第十章 心脏疾病的生物化学标志物

主要内容 一、概述 二、冠心病危险因素学说 三、急性心肌损伤生化标志物 四、心脏疾病生物化学标志物的临床应用 五、心力衰竭和高血压病的生化改变

第一节 概述 心血管病是严重威胁人类健康的疾病, 是发达国家的第一位死因。　 心脑血管病主要的病理组织学基础都是动脉硬化。 返回章

心脏疾病的诊断技术 影像学检查 血液生化检查：酶类与蛋白类心脏标志物 心电图 超声心动 心导管检查 核素心血管造影 电子计算机断层扫描（CT） 影像学检查 价格昂贵不适合动态监测 血液生化检查：酶类与蛋白类心脏标志物 价格较便宜且适合动态监测

1969年，国际卫生组织（WHO）规定AMI的诊断标准： ①典型的病史和长期的胸痛。②明显的心电图改变。 ③一系列酶的改变 2000年，国际卫生组织（WHO）规定AMI的诊断标准： 心肌肌钙蛋白升高随后缓慢降低或CK-MB快速升高后降低，并伴有如下症状之一可诊断为AMI。 ① 缺血症状。 ② ECG 出现病理 Q 波。 ③ECG 呈缺血改变（ ST 段抬高或降低）。 ④ 冠状动脉检查有异常。

冠 心 病 原因：由冠状动脉硬化、狭窄导致心肌供血减少引起。

无症状 动脉硬化初期 心绞痛 冠状动脉狭窄＞70％，活动后心肌供血不足 不稳定性心绞痛（又称变异性心绞痛，UA） 休息时心绞痛， 持续时间较长(>20min)，少数心肌纤维坏死 急性心肌梗死 (AMI，简称急性心梗) 血管完全堵塞，心脏无 血供，大面积心肌坏死 心源性猝死

心绞痛 稳定性心绞痛 不稳定性心绞痛 心肌梗死 无Q波心肌梗死 Q波心肌梗死 急性冠脉综合症 （ACS）

病理：斑块破裂和冠脉血栓导致冠脉严重狭窄或闭塞。 急性冠脉综合症 病理：斑块破裂和冠脉血栓导致冠脉严重狭窄或闭塞。 临床典型胸痛史者，根据心电图: 1. ST段抬高的AMI（STEMI） 2. ST段不抬高的AMI（NSTEMI）: ①非ST段抬高性急性心肌梗死 cTn≥正常上限。 ②不稳定心绞痛 cTn≤正常上限。

第二节 冠心病危险因素学说 危险因素：是指个体固有的生理、心理因素或生活环境中的其他因素。它们的存在可促使疾病发生，去掉以后可减缓甚至阻止疾病的发生。 针对危险因素所采取的措施，使冠心病发病率和死亡率明显下降。

①危险因素并不等同于病因。 ②危险因素不是诊断指标。 ③同一疾病可能有多种危险因素，临床常用 相对危险度（RR）表达其危险程度。 RR是指暴露于某一危险因素的人与未暴 露于此危险因素或与危险因素低于某一水平 者相比较，发病的概率的比值。

1. 血脂 冠心病危险因素中最有价值，可及早预防和治疗 ★高胆固醇是重要的危险因素，也是促进动脉硬化的主要物质； ★其常规测定指标是TC（＜5.7mmol/L)、HDL-C和TG； TC和HDL-C不是很充分的预报因子,TC／HDL-C比值可更准确地预 报冠心病的发生，TC／HDL-C＞5，冠心病发病率急剧上升。 ★我国目前也将TC和HDL－C作为冠心病临床诊断的首选辅助指标.

hsCRP和TC：HDL-C联合分析，大大提高了预测冠心 斑块的脱落； ★ 和严重感染时的CRP不同，冠心病人的CRP仅轻度升高。 ★ 超敏C反应蛋白(hsCRP)，是冠心病一个长期或短期的危 险因素，<2mg/L。 hsCRP和TC：HDL-C联合分析，大大提高了预测冠心 病的准确性。

3. 凝血因子 ★冠脉内血栓生成是冠心病发展加剧的主要因素之一，是特发性冠脉事件的最重要的原因。 ★溶栓疗法已为急性心肌梗死病人的主要治疗措施：90％的急性心肌梗死有血栓生成 （首剂需在6h内使用）。 ★动脉血栓形成的主要危险因素是：血浆纤维蛋白原、凝血因子Ⅶ和血浆纤溶酶原激活抑制剂。

