《全科医学科诊疗常规》系统培训 ---高脂血症社区管理适宜技术培训 《全科医学科诊疗常规》系统培训 ---高脂血症社区管理适宜技术培训

高脂血症患者 的血脂管理 讲者：王建旗 医院：首都医科大学北京同仁医院心内科

内容 1 血脂异常与心血管事件 2 高脂血症患者如何进行血脂管理 3 血脂异常长期管理重要性 4 他汀药物的经济性与安全性

我国高胆固醇血症近9千万 2.9亿心血管病患者 2亿临界高胆固醇血症人群 每年350万人死亡 8800万高胆固醇血症患者 死因顺位第1位 《第4届中国慢病管理大会》 2.9亿心血管病患者 每年350万人死亡 死因顺位第1位 《中国心血管病报告2012》 我国心血管病患病率处于持续上升态势,估计我国心血管病(冠心病、脑卒中、心衰、高血压)现患人数为2.9亿,每10个成年人中就有2人患心血管病。估计每年我国约有350万人死于心血管病,占总死亡原因的41%,居各种疾病之首。估计我国每天心血管病死亡9590人,每小时心血管病死亡400人,每10秒心血管病死亡1人。 目前我国约有2亿临界高胆固醇血症人群以及8800万高胆固醇血症患者。而我国成人中高胆固醇的知晓率、治疗率、控制率仅为11%、5.1%和2.8%。 第四届中国慢病管理大会心脑血管疾病防治论坛 我国心血管病患病率处于持续上升态势1, 作为导致动脉粥样硬化性心血管病的首要危险因素，我国20岁以上人群中，高胆固醇血症的患病率为9.0%，临界性高胆固醇血症的患病率为22.5%2。 而我国成人中高胆固醇的知晓率、治疗率、控制率仅为11%、5.1%和2.8%3。 中国疾病预防控制中心.中国心血管病报告 2012.http://www.chinacdc.cn/mtdx/mxfcrxjbxx/201308/t20130813_86592.htm 研究显示我国高胆固醇血症患者近一亿 .http://news.xinhuanet.com/health/2012-05/18/c_123149841.htm 中国疾病预防控制中心.我国高胆固醇血症患者近亿.http://www.chinacdc.cn/mtdx/mxfcrxjbxx/201304/t20130419_80120.htm

血脂异常是心血管疾病重要危险因素， 动脉粥样硬化是致死致残心血管疾病的主要原因 心肌缺血 冠脉血栓形成 冠脉疾病 心肌梗死 动脉粥样硬化 心血管 事件链 在致残致死的心血管疾病中，75％以上是动脉粥样硬化性疾病2 心脏重建 内皮功能紊乱 充血性心衰 危险因素 高血压 血脂异常 糖尿病 胰岛素抵抗 吸烟 与冠心病病死率增加的相关因素中,77%归因于胆固醇水平的升高3 终末心脏疾病 心血管疾病的危险因素1 Kim Fox . Eur Heart J Suppl 2008;10:G4-G12. 心血管疾病一级预防专家共识.中华内科杂志.2010;49(2):174-185.. J Critchley, et al. Circulation. 2004. 110:1236-1244.

LDL-C是动脉粥样硬化形成的启动环节 LDL 过程 ↓NO产生 氧化LDL 泡沫细胞 蛋白水解 单核细胞 募集 细胞凋亡 纤维帽 富脂坏死核心 血栓 内弹性膜 内皮功能紊乱 过程 内皮激活 炎症 基底膜 蛋白溶解 血栓形成 凋亡细胞 血小板 胶原纤维 平滑肌细胞 内皮细胞 细胞粘附因子 纤维蛋白 Watkins H, et al. Nat Rev Genet. 2006 Mar;7(3):163-73.

动脉粥样硬化形成斑块，引发冠心病 不稳定斑块 稳定斑块 不稳定型心绞痛 心肌梗死 其他急性冠脉综合征相关事件 稳定型 (劳力型) 心绞痛 Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H

