质量管理部门通过对生产过程的严密监控，消除可能发生的质量隐患，确保药品生产符合药品GMP要求 生产和质量管理的内容包含了以下影响药品质量的关键因素 文件 人员和培训 厂房 设施、设备 物料 各项操作 料 机 人 法 环 此课程不包括厂房设施、设备以及无菌制剂、生物制品、中药制剂等。 生产和质量管理

生产和质量管理文件检查 文件的检查 文件系统是否完整 生产管理文件系统是否完整（包括产品工艺规程、岗位SOP、设备操作SOP和维护保养SOP、各项清洁SOP，生产管理规程，批生产记录及其它相关记录等） 物料管理文件系统是否完整（包括物料供应商审核的管理规程，物料接收、储存和发放的管理规程，供应商档案以及记录和帐、卡等记录和凭证等） 质量管理文件系统是否完整（包括物料、工艺用水、中间产品、成品、工艺介质的质量标准[内控标准]及相应的检验操作规程，批准的产品注册文件和产品工艺规程，检验仪器设备操作SOP和维护保养SOP、各项清洁SOP，质量管理[包括实验室]规程，批检验记录及其它相关记录等。） 文件——在这一系列的操作程序中，任何变化都要有一个程序来管理。所有的质量要求、生产操作和工艺流程都要事先设计好，并得到批准。任何的变化都必须被管理和控制。为确保药品质量，必须按照GMP来控制和管理药品的生产。 生产管理标准：生产计划、生产、包装指令、生产过程、批号、限额领料、物料平衡、偏差处理、零头、结退料、批记录、模具、筛网、中间站、重新加工、状态标记、清场等。

生产和质量管理文件检查 文件的检查 文件是否符合规定 文件是否为现行版本 现场是否有操作SOP能够详细、明确地指导人员正确的操作 现场是否有相应的记录，填写记录是否符合要求

人员及培训 组织机构的检查要点： 独立——质量管理部门独立于生产部门是一条基本原则 质量管理部门有足够的权力——行使质量职责不受任何干扰 机构及岗位职责——符合规范要求，是否有明确的书面工作职责

人员及培训 人员的检查要点： 管理和技术人员数量，特别是QA、 QC人员是否足够 全体员工均需进行经GMP及相关岗位培训 生产和质量管理的企业及部门负责人的专业（医药相关专 业）、学历和药品生产和管理的实际经验 管理和技术人员数量，特别是QA、 QC人员是否足够 全体员工均需进行经GMP及相关岗位培训 注意： 质量管理部门需要有足够的资源配置，即应配备受过相应专业技术培训的、富有经验的员工。为有效地行使质量管理职责， QA、 QC人员数量的配备必须足够（98版GMP 为一定数量）。足够数量应以产品性质（类别、剂型）和产能来判断。

人员及培训 培训的检查要点 培训目的 培训计划的制定 定期和随机岗位培训 新员工岗前培训 转岗培训 引进新工艺、新技术、新设备 新产品投产 通过培训使企业的管理者和生产者明白他们对产品质量负有第一责任 培训的结果应保证每个员工都能胜任他们的工作，并清楚他们所担负的职责以及操作行为对产品质量的影响 培训计划的制定 定期和随机岗位培训 新员工岗前培训 转岗培训 引进新工艺、新技术、新设备 新产品投产 质量管理部门为保证能够履行相应的职责，加强对QA、QC人员进行GMP及相关专业知识的理论和实践方面的培训是非常必要的途径 。了解QA、QC人员的专业背景，检查培训计划的制订是否反映该部门人员的实际现状，实施培训是否与现实人员存在的问题紧密相关并能逐步解决和提高，有无走过场的现象。培训内容是否包括岗位职责、监督、检验技能等方面 。培训记录和个人培训档案是否完整并有上岗考核、培训效果评估和具体的强化指导要求。实施审计时除详细检查培训文件外还应在现场对QA或QC人员进行抽查提问，以考查确认培训效果。