动脉血栓形成的主要危险因素： 血浆纤维蛋白原:冠心病病人血中纤维蛋白原＞3g/L是发生 恶性事件的预兆。 凝血因子Ⅶ:(1)在中年男性中，因子VII的升高是冠心病独 立的危险因素;(2)因子VII水平升高25％，5年内发生冠心病 的危险性增加62％。 血浆纤溶酶原激活抑制剂:冠心病独立的危险因素，其作用 尚需进一步证实。

今后发生冠心病的相对危险度

第四节 急性心肌损伤生化标志物 理想的心肌损伤标志物除高敏感性和特异性外应该 具有以下特性： ①主要或仅存在于心肌组织，在心肌中有较高的含量，在正常血液中不存在，可反映小范围的损伤。 ②能检测早期心肌损伤，且窗口期长。 ③能估计梗死范围大小，判断预后。 ④能评估溶栓效果。

心肌标志物的发展史

一、LD和LD同工酶 1.细胞的胞浆和线粒体中 ，四聚体 ， 2.H4(LD1)，MH3(LD2)， M2H2(LD3)， M3H(LD4)，M4(LD5)； 3.心脏、肾脏和红细胞所含的LD同工酶比例相近，以LD1和LD2为主 . 血中出现时间 ：发作后8～12h 峰值时间 ：48～72h 半寿期 ：57～170h 回复正常 ：约7～12d

检测AMI时LD和LD同工酶的应用原则： ①限制LD应用，不作为常规检查项目，对病人作个案处 理，主要用于排除急性心肌梗死诊断。 ②在胸痛发作24h后测定LD同工酶，作为CK–MB补充:LD出 现较迟，窗口期较长，如果连续测定LD,对于就诊较迟CK 己恢复正常的AMI病人有一定参考价意义。 ③LD出现较迟，如果CK–MB或cTn已有阳性结果，AMI诊断 明确，就没有必要再检测LD和LD同工酶。 ④LD1/LD2比例（＞0.76%）更敏感和特异，但不用于评估 溶栓疗法（常致溶血，使LD1升高）。

二、CK和CK同工酶 1.CKBB(CK1)存在于脑组织中，CKMB(CK2) 和CKMM(CK3) 存在各种肌肉组织中； 2.CK-MB占心肌总CK的l5%～25%（骨骼肌中为1～2%）。 3.CK–MB：1972年首次用于临床。 4.CK、CK–MB：世界上应用最广泛的心肌损伤指标。较 早期诊断AMI，估计梗死范围大小或再梗死。 血中超过正常：发作后4～6h 达峰值时间：24h 回复正常：48～72h CK半寿期：10～12h

CK亚型分析在诊断AMI的特异性和灵敏度方面优于CK总酶和同工酶。 CK-MB亚型在AMI时出现早于CK-MB. CK-MB2＞1.9U/L且CK-MB2/CK-MB1＞1.5为标准; MB2/MB1和MM3/MM2的比值升高(正常人＜1)均可作为诊断AMI的标准之一。 CK-MM3/CK-MM1＞1.0也可作为AMI的诊断标准之一。 CK亚型分析在诊断AMI的特异性和灵敏度方面优于CK总酶和同工酶。

检 测 CK-MB的质量检测：1985年，单克隆抗体法，其诊断AMI较 酶法更敏感、更稳定、更快（10 ～40min），且可以自动 化。 检 测 CK-MB的质量检测：1985年，单克隆抗体法，其诊断AMI较 酶法更敏感、更稳定、更快（10 ～40min），且可以自动 化。 CK同工酶亚型（即CKMB的亚型）：常用高压电泳分离（快 速、敏感），但其不是临床常规项目。 测定时间：住院时、3h后、6h后、9h后共4次。

临床意义（CK及其同工酶） (1)较早期诊断AMI、估计梗死范围大小或再梗死。 总CK＞100U／L，CK-MB＞15U／L， ％CKMB＜4％，多考虑肌 肉疾病， 总CK＞200U／L， ％CKMB在4％～25%，AMI诊断可成立 总CK＞200U／L， ％CKMB＞25％，有CK–BB或巨型CK存在。 （2）观察再灌注的效果。 溶栓后几小时内，CK-MB继续升高，然后下降（冲洗现象）。