动脉粥样硬化形成斑块，引发缺血性卒中 薄纤维帽， 厚纤维帽， 小脂质核， 大脂质核 动脉粥样 硬化斑块 动脉粥样 硬化斑块 斑块变大 血栓形成 原位 血栓栓塞 堵塞血管 栓子脱落 堵塞远端 动脉粥样硬化形成的斑块有稳定和不稳定斑块。它们都可以导致缺血性卒中，但机制有所不同。 首先来看稳定斑块：稳定斑块有一个厚的纤维帽和薄的脂质核心，象“皮厚馅小”的饺子，比较稳定，不容易破裂。稳定斑块的体积可以不断增大，使脑供血动脉的管腔逐渐变窄。当血管腔严重狭窄或完全堵塞时，可发生低灌注性的脑卒中。 下面来看不稳定斑块：不稳定斑块的纤维帽薄而脂质核心较大，象“皮薄馅大”的饺子，非常容易破裂。不稳定斑块破裂使胶原和脂质外露，从而诱发凝血反应和血栓形成。形成的血栓有2个转归。一个是血栓脱落，随血流流向远端，堵塞远端血管；另一个是血栓不脱落，而在斑块局部不断增大，形成原位血栓，最终堵塞血管。这两种情况均导致血栓性脑卒中。 杨万勇,等.中国卒中杂志.2007;2(4):318-322. 8

调脂治疗是预防心血管疾病的主要方法之一 CVD一级预防1 CVD二级预防2 生活方式 干预 控制血压 调脂治疗 治疗糖尿病 其他药物： RAS阻断剂、 ß阻滞剂 流行性感冒疫苗接种 生活方式 干预 抗高血压 治疗 抗血小板 药物 正因为降脂治疗在心血管疾病一级预防和二级预防中的获益得到了充分的肯定，因此无论是WHO制定的心血管疾病一级预防指南还是ACC/AHA制定的二级预防均推荐降脂治疗用以预防心血管疾病。 调脂治疗 生活方式干预：包括戒烟、改变饮食、体育锻炼、体重控制、减少酒精摄入 1、Prevention of Cardiovascular Disease. Guidelines for assessment and management of cardiovascular risk. WHO 2007. 2、 Smith SC Jr, et al. Circulation. 2006;113(19):2363-72. 9

在心血管疾病的多重风险中， LDL-C升高危险性最大，干预后获益最大 危险因素变化 冠心病危险性 LDL-C 1mmol/L（40mg/dl） 57%  1mmol/L 36%  HDL-C 0.1mmol/（4mg/dl） 15%  收缩压 10mmHg 15%  HbA1C 1% 11%  Turrner RC，et al.BMJ 1998,316:823-828

因此，LDL-C是国内外血脂异常防治指南 一致推荐的调脂治疗首要目标 2004年国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗专家组（ATP III)指南：“降低LDL-C是调脂疗法的首要目标。” 2013 IAS全球血脂异常诊治建议：“LDL-C是主要的致动脉粥硬化 性脂蛋白，因此目前认为LDL-C是降脂治疗的主要靶点。” 2011 ESC/EAS 血脂异常管理指南:“降低LDL-C仍是血脂异常治疗的首要目标。” 1.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂 2007;35(5):390-419. 2.ATP III.Circulation. 2004;110:227-239. 3 An International Atherosclerosis Society Position Paper: Global recommendations for the management of dyslipidemia. From www.athero.org/download/IASPPGuidelines_FullReport_2.pdf‎ 4.European Heart Journal .2011;32, 1769–1818.

LDL-C水平降低可逆转动脉粥样硬化 动脉粥样病变体积百分比＊ 的变化（％） 病变进展 ASTEROID3 A - Plus2 安慰剂 -1.0 -0.5 0.5 1.0 1.5 2.0 50 60 70 80 90 100 110 120 ASTEROID3 A - Plus2 安慰剂 ACTIVATE1 CAMELOT4 REVERSAL5 平均LDL-C(mg/dL) 病变消退 冠状动脉粥样硬化是一种慢性持续进展的病变，既往的大规模他汀类药物的降脂研究（如REVERSAL研究等）证实：他汀类药物治疗可预防动脉粥样硬化的进展，稳定动脉粥样硬化病变。 ASTEROID研究是首个用确凿证据来证明强化他汀类药物治疗能逆转冠状动脉粥样硬化脂质斑块沉积的大规模临床研究，具有里程碑式的意义。 1 N Engl J Med 2006;354:1253-1263.; 2 Circulation 2004;110:3372-3377; 3 JAMA 2006;295 (13):1556-1565; 4 JAMA 2004;292: 2217-2225; 5 JAMA 2004; 291:1071-1080

LDL-C水平降低使心脑血管疾病风险下降 LDL-C 每降低25mg/dl 主要冠心病 主要血管时间 卒中 血管性死亡 -2 -4 -6 -8 相对风险降低（%） -10 -10 -12 -11 -14 -14 -16 -16 -18 N=155,613 Delahoy PJ, et al. Clin Ther. 2009;31(2):236-44.