人员及培训 培训内容 药品管理法律、法规，GMP 与岗位相关的专业技术 与岗位相关的SOP 实际操作技能 岗位职责 培训记录及考核 培训效果及评估

仓储的现场检查 物料采购检查 检查仓储的物料是否来自于经批准的合格供应商 检查物料是否符合药品质量标准 进口物料是否符合药品进口手续 抽查现场物料的生产商与供应商目录是否相符 检查物料是否符合药品质量标准 抽查2-5种关键物料 采购合同是否有关于药品质量标准的规定 检验报告书显示是否符合药品质量标准或企业内控标准的规定 进口物料是否符合药品进口手续 进口许可（进口药品注册证 / 医药产品注册证 / 进口药品批件） 口岸药检所的检验报告书

仓储的现场检查 物料接收检查 检查接收（验收）记录及账、物、卡填写是否规范并相符； 所用计量器具是否在校验有效期内，其现场状态是否符合规定 物料编号是否规范并符合文件规定 物料外包装是否清洁、完好，更换外包装是否符合规定 物料是否码放在货架上 货位摆放是否规范，是否能防止发生差错、混淆 来料货位是否有明显的待验标记 是否按规定请验、取样，有无取样标记 检查取样件数及取样条件是否符合规定 同时购入不同批次的同一种物料是否逐批取样、检验 检查取样后原包装的开、封及取样标记是否符合规定

仓储的现场检查 物料贮存检查 贮存条件检查 温湿度计放置是否有代表性 温湿度记录是否真实、规范 查温湿度不符合规定时的处理措施，是否有通风除湿设施 防虫鼠设施是否到位 需遮光、阴凉、凉暗、冷藏的物料及特殊药品是否按规定贮存 不合格物料是否专区（库）存放并有明显的标志

仓储的现场检查 如采用计算机控制系统，是否能确保不合格物料及不合格产品不放行 检查计算机控制系统的管理规定，特别是授权的控制 检查计算机控制系统的验证报告 审查程序设置的批准文件 检查物料条形码的设置 物料是否按规定的使用期限贮存，贮存期内如有特殊情况是否能及时复验 检查现场是否有超过有效期或使用期的物料 提问保管人员关于使用期限的概念和有关管理规定，是否与文件规定相符 检查物料超过使用期限和发生特殊情况的处理记录

仓储的现场检查 物料发放 物料发放日期应在质量部门签发的合格报告单之后 检查库房称量器具是否在校验检定周期内，是否清洁、准确 保管员是否依据授权人签字的“领料单”发料，领发双方核对并签字 进入洁净区检验或使用的物料是否为整包装发出，不在非洁净区破坏完整包装 标签类包装材料是否计数发放 发料是否遵循先进先发；取样先发；近效期的先发；更换包装的先发；退库零头先发的原则 物料发放后是否及时、准确填写帐、卡，做到帐、卡、物相符。

仓储的现场检查 危险品库（检验用危险品也可放入危险品库保管，可分出专区或专柜） 危险品库是否经消防部门认可 库房用电是否为防爆型 库内是否有消防安全设施，通过现场提问方式可判断库管员是否会使用消防设施 库内是否有通风降温的设施和措施 库内物料管理是否与其他物料的管理一致，应管理规范到位 注意检查易腐蚀品的标签是否完好清晰

仓储的现场检查 药品标签说明书是否与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相 一致 标签说明书是否经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用检查标签类包材的发放数量是否与包装指令相符 检查仓库是否有用于验收的标签说明书的标准样本 标签、说明书是否经质量部门检验放行后才可发放使用 检查标签、说明书的取样是否规范，取样后是否除留样外计数返还给仓库 检查标签类包材发放、使用、销毁的记录，注意数字的对应性、合理性 检查标签类包材的销毁是否在质量部门监控下进行 现场检查2-5种（批）标签类包材的实际数量与账、卡是否相符

生产现场及操作检查 检查生产现场是否规范 人员、物料进入洁净区是否符合规定，是否有造成环境污染的风险 人员 物料 洁净区人员数量是否符合规定并严格执行 进入洁净区的人员是否仅限于该区域生产操作人员，其它人员进入是否经批准并有进入该区域的记录 必要时，观察操作人员的更衣程序，是否严格执行SOP 现场操作人员着装是否符合要求  物料 是否在非洁净区内清扫外包装 缓冲间的洁净级别是否与操作间应一致 缓冲间或传递窗两侧的门是否能同时打开，如能同时打开是否装有报警装置 物料在缓冲间或传递窗内停留的时间是否有规定。

