Review: Antidepressant drugs 1. Norepinephrine-reuptake inhibitors 2. 5-Serotonin-reuptake inhibitors: 对NE和DA的摄取无影响，选择性较强，副作用小。 3. Monoamine oxidase inhibitors 4. Atypical antidepressants

Anti-anxiolytic Drugs 苯二氮䓬类：Diazepam, Oxazepam, Laolazepam, Triazolam, etc. 非苯二氮䓬类药物：补充较新的抗焦虑药：Buspirone

丁螺环酮(Buspirone) 【Structure Features】 Buspirone is quite different from benzodiazepines and phenothiazines. 丁螺环酮属于氮杂螺环癸烷双酮类抗焦虑药，无镇静催眠作用，无嗜睡副作用。特别适合于驾驶和高空作业等人员使用。

Clinical Uses of Buspirone 1. Possess active and antagonistic properties on dopamine receptor . 2. Side effect is low, no sedative, hypnotic, anti-epileptic or muscle relaxing activity：Without sedative activity, sleepy, depressive activities. 3. Same activity as benzodiazepines：good anti-anxolytics activity instead of benzodiazepines; Not drug reliable with no addiction and No effect on 3H-benzodiazepines-receptor 4. Suitable for driver and skillful worker.

抗躁狂药 Anti-anxiety Drugs 碳酸锂(Lithium Carbonate) 治疗躁狂症效果显著， 药理作用主要与锂离子有关。

六“无”：及时发现抑郁症! 快、力、用、助、趣、望。 抑郁症患者自杀率高于一般人50倍

作业 1. Microsoft word: 文字格式规范化。 2. Chemdraw：图形格式ACS-style规范化。 3. Endnote：参考文献的统一管理。

第三章 麻醉药 Chapter III Anesthetics 2014,9.28~10.08 Ge Meng

Introduction Past Present

麻醉药物定义和分类 Defination and Classification

Section I. Local Anesthetics 1.1 局麻药的发展 南美洲古柯树叶中分离出活性成分 古柯碱(Cocaine)可卡因 缺点： 成瘾性强、 导致变态反应、组织刺激性、水溶液不稳定 The discovery and structure modification of cocaine are both an interesting story！ 可卡因俗称“可可精”，学名苯甲酰甲荃芽子碱，是1860年德国化学家尼曼(Alert Niemann)从古柯树叶中分离出来的一种最主要的生物碱，属于中枢神经兴奋剂，其盐类呈白色晶体状，无气味，味略苦而麻，易溶于水和酒精，兴奋作用强，也是一种局部麻醉剂,它对人体有两种作用：     (1)能阻断神经传导，产生局部麻醉作用，对眼、鼻、喉恶粘膜神经的效果尤其明显，因此在早期曾被广泛用于眼、鼻、喉等五官的外科手术中作为麻醉剂。但由于可卡因盐酸盐的不稳定性，表面局部麻醉会引起角膜混浊，因此现在在临床上已经用新的、毒副作用更小的麻醉药取代了可卡因。     (2)可卡因通过加强人体内化学物质的活性刺激大脑皮层兴奋中枢神经，并继而兴奋延髓和脊髓，表现为情绪高涨、思维活跃、好动、健谈，能较长时间地从事紧张的体力和脑力劳动，甚至胜任繁重的、平时不能承担的工作。尤其危险的是服用可卡因具有一定的攻击性。     可卡因能使呼吸加深、加快，换气量增大，同时心率也加快，心脏收缩力加强，血管平滑肌松弛，对肺血管、冠状动脉等全身血管都有程度不同的扩张作用，对支气管平滑肌、胆道和胃肠平滑肌也有一定的舒张效应。     吸食可卡因可产生很强的心理依赖性，长期吸食可导致精神障碍，也称可卡因精神病。易产生触幻觉与嗅幻觉，最典型的是皮下虫行蚁走感，奇痒难忍，造成严重抓伤甚至断肢自残，情绪不稳定，容易引发暴力或攻击行为。长时间大剂量使用可卡因后突然停药，可出现抑郁、焦虑、失望、易激惹、疲惫、失眠、厌食。长期吸食者多营养不良，体重下降。 鸦片及大麻系列毒品均属于麻醉、抑制剂类(其中鸦片类毒品表现形式为先兴奋后抑制，大麻类毒品大剂量使用时有致幻作用)，吸食或注射后能麻醉神经、松弛肌肉，使人委靡不振、欲醒不能。而古柯、可卡因类毒品则属于兴奋剂，进入人体后能使脉搏、心率加快，血压及体温升高，精神亢奋。      在南美洲的安第斯山脉北部和中部，生长着一种热带山地的常绿灌木----古柯树，性喜温暖、潮湿，株高约2-4米，树叶茂密，叶片长3-7厘米，呈长椭圆形，边缘光滑，其形状和味道均类似茶叶。古柯树花小，每朵5瓣，花色黄白。果实呈红色，核内含一枚种籽。古柯树根系发达，生命力强，每年可采摘古柯页3-4次，一般在3月、6月、9月、及11月采摘，每棵树约可采摘40年。     早在5000年前这种植物就出现在厄瓜多尔一带，被安第斯山的土著居民——古印第安人奉为“圣草”，因此他们自古以来就有咀嚼古柯页的习惯，籍次提神醒脑，消除疲劳，增加力量；还用以御寒、治病、减轻胃痉挛、风湿、头痛等引起的不适。为了减少古柯叶的苦味，他们常常把古柯叶和石灰、植物灰或贝壳灰混合后咀嚼，在登山时尤其如此，以消除或减轻高山反应的症状。早期咀嚼古柯叶曾是王族的特权，16世纪后才普及到一般平民，包括西班牙的移民。现在它已是土著文化不可缺少的一个组成部分，90%的印第安人至今仍保持着这一嗜好，同时也逐渐成为阿根廷西北部、哥伦比亚、玻利维亚、秘鲁和亚马逊河谷等地约800万人的日常习惯。 Drug Discovery 该成分是一种生物碱