CK作为AMI标志物优点： ①快速、经济、有效，能准确诊断急性心肌梗死，是当今应 用最广的心肌损伤标志物。 ②其浓度和急性心肌梗死面积有一定的相关，可大致判断梗死范围。 ③能测定心肌再梗死。 ④能用于判断再灌注。

缺 点： ①特异性较差，特别难以和骨骼肌疾病、损伤鉴别。 ②在急性心肌梗死发作6h以前和36h以后敏感度较低，只有CK–MB亚型可用于急性心肌梗死早期诊断。 ③对心肌微小损伤不敏感。

三、肌钙蛋白(Tn) 肌钙蛋白(Tn)：各种骨骼肌胞浆的细丝中，由钙介导 调节肌肉收缩。 1965年首次发现Tn，新的蛋白因子。 1971年Tn电泳分离出三个组分: 肌钙蛋白C（TnC）, 肌钙蛋白I（TnI）, 肌钙蛋T(TnT)。 肌钙蛋白 肌钙蛋白C：与钙结合的部分 肌钙蛋白I：含有抑制因子的部分 肌钙蛋白T：与原肌球蛋白结合

cTn为心肌特有,并且正常人血清中几乎测不到cTn. 因而cTn分辨力高，特异性高。 由于心肌中肌钙蛋白的含量远多于CK(心肌含肌钙蛋白10 cTn为心肌特有,并且正常人血清中几乎测不到cTn.因而cTn分辨力高，特异性高。 由于心肌中肌钙蛋白的含量远多于CK(心肌含肌钙蛋白10.8mg/g,含CK1.4mg/g)，因而敏感度高于CK，不仅能检测出急性心肌梗死病人，而且能检测微小损伤。和CK-MB比较，对AMI有较高的分辨能力。

cTn在AMI发生后的变化 AMI后4～8h升高（与CK-MB类似，但晚于肌红蛋白），但窗口期长窗口期长，cTnT长达7天，cTnI长达10天，甚至14天。诊断发现较迟的急性心肌梗死，替代LD。

cTnT的临床意义 1.用于AMI的诊断:随时间延长,敏感性逐步提高.发生6h后，敏 于CK-MB. 2.应用cTnT对不稳定心绞痛病人监测可以发现一些轻度和小范 围心肌损伤；对于心肌炎、不稳定性心绞痛诊断，cTnT是比 CK-MB敏感。 3.cTnT还可用于评估溶栓疗法的成功与否，观察冠状动脉是否 复通;（双峰的出现） 4.cTnT与CK-MB均常用于判断急性心肌梗死大小；

灌注成功 未再灌注 心梗后灌注成功与未再灌注病例cTnT的变化

1.cTnI是一个十分敏感和特异的AMI标志物，心肌损伤后4～6h释放入血； 2.和cTnT一样，cTnI可用于溶栓后再灌注的判断， 3.cTnI可敏感地测出小灶性可逆性心肌损伤存在：不稳定心绞痛和非Q波MI。 目前检测的cTnI多以复合物形式存在：在AMI中90％ 是 cTnI–cTnC复合物，5％的cTnI–cTnT。

心肌钙蛋白优点 1）敏感度高于CK，不仅能检测出急性心肌梗死病人，而 且能检测微小损伤，如不稳定性心绞痛、心肌炎。 2）检测特异性高于CK。 3）有较长的窗口期，有利于诊断迟到的急性心肌梗死和 不稳定性心绞痛、心肌炎的一过性损伤。 4）双峰的出现，易于判断再灌注成功与否。 5）肌钙蛋白血中浓度和心肌损伤范围的较好的相关性， 可用于判断病情轻重，指导正确治疗。 6)胸痛发作6h后，血cTn浓度正常可排除AMI

心肌钙蛋白缺点 1）在损伤发作6h小时内，敏感度较低，对确定是否早期使用溶栓疗法价值较小。 2）由于窗口期长，诊断近期发生的再梗死效果较差。

四、肌红蛋白(Mb) Mb是一种氧结合蛋白，广泛存在于各种肌肉中（特异性不高），约占肌肉中所有蛋白的2％。 Mb分子量小，仅17.8kD，小于CK-MB（84kD）质更小于LDH（134kD），且位于细胞质内，故出现较早。到目前为止，它是AMI发生后最早的可测标志物。