生产现场及操作检查 称量操作是否正确 物料称量之前是否对磅秤和天平的零点进行校对（称量SOP是否包括天平使用前的校正），用于称量的砝码是否在良好的维护状态，物料称量之后是否及时贴标签 观察一个称量操作是否符合要求 活性成分称量次序是否放在最后，是否及时进行称量记录，是否有第二个人进行称量复核 批号管理 批号的划分是否符合要求 批量是否与最终混合设备的生产能力相一致（按不同类别和剂型要求） 运行的设备是否符合要求，确保没有安全和交叉污染的风险   运行的设备是否有安全防护设施，设备运行时设施是否为关闭状态，密闭的设备（配制罐、混合罐）运行时是否为密闭状态

生产现场及操作检查 捕吸尘和防止交叉污染的措施是否有效 产尘量大的房间是否保持相对负压（如称量间、口服固体的粉碎过筛间、制粒干燥间、总混间、压片间、颗粒/胶囊填充间等） 进入流化床干燥器的空气过滤方法是否符合要求 进入流化床干燥器的空气还包括进入热风循环干燥箱和进入高效包衣机 的空气等，检查是否均经过中效或亚高效过滤器过滤 生产使用的筛网、过滤材料使用前后是否有检查，并有记录 液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌过程是否经验证制定了时限范围；检查其时限是否在规定的范围内，若超过限度，是否有相应的处理记录 直接接触药品的介质如压缩空气是否无油并经过除油、除水、除 菌三级过滤

生产现场及操作 是否存在高活性产品（如激素类、抗肿瘤类）和普通产品共用生产线或空调净化系统情况 高活性产品是否设计独立的生产线和独立的空调系统 如存在高活性产品（如激素类、抗肿瘤类）和普通产品共用生产线或空调净化系统情况，重点检查避免交叉污染的措施及相关验证工作是否符合要求 检查是否阶段性交替生产，不同产品是否使用各自专用的生产设备 激素类、抗肿瘤类高活性产品的生产和产量与其阶段性生产的周期是否 对应 激素类、抗肿瘤类高活性产品生产结束是否按清洁规程彻底清场 高活性产品的清洁验证是否包含主要操作间、回风口、总排风口等清洁确认 生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统；不可避免时，应采用有效的防护措施和必要的验证。

生产现场及操作 关键设备是否有专门的清洁方法，清洁方法是否符合产品特性，其有效性是否经过验证 对需要拆卸清洗的部件，在清洁规程中是否有详细的拆卸、安装介绍。检查各生产线，主要设备的清洁验证方案、报告等。 清洁后的容器存放是否符合要求，能防止二次污染的风险  非无菌制剂产品容器清洁后存放是否符合要求 无菌制剂产品容器清洁后是否置于灭菌柜中灭菌、存放 操作间、设备、容器具的状态标识是否齐全，是否符合要求   是否有设备完好卡、 设备状态卡 、房间生产状态卡、清洁状态卡，是否有清洁有效期的规定 使用的清洁剂和消毒剂是否在相关SOP有明确规定，如清洁剂和消 毒剂的类型及使用浓度，用于无菌操作区，是否经除菌过滤   清洁规程是否根据产品特性明确规定清洁频次、清洁时限

生产现场及操作 检查正在生产的一批产品的批记录 记录是否真实、完整、及时、如有修改是否符合要求 是否所有的中间控制结果都在规定的范围内 是否有物料平衡（包括包装材料），其计算结果是否在规定范围内 是否有偏差，检查相关的偏差处理记录 操作人、复核人签名 返工、不合格品的处理是否经过质量部门的批准，并及时记录 包装材料领发使用、打印批号、剩余、损坏及销毁是否有并执行严格的复核程序。是否能及时、正确填写记录；  

生产现场及操作 是否根据工艺规程要求使用工艺用水 是否严格执行相应的SOP 是否严格执行批生产指令 是否及时贴标签 检查现场操作人员的生产操作是否规范 是否严格执行批准的工艺规程 是否根据工艺规程要求使用工艺用水 是否严格执行相应的SOP 是否严格执行批生产指令 是否及时贴标签 投料过程是否经第二个人复核 尾料的回收利用是否按相应的sop要求执行 每批产品中加入尾料的量是否在工艺规程中有明确规定并及时记录