我国中老年人群中LDL-C水平随年龄增加而升高， 而LDL-C升高则会显著增加心血管疾病相对风险 血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识 随着年龄增长，动脉粥样硬化发生率增加，老年人是发生心脑血管事件的高危人群。 我国的流行病学调查显示，男性在65岁以前，LDL-C水平随年龄增加逐渐升高。 与欧美国家相比，我国老年人的TC、LDL-C和TG水平低于西方人群，以轻中度增高为主。 血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识.中华内科杂志.2010;49(6):535-542.

1 2 3 4 内容 血脂异常与心血管事件 高脂血症患者如何进行血脂管理 血脂异常长期管理重要性 他汀药物的经济性与安全性 选择重点检查对象，进行血脂检测 根据危险分层结果选择起始LDL-C治疗值及治疗目标值 血脂异常患者的治疗流程 他汀在调脂治疗中的基石地位 他汀类药物的疗效及安全性 3 血脂异常长期管理重要性 4 他汀药物的经济性与安全性

如何发现血脂异常患者：选择重点检查对象 血脂检查的重点对象 已有冠心病、脑血管病或周围动脉病者 有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者 有冠心病或动脉粥样硬化病家族史者，尤其是直系亲属中有早发 冠心病或其他动脉粥样硬化性疾病者 有皮肤黄色瘤者 有家族性高脂血症者 同时建议40岁以上男性和绝经期女性每年进行检查 中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-419.

极高危：缺血性心血管病合并：糖尿病，急性冠脉综合征 确定治疗目标前，先进行心血管病危险分层 危险分层 TC 5.18-6.19 mmol/L （200-239 mg/dL） 或 LDL-C 3.37-4.12mmol/L （130-159 mg/dL） TC≥6.22mmol/L （≥240 mg/dL） LDL-C ≥4.14mmol/L （≥160 mg/dL） 无高血压且其他危险因素＜3 低危 高血压且其他危险因素≥1 中危 高血压，或其他危险因素≥3 高危 冠心病及其等危症 极高危：缺血性心血管病合并：糖尿病，急性冠脉综合征 其他危险因素包括：年龄(男≥45岁，女≥55岁)、吸烟、低HDL-C、肥胖和早发缺血性心血管病家族史 中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-419.

根据危险分层结果选择起始LDL-C治疗值 及治疗目标值 中国成人血脂异常防治指南 危险等级 TLC开始 药物治疗开始 治疗目标值 低危: (10年危险性<5%) LDL-C>160 LDL-C>190 LDL-C<160 中危: (10年危险性5%-10%) LDL-C>130 LDL-C > 160 LDL-C<130 高危: （10年危险性10-15%） LDL-C > 100 LDL-C<100 极高危: LDL-C>80 LDL-C >80 LDL-C<80 单位：mg/dL TLC：治疗性生活方式改变 中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-419.

国际指南中的风险分层和LDL-C目标值 风险分层 LDL-C目标值 ATP III 更新 20041 低危 <160 mg/dL 中危 高危 <100 mg/dL 极高危 <70 mg/dL（可选目标） IAS指南20134 一级预防 二级预防 <70 mg/dL ESC/EAS指南20113 <115mg/dL NCEP ATPIII. Circulation. 2004; 110:227-239; 2013IAS国际动脉粥样硬化学会立场报告：全球血脂异常诊治建议 European Heart Journal 2011;32:1769–1818.

血脂异常患者的治疗流程 加用调脂药 首诊发现 治疗性生活方式改变 血脂异常 6-8周 达标或 监测血脂水平 明显改善 6-8周 不能达标或 无明显改善 监测血脂水平 达标或 明显改善 6-8周 可以采用单纯的 治疗性生活方式改变 强化生活 方式改变 加用调脂药 中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-419.

治疗性生活方式改变 治疗性生活方式应围绕LDL-C水平制定 以各种喜闻乐见的方式 做好患者健康教育 要素 建议 使LDL-C增加的营养素 饱和脂肪酸 ＜总热量的7％ 膳食胆固醇 ＜200mg/日 能够降低LDL-C的膳食成分 植物固醇 2克/日 可溶性纤维素 10－25克/日 总热量 调节到能够保持理想的体重或能够预防体重增加 体力活动 包括足够的中等强度锻炼，每天至少消耗200k热量 戒烟限酒 合理饮食 有氧运动 心理平衡 饭吃八成饱 日行万步路 不吸烟，管好嘴 迈开腿，好心态 中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-419.

目前常用的调脂药种类繁多 类型 药物 降脂药物 胆酸螯合剂 考来烯胺,等 烟酸类 阿昔莫司，等 贝特类 非诺贝特，等 他汀类 辛伐他汀，等 脂质抗氧化剂 普罗布考，等 多烯脂肪酸类 多烯酸乙酯，等 胆固醇抑制剂 依折麦布，等 中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-419.