Section I. Local Anesthetics 1.1 局麻药的发展：结构改造 Structure Modification

Section I. Local Anesthetics 1.1 局麻药的发展：结构改造 爪哇古柯树叶提取 得到另一种生物碱 Conclusion I： 苯甲酸酯是保持局麻活性的必须结构

Section I. Local Anesthetics 1.1 局麻药的发展：爱康宁环的结构改造 Conclusion II：爱康宁环并非局麻活性的必须结构

Section I. Local Anesthetics 1.1 局麻药的发展：苯甲酸酯的结构改造 Result：普鲁卡因的发现

From discovery of procaine to classification of local anesthetics

二、局麻药化学结构类型 1.2 Structure Type of Local Anethetics 1.2.1芳酸酯类 Aromatic acid esters TD: 盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、等。 Ester, hydrolysis, unstable, moderate active. More penetrable, more active and toxic. 活性指数为 10 活性指数为 1 浸润麻醉和眼角膜表面麻醉

1.2 Structure Type of LA 1.2.1 Aromatic acid ester

1.2 Structure types of LA 1.2.2 酰胺类 Amides TD：利多卡因 More active，double active time，more pemetrable and diffusive，antiarrythmia

1.2 Structure type of LA 1.2.2 Amides Other drugs：丙胺卡因,甲哌卡因,布比卡因,罗哌卡因

1.2 Structure Type of LA 1.2.3 氨基酮类 Amino ketones -CH2- ~ -O- TD: 1. 达克罗宁 Dyclonine 临床常用 2. 法立卡因 Falicaine more active and penetrable， 速效持久，表面麻醉

Both are much more stable than ever, Why？ 1.2 Structure Type of LA 1.2.4 氨基醚类 Amino ethers -O- ~ -COO- or –CONH- TD: 奎尼卡因 Quinisocaine (二甲异喹,Dimethisoquin) About 1000 times potential as lidocaine. 普莫卡因 Promocaine Strong and long-time effect. Both are much more stable than ever, Why？

1.2 Structure Type of LA 1.2.5 氨基甲酸酯类 Amino carbamates Ester - NH2 - Benzene TD: 地哌冬Diperodon (迪奥散,Diothane) 庚卡因 Heptacaine