质量保证 物料监控的检查要点： 供应商审计 物料采购 物料、仓贮监控 职责的履行 物料的取样、检验、放行 物料有效期或复验期及复验 进口原辅料的检验 标签、说明书 形式及内容 不合格物料的处理 是否按批准的供应商审计指南审核供应商，指南是否能体现供应商质量保证体系现状并为审核提供保证。关键是质量管理部门是否参与审计（特别是关键物料要实施现场考核）并得到其批准。监控每一批物料是否从批准的供应商采购并符合合同要求；是否定期对已批准的供应商的供货质量进行考查和评估。 有无仓贮QA人员，是否按监控文件实施监控，检查其监控记录是否符合要求。检查物料/进口原辅料的取样、检验/复验、放行程序的执行情况是否符合要求。标签、说明书 形式及内容是否符合注册批准文件规定，贮存、发放是否符合规定，是否有并按质量部门批准的标准样张检验放行。不合格物料有无单独存放，是否有质量部处理意见和QA人员签字并按批准的程序由QA人员监督销毁。

质量保证 质量管理部在供应商审计中的责任 起草和批准供应商质量评估和现场审计程序； 制订“用户标准” ； 对每一个物料供应商进行质量评估； 组织实施对主要物料（关键物料）供应商的现场审计； 供应商的批准或否决； 建立供应商审计档案； 下达批准供应商的目录，及时更新，监督执行情况。

质量保证 质量评估和建立供应商档案的要求 生产商或供应商的资质证明文件和其他相关信息； 营业执照 药品生产许可证 / 商标、条形码印刷许可证等 药品GMP认证证书 / ISO认证 / CE认证等 药品批准文号 / 内包材注册证等 所有资质证明文件都应在有效期内，复印件加盖企业红章 供应商最好是直接的生产商

质量保证 生产过程监控的检查要点： 对关键操作和关键工艺参数的监控 对生产环境、设备、卫生的监控 对生产过程中不符合工艺规程的操作的处理 对生产中物料、中间产品的监控 对生产中的异常情况及偏差的处理 对不合格品的处理 对返工、重新加工或尾料的回收使用的处理 对工艺用水的生产监控 对批记录填写的监控 是否对如物料称量，混合时间，灭菌温度和时间等关键操作和关键工艺参数实施适时监控。是否按批准的程序对生产环境、设备、卫生及生产中物料、中间产品进行监控。特别强调的是对生产过程中不符合工艺规程的操作、对生产中的异常情况及偏差、对不合格品及对返工、重新加工或尾料的回收使用是否由QA人员按批准的程序处理，处理意见是否经详细调查后提出，同时对以上的批准使用是否进行了风险评估。 所有监控是否按规定实施做好记录并签字。

质量保证 批记录审核和成品放行的检查要点： 检查批记录审核放行单，是否经审核符合规定后放行 是否与批处方一致并符合工艺规程步骤要求与关键工艺参数相符 是否完整真实及准确、可靠 批量和设备装载量是否与验证的范围相符合 生产各阶段的产率及物料平衡的计算是否符合要求 是否对任何偏差都被调查，进行了风险评估，并得到批准 对报废产品的销毁处理是否在QA的监控下销毁 批检验记录是否符合规定 按剂型至少抽查最近放行的一个品种，检查该产品的三批批生产记录及批检验记录，是否符合产品放行要求。

质量保证 每个产品均应做产品质量回顾，每年至少一次 是否有产品质量回顾文件，是否包括以下内容： 物料质量、生产过程控制、成品质量情况及调查 所有不符合质量标准的批次及其调查 所有重大偏差调查处理、整改和有效的预防措施 变更控制包括生产工艺或检验方法以及药品注册的所有变更 稳定性考察的结果趋势分析 所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其调查 以往产品生产工艺和设备设施的整改措施完善与否 新注册或变更批准的药品上市后的质量状况 委托生产、委托检验以及委托协议的质量回顾 对质量回顾审核的结果进行评估，提出整改和预防性措施或进行再验证的评估意见 本模版建议审计时抽查一个产品的年度产品质量回顾情况。从对物料供应商（特别是新批准的物料供应商）提供的关键物料的质量，到关键的生产过程控制及成品的检验结果均应做年度产品质量回顾。 应涉及对所有不符合质量标准的批次及相关调查结果，对所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改和预防措施的有效性；生产工艺或检验方法的所有变更，药品注册所有变更的申报、批准或退审， 新药和变更注册批准后的产品上市后的质量跟踪、稳定性考察的结果趋势分析；所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其调查；以往产品工艺设备和设施的整改措施；相关设备和设施，如空调净化系统、工艺用水系统、压缩空气等的确认状态以及仪器、设备的完好性和校准状态等是否完善（应详细列出以上各项具体内容及数据） 。在产品质量回顾审查文件中，应当对回顾审查的结果进行评估，提出是否需要采取整改和预防性措施或进行再验证的评估意见，并阐述采取整改措施的理由。整改措施经过批准后，应及时、有效地完成。