他汀类药物具有最大的降胆固醇作用 一项纳入59项降脂治疗临床研究，超过17万名受试者的荟萃分析，系统分析 了30年间有关降胆固醇治疗影响冠心病死亡率的所有随机对照研究，研究结果表明：他汀类药物具有最大的降胆固醇作用 降脂治疗类型 纳入研究数 胆固醇降低 平均值%(区间) 平均随访时间(年) 他汀类 13 22.86(12.8-32.0) 2.67 n-3 脂肪酸 3 3.07(0.1-5.1) 2.23 贝特类 12 9.09(3.0-16.0) 4.06 树脂类 8 15.78(8.5-23.8) 2.81 激素类 8.18(3.0-12.4) 3.6 烟酸类 2 10.70(8.2-13.2) 4.7 饮食控制 16 9.14(0-25.8) 4.48 Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19:187-195.

国内外指南均推荐他汀类药物治疗血脂异常 唯一有充分临床研究证据的降胆固醇药物为他汀类 他汀类药物是降致动脉粥样硬化胆固醇的一线首选药物3 2007年中国成人血脂异常防治指南 2013年ACC/AHA减少成人动脉粥样硬化性 心血管风险血胆固醇治疗指南 2013IAS国际动脉粥样硬化学会立场报告： 全球血脂异常诊治建议 唯一有充分临床研究证据的降胆固醇药物为他汀类 他汀类药物是降致动脉粥样硬化胆固醇的一线首选药物3 2007年中国成人血脂异常防治指南 ACC/AHA 2013年减少成人动脉粥样硬化性心血管风险血胆固醇治疗指南 2013IAS国际动脉粥样硬化学会立场报告：全球血脂异常诊治建议

他汀近二十载循证历程奠定了降脂治疗基石地位 2009年 ARMYDA-RECAPTURE NAPLES II 2008年 JUPITER SPARCL研究 2006年，SPARCL研究作为卒中二级预防的里程碑，奠定了他汀在缺血性卒中中的地位 2006年 SPARCL 2005年 TNT IDEAL 2004年 PROVEIT CARDS A to Z HPS研究 2002年，HPS研究使他汀类药物的获益人群扩大到了一级预防，并促进ATPIII重新修订，HPS延长研究：11年随访再次证实了他汀类药物长期治疗的安全性 2003年 ASCOT-LLA 2002年 HPS PROSPER ALLHATLLT 2001年 MIRACL 1998年 AFCAPS/TexCAPS LIPID 1996年 CARE 4S研究 4S研究是第一个他汀治疗冠心病二级预防的里程碑式的研究，揭开了血脂治疗的新篇章 1995年 WOSCOP 1994年 4S LANCET.1994;344:1383-1389. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2011; 378 (9808): 2013-2020. 3. SPARCL. Stroke. 2009;40:00-00. (published online Feb 19, 2009)

心脏保护研究(HPS) 辛伐他汀有效降低心血管病高危患者的LDL-C水平 辛伐他汀不仅可以降低CHD患者的LDL-C水平，还可有效降低单纯糖尿病、脑血管病及外周动脉疾病这类心血管病高危患者的LDL-C水平 平均改变值 (mmol/L) 与安慰剂相比 Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002; 360: 7-22.

心脏保护研究(HPS) 辛伐他汀的降脂效果在各基线LDL-C水平亚组中一致 对于基线LDL-C＜116mg/dL的心血管病高危 患者，辛伐他汀仍可有效降低其LDL-C水平 27% 31% 33% LDL-C水平 (mmol/L) Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002; 360: 7-22.

辛伐他汀显著降低CVD高危患者总死亡风险 辛伐他汀显著降低心血管病高危患者总死亡风险达13%， 心脏保护研究(HPS) 辛伐他汀显著降低CVD高危患者总死亡风险 辛伐他汀显著降低心血管病高危患者总死亡风险达13%， 血管相关死亡风险降低17% 辛伐他汀40mg 安慰剂 (10 269) (10 267) 风险降低17% p<0.0001 死因 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 血管事件 冠状动脉 其他血管 所有原因 风险降低13% p=0.0003 危险性比值和 95%可信区间 他汀更好 安慰剂更好 587 (5.7%) 194 (1.9%) 781 (7.6%) 1328 (12.9%) 230 (2.2%) 707 (6.9%) 937 (9.1%) 1507 (14.7%) Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002; 360: 7-22.