【Typical Drug】普鲁卡因 (Procaine) 【Name】 4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯； 4-amino-benzoic acid-2-(diethylamino)ethyl ester； 【Allias】奴佛卡因 (Novocaine)； 【Clinical】盐酸普鲁卡因； 【Usages】外科小手术。 【命名法则】IUPAC 1 选则母体：苯甲酸-乙酯； 2 按序编号：1，2，3, etc。 3 成盐：盐酸××；××硫酸盐。

Discovery Cocaine Tropacocaine Benzocaine β-Eucaine

Review on 2014,10,8 2:00~4:00pm Local Anethetics 1. Development of local anethetics 2. Structure type of local anethetics 2.1 Aromatic acid esters (Novocaine) 2.2 Amides (Lidocaine) 2.3 Amino ketones (Dyclonine) 2.4 Amino ethers (Promocaine) 2.5 Amino carbamates (Heptacaine)

Summary of typical drug: Novocaine

Novocaine SPR

Metabolites: PABA and DEAE. Property 1)Hydrolysis of ester PABA DEAE k  T, pH: pH3～3.5 stable. This reaction could be accelerated under the basic, neutral and acid condition. (1)稳定性： a 水解: 分子中含有酯键，易被水解。水解后生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，失去局麻作用。其水溶液水解速率受温度和pH的影响较大。在pH3～3.5时最稳定，在碱性、中性及强酸性条件下易水解。 Metabolites: PABA and DEAE.

Identification of procaine: thermal decomposition Property Identification of procaine: thermal decomposition 盐酸普鲁卡因水溶液加氢氧化钠试液，析出白色沉淀，加热，变为油状物；继续加热，发生的蒸汽能使湿润的红色石蕊试纸变蓝，热至油状物消失后放冷，加酸酸化析出白色沉淀。

Property turning into dark 2) Identification of aromatic primary amine 重氮化 red azo dye (2) 显芳香伯胺鉴别反应。 结构中有芳伯氨基，具有重氮化-偶合反应，在稀盐酸中与亚硝酸钠反应生成重氮盐，再加碱性β-萘酚试液生成猩红色偶氮染料。 b 氧化: 结构中有芳伯氨基，其水溶液易被氧化变色，当pH增大和温度升高均可加速氧化，紫外线、氧、重金属离子可加速氧化变色。 偶合 3) Oxydation of amino group turning into dark pH 、T 、UV、O2、M+

Retro-synthesis of Procaine 硝基卡因 Retro-synthesis Tree

【Synthetic Route】

普鲁卡因合成原料和步骤 起始原料: 对硝基甲苯和β-二乙氨基乙醇 1. 经重铬酸或空气氧化为对硝基苯甲酸； 2. 再与β-二乙氨基乙醇酯化，用二甲苯共沸脱水制得硝基卡因； 3. 以铁粉及酸性条件下还原制得普鲁卡因； 4. 成盐后即得 Procaine Hydrochloride； 5. 原料或中间体β-二乙氨基乙醇可由环氧乙烷和二乙基胺发生亲核反应制备而得。

【典型药物】盐酸丁卡因 (Tetracaine Hydrochloride) 化学名： 4-(正丁氨基)苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯盐酸盐

Properties 结构中不含芳伯氨基，无重氮化反应。其水溶液加稀硝酸即显黄色。 盐酸丁卡因溶于醋酸钠液中，与硫氰酸铵液混合，可生成白色结晶，水洗、干燥后，熔点约为131°。 麻醉作用比普鲁卡因强约10倍，穿透力强，但毒性也较高。

【典型药物】盐酸利多卡因 (Lidocaine Hydrochloride) 化学名： 2-(二乙氨基)-N-( 2,6-二甲基苯基)乙酰胺盐酸盐一水合物

Retro-synthesis of Lidocaine

合成步骤分析 起始原料(Raw material)：间二甲苯 1) 经与混酸硝化得2,6-二甲基硝基苯； 2) 再以铁粉盐酸还原生成2,6-二甲基苯胺； 3) 在冰醋酸中与氯乙酰氯反应生成2,6-二甲基氯代乙酰苯胺； 4) 在苯中与过量的二乙胺反应，生成游离的利多卡因，成盐后即得。