使用溶栓疗法越早，抢救AMI成功率越高； 关于溶栓疗法的时间 使用溶栓疗法越早，抢救AMI成功率越高； 最好在发作3h内溶栓，每延迟1h，病人在30天内存活机 会减少21/1000； 且首剂必须在急性心肌梗死发作6h以内应用，超过6h， 溶栓疗法无效。 故早期诊断AMI显得优为重要。

AMI病人血中Mb 其他血清Mb升高： 过度体育锻炼、骨骼肌创伤、休克、严重肾衰、肌肉注射等。 升高时间：2h 达高峰时间：6～9h， 恢复至正常时间：24～36h 阴性预测价值：100％，在胸痛发作2～12h内，如Mb阴性可排除急性心肌梗死。 其他血清Mb升高： 过度体育锻炼、骨骼肌创伤、休克、严重肾衰、肌肉注射等。

心肌梗死病人和急性骨骼肌损伤病人的肌红蛋白和碳酸酐酶Ⅲ（CaⅢ）

肌红蛋白的评价 1.优点： 1）在急性心梗发作12h内诊断敏感性很高，有利于早期诊断，是至今出现最早的心梗标志物。 2）能用于判断再灌注是否成功。 3）能用于判断再梗死。 4）在胸痛发作2～12h内，肌红蛋白阴性可排除急性心梗诊断。 2.缺点： 1）特异性较差，但如结合CAⅢ，可提高诊断急性心梗特异性。 2）窗口期太短，回降到正常范围太快，峰值在12h,急性心梗发作后16h后测定易见假阴性。

第五节 心脏疾病生化标志物的临床应用 冠心病 的自然 病程 前两个阶段病人无症状 ①脂肪沉积、脂肪条纹形成， ②粥样斑块形成，冠状动脉血流减少， ③粥样斑块破裂，冠状动脉内血栓形成，心肌缺血， ④一支以上冠状动脉完全阻塞或痉挛，心肌坏死。 冠心病 的自然 病程 前两个阶段病人无症状

早期心肌缺血的生化标志物。 缺血修饰性清蛋白（ IMA） 缺血修饰性白蛋白（ IMA）： 在缺血时，由于自由基等破坏了血清清蛋白的氨基酸序列，而导致清蛋白与过渡金属的结合能力改变，这种因缺血而发生与过渡金属结合能力改变的清蛋白称为缺血修饰清蛋白。 早期心肌缺血的生化标志物。

IMA的测定原理： 血清中正常清蛋白以活性形式存在，加入氯化钴溶液后，CO2+可与清蛋白N-末端结合。心肌缺血患者血清中含有较多的修饰清蛋白，加入同样浓度的氯化钴后，由于IMA与CO2+结合的能力减弱，使溶液中存在较高浓度的游离钴，二巯苏糖醇（DTT）可与游离钴发生颜色反应，以测定其吸光度，即可推测IMA含量。

1. 急诊室的胸痛甄别 只要休息时发生的胸前区不适，持续 AMI标志物应用中的几个问题 20min以上，就应作紧急状态处理。 为了提高诊断效率，迅速作出诊断：

（1）缩短测定周期（turnaround time TAT）： TAT的定义为 从采集血样标本到报告结果的时间。 样品测定周期（TAT）：从采集标本到报告结果的时间。

（2）标志物的选择 ① 早期标志物：即急性心肌梗死发生6h内血中即相对增加 如：Mb。 ② 确诊标志物：即在急性心肌梗死发生后6～12h血中浓度 增加，对心肌损伤有高的敏感性和特异 性，在发作后数天仍异常。 心肌钙蛋白（指cTnT或cTnI）是当前最好的确诊急性心肌 梗死的标志物。

2.心脏标志物的检测频度 心脏标志物的敏感性与发作后的时间密切相关,峰值浓度和梗死面积有关,这些都有赖于合理的检测频度有关 。 　心脏标志物的敏感性与发作后的时间密切相关,峰值浓度和梗死面积有关,这些都有赖于合理的检测频度有关 。 　排除AMI，缺少决定性心电图依据时，抽样频率：入院时即刻,入院后4h，入院后8h,入院后12h或第二天清晨各测一次。 　有确诊AMI的心电图改变时的抽样频度可减少（如一日二次，早8：00和晚8：00）：进一步证实诊断，估计梗死范围，确定有无再梗死。