辛伐他汀显著降低CVD高危患者主要血管事件发生风险 辛伐他汀显著降低心血管病高危患者主要血管事件发生风险24%， 心脏保护研究(HPS) 辛伐他汀显著降低CVD高危患者主要血管事件发生风险 辛伐他汀显著降低心血管病高危患者主要血管事件发生风险24%， 主要冠脉事件风险降低27%，卒中风险降低25% 血管事件* 冠脉事件 非致死性 MI 冠脉死亡 风险降低27% P<0.0001 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 主要冠脉事件 卒中 非致死性卒中 致死性卒中 任何卒中 血运重建 任何主要血管事件 风险降低25% 风险降低24% 危险性比值和 95%可信区间 他汀更好 安慰剂更好 辛伐他汀40mg 安慰剂 (10 269) (10 267) 357 (3.5%) 587 (5.7%) 898 (8.7%) 574 (5.6%) 707 (6.9%) 1212 (11.8%) 366 (3.6%) 96 (0.9%) 444 (4.3%) 939 (9.1%) 2033 (19.8%) 499 (4.9%) 119 (1.2%) 585 (5.7%) 1205 (11.7%) 2585 (25.2%) 主要血管事件*定义为：首次发生的主要冠脉事件， 卒中及血运重建 Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002; 360: 7-22.

证实了基线LDL-C水平不高的CVD高危患者的心血管获益 心脏保护研究(HPS) 证实了基线LDL-C水平不高的CVD高危患者的心血管获益 辛伐他汀40mg 安慰剂 基线特征 (10 269) (10 267) LDL (mmol/l) < 3.0 (116 mg/dl) 598 (17.6%) 756 (22.2%) ≥ 3.0 < 3.5 484 (19.0%) 646 (25.7%) ≥ 3.5 (135 mg/dl) 951 (22.0%) 1183/4349 所有患者 2033/10269 2585/10267 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 危险性比值和 95%可信区间 他汀更好 安慰剂更好 (P<0.0001) 主要血管事件 发生风险 降低24% 辛伐他汀可有效降低基线LDL-C＜116mg/dL的 心血管病高危患者的主要血管事件发生风险 Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002; 360: 7-22.

他汀治疗降低LDL-C受益越大，但实际治疗率却越低 在老年人群中年龄越大，CVD危险越高， 他汀治疗降低LDL-C受益越大，但实际治疗率却越低 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 0.45 年龄，岁 65 70 75 80 85 90 95 基线CVD风险低 中 高 他汀处方概率 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 0.45 CVD风险 0.50 0.60 0.70 0.80 0.90 1.00 年龄 相对年轻 中等 相对更老 前瞻性队列研究，396077例病例≥66岁；3年随访 终点：他汀使用 结果：19.1% 接受他汀的二级预防 结论：他汀的处方随基础 CV 危险和未来死亡风险增加而显著下降（医生源性） Ko DT, et al. JAMA. 2004;291:1864-1870.

心脏保护研究(HPS)证实， 辛伐他汀在老年人群中同样可以获益 基线特征 (10,269) (10,267) 年龄组 (岁) < 65 831 1,091 65 - 69 512 665 >70 690 829 性别 男性 1,666 2,135 女性 367 450 所有患者 2,033 2,585 (19.8%) (25.2%) (P<0.0001) 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 辛伐他汀 安慰剂 危险性比值和95%可信区间 降低24% 他汀更好 他汀更差 Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002; 360: 7-22.

内容 1 血脂异常与心血管事件 2 高脂血症患者如何进行血脂管理 3 血脂异常长期管理重要性 4 他汀药物的经济性与安全性

权威指南推荐： 他汀药物长期治疗是心血管获益的保证 2007年， WHO心血管风险评估和管理指南1 2007年， 中国成人血脂异常防治指南2 2012年， ESC心血管疾病预防指南3 2013年，ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化风险之血胆固醇治疗指南4 2013年，IAS全球血脂异常诊治建议5 高血脂症患者应长期调脂治疗 WHO:世界卫生组织 ESC:欧洲心脏病学会 ACC:美国心脏病学会 AHA:美国心脏协会 IAS:国际动脉粥样硬化学会 1. 2007年，WHO心血管风险评估和管理指南 2. 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志. 2007;35(5):390-429 3. Perk J, et al. Eur Heart J. 2012 Jul;33(13):1635-701. 4. Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Nov 7.  5. An International Atherosclerosis Society Position Paper: Global recommendations for the management of dyslipidemia. From www.athero.org/download/IASPPGuidelines_FullReport_2.pdf