质量保证 验证的检查要点： 企业是否有常设的验证组织机构 验证总计划及实施情况 验证实施文件是否完整、真实、可靠

质量保证 用户投诉及不良反应的检查要点： 用户投诉、不良反应及产品召回文件是否完整 是否有专人负责处理投诉并及时将处理情况向质量负责人通报 对发现和怀疑的某批产品存在潜在质量缺陷时所采取的措施，是否检查其它相关批次 出现生产失误、产品变质、不良反应或其它重大质量问题，是否及时向当地药品监督管理部门报告

质量保证 退货的检查要点： 退货管理文件是否完整 退货的管理是否符合要求  

质量保证 自检的检查要点： 自检管理文件是否完整 是否建立自检组织机构，相关部门是否均有人员参加 是否按要求定期 组织自检 检查（每年至少一次） 自检内容是否全面，是否对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品放行、投诉、药品召回等项目均进行了检查，是否对其符合质量保证的要求予以确认 是否有详细的自检记录和报告，记录内容是否包括自检过程中观察到的所有缺陷、评估结论、整改措施，以及整改措施的实施记录

质量控制 质量控制设施的检查要点： 实验室布局是否合理、各类检验室是否齐全，并有足够的空间操作 无菌实验室与微生物限度室是否分开 生物检定与微生物限度检查、放射性同位素室是否分开 阳性菌室是否单独设立，是否直接对外排风 实验动物房是否有国家规定的资质证明

质量控制 检验操作的检查要点： 质量标准和检验操作规程是否符合现行的法定标准并严格执行 检验方法的验证是否按规定实施并符合相关规定

质量控制 检验仪器、设备的检查要点： 检验仪器及设备能否符合并满足检验需要 检验仪器及设备的计量校验和操作、清洁维护保养SOP及记录、 凭证是否完整并按规定实施

质量控制 样品的处理及检验的检查要点： 样品的请验、取样、存放、接收和发放文件是否完整 样品的取样、接收、存放、分发及分发后的检验时间是否符合规定 检验记录内容是否完整，填写及时，体现原始状态并具有可追溯性 检验操作是否严格执行检验操作规程，并按质量标准做全项检验 检验记录和检验报告的审核、保存、控制是否符合要求 抽查检验记录 OOS 的处理是否符合要求   OOS 即Out of specification： 包括三种： 实验室误差、 非工艺相关的误差或者操作者误差、工艺相关的误差或生产工艺误差

质量控制 检验试剂、试液和标准品、标准溶液管理的检查要点： 检验用的试剂试液、标准品、对照品及滴定液的管理文件是否完整 检验用的试剂试液、标准品、对照品及滴定液是否配备齐全 试剂试液、滴定液的配制（包括标定等）、使用、贮存、管理是否符合规定 毒性药品的管理是否符合文件规定 标准品、对照品及企业的二级标准品的使用是否符合文件规定

质量控制 留样及稳定性实验的检查要点： 留样及稳定性实验的文件是否完整 留样室的条件及样品贮存是否符合要求 留样室的管理是否符合规定 留样的范围、数量是否符合规定 留样观察是否按规定实施 稳定性实验是否按规定实施并有趋势分析和总结报告 发生变更时是否进行稳定性实验 抽查抽查稳定性实验记录

质量控制 微生物实验室检查要点： 微生物实验室的管理是否有文件规定并按规定实施，包括 洁净区定期清洁及消毒， 净化空调系统的验证及再验证，洁净区内和超净工作台的洁净度的监测等 培养基、内毒素、检定菌等管理是否有文件规定并按规定 实施

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