3.心脏标志物的判断值 对于肌钙蛋白设立两个决定值：低的异常值 决定有无心肌损伤，高的异常值就是诊断AMI的 传统的标准。 cTnT低临界值定≥0.06μg/L 0.06～0.5μg/L表明心肌损伤 ≥0.5μg/L为急性心肌梗死

心脏标志物应用原则： （1）心脏肌钙蛋白(cTnT或cTnI)取代CK-MB成为检出心肌损伤的首选标准。 （2）临床检验中只需开展一项心脏肌钙蛋白测定(cTnT或者cTnI)。没有必要同时进行二项心脏肌钙蛋白测定。如已经常规提供一项心脏肌钙蛋白测定，建议不必同时进行CK-MB质量测定。

心脏标志物应用原则： （3）放弃所谓的心肌酶学测定，即不再将LD、AST、HBDH用于诊断ACS患者。不考虑继续使用CK-MB活性测定法和LDH同工酶测定法来诊断ACS患者。如果因某些原因暂不开展cTnT或cTnI测定，可以保留CK和CK-MB测定以诊断ACS患者，但建议使用CK-MB质量测定法。 （4）肌红蛋白列为常规早期心脏标志物。由于其诊断特异性不高，主要用于早期除外AMI诊断。

心脏标志物应用原则： （5）如果患者已有典型的可确诊急性心梗的ECG(心电图)变化，应立即进行针对急性心梗的治疗。对这些患者进行心脏标志物的检查有助于进一步确认急性心梗的诊断，判断梗死部位的大小，检查有无合并症如再梗死或者梗死扩展。应减少抽血频度，如第一天抽血二次。 （6）对那些发病6h后的就诊患者，不需要检测早期标志物物如肌红蛋白。此时只需测定确定标志物如心肌肌钙蛋白。

第六节 心力衰竭和高血压病的生化改变 一、心力衰竭的生化改变 二、高血压的生化改变

心力衰竭 又称心脏功能不全 ：许多严重的心脏病（如急性心肌梗死）的归宿，心脏不能有效地把心室内的血液送至全身。80％的AMI死于（左）心衰、心源性休克。

　心钠肽（ANP）又称心钠素，是由心房分泌的28个氨基酸的多肽。 B钠尿肽又称脑钠肽(BNP)，是来自脑和心室的32个氨基酸多肽。 在血中，钠尿肽以BNP和NT-proBNP两种形式存在。两者在机体中起排钠，利尿，扩张血管的生理作用。 当心血容积增加和左室压力超负荷时即可大量分泌。

BNP有以下特性 1）BNP是由心、脑分泌的一种含32个氨基酸的多肽激素，在机体中起排钠，利尿，扩张血管的生理作用。 2）BNP是一个较可靠的CHF诊断指标，其升高程度和CHF严重程度相一致。现学术界主张怀疑心衰者首选检查BNP，BNP阳性者，再作超声和其他进一步检查。 3）BNP有很高的阴性预测价值，BNP正常可排除心衰的存在。 4）在呼吸困难病人，BNP是一个将来发生CHF的较强的预示因子。

临床意义 1、心力衰竭诊断： （1）单纯BNP诊断CHF的正确率83.4％，如结合其他实验室 检查，诊断正确率可达90％以上。 （2）BNP有极高的阴性预测价值（96%），根据BNP可排除 96％的非心衰患者。

2、心力衰竭分级： 心功能Ⅰ级：病人BNP平均水平244 pg/L, 心功能Ⅱ级：病人BNP平均水平389 pg/L, 心功能Ⅲ级：病人BNP平均水平640 pg/L, 心功能Ⅳ级：病人BNP平均水平817 pg/L, 总的急性充血性心衰BNP平均水平675 pg /L。 判断值为BNP＞22pmol/L（100pg/L）。非CHF病人BNP平均水平<111pg/L。

3、呼吸困难鉴别诊断： 4、心肌梗死后心功能检测与预后判断： CHF时联合测定cTnT和BNP，可判断CHF的恶化程度。

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