坚持长期治疗是他汀获益的必要条件 58项他汀临床试验荟萃分析的结果 （治疗组76,359；安慰剂71,962） 荟萃分析显示：坚持他汀的长期治疗会使心脏事件的危险性逐年降低，所以他汀的长期治疗是最终患者获益的必要条件。 （治疗组76,359；安慰剂71,962） Law MR. BMJ, 2003;326:1423

HPS延长期研究显示： 辛伐他汀长期治疗，获益增加 持续获益 5年HPS研究 6年随访延长研究 Lancet 2011; 378: 2013–20

内容 1 血脂异常与心血管事件 2 高脂血症患者如何进行血脂管理 3 血脂异常长期管理重要性 4 他汀药物的经济性与安全性

医务人员对他汀类药物使用的必要性认识不足 目前各类他汀类药物价格普遍较高，患者医药费用负担较重 患者对他汀类药物认识上的误区影响其长期依从性 目前影响他汀长期使用的几大原因 安全性 医务人员对他汀类药物使用的必要性认识不足 对长期使用他汀类药物安全性的顾虑 目前各类他汀类药物价格普遍较高，患者医药费用负担较重 患者对他汀类药物认识上的误区影响其长期依从性 经济性 蒋立新等.中国心血管杂志. 2010;15(4):264-8.

经济因素是患者未能坚持他汀治疗的主要原因 一项在150 例冠心病稳定型心绞痛患者中进行的研究结果显示： 47%的患者因经济因素未能坚持他汀治疗 既然使用他汀一级预防治疗可以具有显著的心血管获益，但事实上仍有不少患者无法坚持治疗，那是为什么呢？有研究显示，患者能否坚持服药受年龄、文化程度、经济状况、职业的影响。患者出院未能坚持服用他汀类药物的主要原因分别经济因素，健康指导不到位和未定时随访。其中经济因素占47%。对于需要同时使用降糖药物的糖尿病患者来说，经济因素可能是他们更多考虑的因素。 研究设计：一项研究共纳入150 例冠心病稳定型心绞痛患者，住院期间均给予他汀类药物治疗，出院半年后进行随访，对患者是否坚持服药及其影响因素进行分析。研究旨在分析冠心病稳定型心绞痛患者血脂治疗现状。 n=150 翟莉等.军医进修学院学报2010;31(2):131-132

正确看待降脂治疗的安全性，做好安全性监测 他汀类药物已被证实在大多数用药病人安全，重要的副作用在临床试验中罕见，上市后报告的不良事件在大量用药病人中少见。 但与任何临床应用的药物一样，他汀类不是无副作用的药物，应注意合理应用，预防与避免副作用，及时发现和正确处理副作用1。 降脂药物的 合理应用 胡大一教授 开始治疗时进行血脂和 安全性检查（肝酶，肌酶） 降脂过程中的安全性监测2 4-8周复查 达标，安全 6-12月复查 未达标 调整剂量 胡大一.降脂药物的合理应用.老年医学与保健.2005;11(1):5-8. 中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-419.

他汀总体安全性良好,治疗的获益远大于风险 2012年CTT荟萃2：他汀治疗获益＞＞风险 无论受试者是否合并心血管疾病，无论其心血管风险（分为5年风险＞5％，5％-10％，10-20％，20-30％，≥30％），均可从他汀治疗中获益。 针对5年主要血管事件风险低于10％的人群，他汀治疗使LDL-C降低1mmol/L，可在5年内使1000例患者主要血管事件减少11例，而治疗风险仅轻微增加：发生肌病0.5例，出血性卒中0.5例，新发糖尿病0.2例。 综合评定药物的获益/风险比。当获益远大于风险时，即便发生不良反应的风险稍高，也应服用该药物，同时从其他方面预防或减少不良反应的发生1。 ——胡大一教授 2012年发表的胆固醇治疗研究（CTT）的荟萃分析为心血管低危患者接受他汀治疗提供了新证据。该分析入选27项随机对照研究，174,149名受试者。结果表明，无论受试者是否合并心血管疾病，无论其心血管风险（分为5年风险＞5％，5％-10％，10-20％，20-30％，≥30％），均可从他汀治疗中获益。对于所有风险人群，LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件风险均降低21％（P＞0.0001），主要血管死亡风险降低12％（P＞0.0001）。针对5年主要血管事件风险低于10％的人群，他汀治疗使LDL-C降低1mmol/L，可在5年内使1000例患者主要血管事件减少11例，而治疗风险仅轻微增加：发生肌病0.5例，出血性卒中0.5例，新发糖尿病0.2例。该荟萃分析证实，低危患者他汀治疗的获益远远大于风险。 http://www.elseviermed.cn/news/detail/Focus_on_the_double_heart__medical_humanities_nature_interpretation Lancet.2012;380(9841):581-90.

他汀类药物很少会引发严重肝损伤， 已有肝病人群使用他汀治疗并未增加肝损伤风险 FDA已经确认，患者在使用他汀类药物时很少会出现严重肝损伤1 他汀治疗肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者的证据显示，这些患者能从他汀治疗中获益，同时未增加不良事件风险2 http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm Onofrei, MD, ET AL.Pharmacotherapy. 2008;28(4):522-9.

2012年FDA建议： 他汀说明书中删除“服用他汀类药物的患者需要常规定期监测肝酶”的要求 Monitoring Liver Enzymes Labels have been revised to remove the need for routine periodic monitoring of liver enzymes in patients taking statins. The labels now recommend that liver enzyme tests should be performed before starting statin therapy and as clinically indicated thereafter. FDA has concluded that serious liver injury with statins is rare and unpredictable in individual patients, and that routine periodic monitoring of liver enzymes does not appear to be effective in detecting or preventing serious liver injury. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm

Meta分析(72项RCT/159,458例患者)： 他汀治疗肌酶升高无明显相关性 合并风险率 P值 横纹肌溶解 阿托伐他汀 1.378303 (0.606514–3.132197) 0.4436 普伐他汀 1.077021 (0.821407–1.412179) 0.5914 氟伐他汀 2.679039 (0.680016–10.554537) 0.1589 洛伐他汀 1.32521 (0.26709–6.575247) 0.7304 辛伐他汀 1.838624 (0.497649–6.79302) 0.3611 瑞舒伐他汀 0.730423 (0.172542–3.092107) 0.6696 CK>10×ULN 1.213217 (0.185757–7.923767) 0.84 1.214801 (0.95896–1.5389) 0.1068 0.600161 (0.177812–2.025697) 0.4107 0.853776 (0.517902–1.407474) 0.5354 2.283946 (0.916175–5.69368) 0.0764 0.519735 (0.164764–1.639456) 0.2642 Alberton M, et al. QJM. 2012 Feb;105(2):145-57.

他汀长期治疗不增加新发癌症的风险 4S研究10年随访结果显示1： HPS研究11年随访结果显示2 ： 辛伐他汀（n=2221） 15 10 5 累积发生率 随机化后时间（年） 2 4 6 8 12 0·88 (0·73–1·05) p=0·147 癌症部位 辛伐他汀组 (n=10 269) 安慰剂组 (n=10 267) 风险率 (95% CI) 胃肠道 呼吸道 结缔组织 泌尿生殖系统 中枢神经系统 血液 其他 468 (4.6%) 369 (3.6%) 141 (1.4%) 622 (6.1%) 29 (0.3%) 166 (1.6%) 15 (0.1%) 483 (4.7%) 356 (3.5%) 154 (1.5%) 609 (5.9%) 21 (0.2%) 161 (1.6%) 14 (0.1%) 0.95 (0.84–1.08) 1.02 (0.88–1.18) 0.90 (0.71–1.13) 1.00 (0.89–1.12) 1.35 (0.77–2.35) 1.01 (0.81–1.25) 1.05 (0.51–2.17) 非特定部位 90 (0.9%) 99 (1.0%) 0.89 (0.67–1.19) 任何癌症 1749 (17.0%) 1744 (17.0%) 0.98 (0.92–1.05) 1 Strandberg TE, et al. Lancet. 2004,3;364(9436):771-7 2 Heart Protection Study Collaborative Group, et al. Lancet. 2011 Dec 10;378(9808):2013-20.

他汀不良反应的影响因素 他汀不良反应源于他汀浓度(抑或两种药物浓度)变化或机体对药物的反应。 他汀的剂量 药物相互作用 不宜为追求更低的LDL-C值过度加大剂量，可能增加不良反应风险。 Pasternak RC, et al. J Am Coll Cardiol. 2002 Aug 7;40(3):567-72.

他汀类药物的代谢途径 CYP 450 酶水平相互作用 洛伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 西立伐他汀 体内60%以上的药物 CYP3A４ 活性或非活性代谢产物通过胆汁或尿液排出 CYP2C9 氟伐他汀 瑞舒伐他汀 CYP2C8 从胆汁排出 从肾排出 匹伐他汀 P-糖蛋白水平相互作用

不同他汀类通过不同的CYP450同工酶代谢 他汀类药物 匹伐他汀 阿托伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 瑞舒伐他汀 辛伐他汀 来源 合成 微生物 半合成 (源于微生物) 消旋体 否 是 前体药物 吸收(%) 80 30 98 31 37 50 65-85 肝胆排泄(%) 胆＞90 胆＞98 胆93 ＞70 胆66 胆粪90 78-87（胆60） 生物利用度(%) ＞60 12 10-35 ＜5 17 20 食物对生物利用度的影响(%) 无 有(↓13) 有(↓15-25) 有(↑50) 有(↓30) 蛋白结合率(%) 96 ＞98 96-98.5 53 88 ＞95 达峰时间 0.5-0.8 2.0-4.0 0.5-1.5 2.8 0.9-1.6 3 1.3-2.4 半衰期 11 11-30 0.5-2.3 2.5-3.0 0.8-3.0 1.9-3.0 肾脏排泄(%) ＜2 ＜ 2 6 ＜10 60 10 13 剂量范围(mg) 1-4 10-80 20-80 5-40 5-80 代谢主要涉及的CYP亚型 原形排泄极少经肝CYP 2C9代谢 CYP 3A4 CYP 2C9 原形排泄 非CYP450代谢 原形经胆排泄；仅10%经CYP 2C9代谢 Kawai Y, et al. Drug Des Devel Ther. 2011, 5:283-97.

匹伐他汀——代谢途径独特，药物相互作用少 90%通过有机阴离子转运多肽-1以原型在肝脏排泄 他汀类药物有共同的药效基团 (二羟基庚酸基团，抑制HMG-CoA还原酶) 匹伐他汀HMG-CoA还原酶结合能力 是普伐他汀2.4倍、辛伐他汀6.8倍 普伐他汀 辛伐他汀 氟伐地汀 匹伐他汀基本不通过P450酶系代谢 所以：疗效、安全性更显著 阿托伐地汀 匹伐地汀 瑞舒伐他汀 匹伐他汀具有独特的分子结构——环丙基 这一环丙基侧链结构特性使其具有最佳的HMG-CoA还原酶抑制活性，及良好的安全性 匹伐他汀的分子模型标示出 其活性位置，环丙基 Kawai Y, et al. Drug Des Devel Ther. 2011, 5:283-97.

匹伐他汀强效降低LDL-c： 匹伐他汀：常用剂量2mg即可降低LDL-c40%以上 European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehr169

长期使用匹伐他汀对HbA1c的有益影响 LIVES研究： 高胆固醇血症伴T2DM患者 (n=6,582)，接受匹伐他汀1、 2或 4mg/d治疗平均随访5.31年。 Jpn Pharmacol Ther 2011;39:789-803.

PREDICT研究：匹伐降低IGT患者新发DM风险 186‰/年 n=1269，IGT 18% 新发糖尿病风险 163‰/年 1-2mg ADA 2013

他汀合并用药注意事项 1 血糖风险 2 肌病风险 联合用药比单用他汀有升高血糖的风险 联合使用他汀与烟酸时，需注意监测血糖1 缓释型烟酸的剂量建议低于2.5g/日2 2 肌病风险 他汀类与贝特类（尤其是吉非贝齐）、烟酸类、环孢霉素、吡咯抗真菌药、红霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、奈法唑酮(抗抑郁药)、维拉帕米、胺碘酮或大量西柚汁等药物或食物合用时有增加肌病的危险，应特别注意安全性。 他汀类与贝特类药物合用以非诺贝特为首选，以小剂量(如135 mg/日起3)开始，在安全性监测下逐步调整剂量 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂 2007;35(5):390-419. 吴陈璐，等.烟酸及其与他汀类药物联合治疗现状与展望.中国药理学通报.2010;26(3):414-415. 牛津津，等.非诺贝特酸单一用药和与他汀类联合用药在控制高脂血症方面的研究进展.心血管病学进展.2012;33(2):263-264.

总结 动脉粥样硬化是致死致残心血管疾病的主要原因，而LDL-C是动脉粥样硬化形成的启动环节。因此，要降低心血管疾病风险，必须控制权威指南公认的调脂治疗首要干预靶点：LDL-C水平。 1 在进行调脂治疗时，需遵循个体化原则，首先对血脂异常者进行危险分层，再根据危险分层确定治疗目标。选择降脂药物时，权威指南均推荐他汀类药物作为降脂治疗的基石药物。大量证据均证实，他汀可以降低LDL-C水平，从而降低患者心血管风险。 2 3 他汀药物长期治疗是心血管获益的保证，治疗时应选择安全性、经济性好的他汀，使患者长期获益。 4 他汀药物总体安全性良好,治疗的获益远大于风险。在他汀与其他降脂药联用时，需注意合并用药的类型并监测血糖、肌酶等安全性。

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