Synthetic Route

Properties 1) 分子结构中有酰胺键，由于邻位两个甲基的空间位阻作用，对酸、碱均较稳定，不易被水解。 2) 分子中有叔胺结构，与三硝基苯酚试液生成沉淀。 3) 本品游离碱可与某些金属离子生成有色络盐，例如加硫酸铜试液显蓝紫色。 利多卡因的局麻作用强与普鲁卡因两倍，且穿透力强。利多卡因也用于治疗心律不齐。

盐酸布比卡因 (Bupivacaine Hydrochloride)

达克罗宁 (Dyclonine) 麻醉作用和穿透力强,作用快而持久,用作表面麻醉。

三、局部麻醉药的构效关系 1.3 SAR of LA 结构分析: I 称为亲脂性部分； II 称为中间连接部分； III 称为亲水性部分。 局部麻醉药结构类型较多 结构分析: I 称为亲脂性部分； II 称为中间连接部分； III 称为亲水性部分。

1.3 SAR of LA 局麻药结构类型的基本结构通式： I 亲脂性部分：Ar 可为芳烃或芳杂环，或苯环； II 中间连接部分：X 可为O、NH、CH2等； III 亲水性部分：通常为仲胺或叔胺。

1.3 SAR of LA 可为芳烃、芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大, 影响作用强度为： 亲脂部分 邻对位给电子基取代有利于两性离子形成,活性增加； 有吸电子基取代时活性下降。

1.3 SAR of LA 此部分决定药物稳定，影响局麻药作用时间次序如下： 作用强度次序如下： 中间部分 在苯环与羰基之间插入如-CH2-，-O-等基团，破坏两性离子的 下降。若插入可共轭基团，如-CH=CH-等则活性保持。

1.3 SAR of LA 亲水部分 N原子上取代基(碳原子 数3~5作用最强) 目前常用的局麻药亲水部分 为仲胺、叔胺或吡咯烷、哌 啶、吗啉等，以叔胺最为常 见。pKa 一般在7.5~7.9,生理 条件下为离子型。 通常以2~3个碳原子为最好

1.3 SAR of LA I 为亲脂性部分，可为芳烃或芳杂环，而以苯环作用最强。苯环上引入给电子基团例如氨基等可使活性增强。 II 为中间连接部分，X可为O、NH、CH2等，n= 2、3时局麻作用好。 III 为亲水性部分，通常为仲胺或叔胺。好的局麻药，分子的亲脂性与亲水性间应有适当的平衡，即应有一定的脂水分配系数。

四、苯甲酸酯局麻药-受体复合物模型 1.4 Receptor Model of benzoic acid ester local anethetics 主要作用形式有： 形成离子键, 偶极-偶极相互作用, 范德华力

四、苯甲酸酯局麻药-受体复合物模型 1.4 Receptor Model of benzoic acid ester local anethetics 1 当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入供电子基团例如氨基时，通过共轭效应能使酯羰基的极性增加，使药物与受体的结合更牢固，局麻作用较强。 2 当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入吸电子基团例如硝基时，则使羰基的极性减小，与受体的结合力减弱，导致局麻作用降低。

五、作用机理 1.5 Action mechanism 阻断感觉神经的冲动和传导，通过直接与神经细胞膜上电原门控钠离子通道(Voltage-gated Na+ channels)相互作用，使神经纤维兴奋阈值升高，膜通活性降低，阻止动作电位的产生和神经传导，从而产生麻醉作用。 药物以分子形式穿过神经细胞膜，以其阳离子形成与Na+通道内的受体部分结合，起局麻作用。 图1 电压门控Na+通道的分子结构示意图 A：构成电压门控Na+通道的α-亚单中4个结构及每个结构域中6个α-螺旋在膜中存在形式平面 ～P表示磷酸化位点 B：4个结构域及其α-螺旋形成通道时的相对位置

结构非特异性药物 Structure non-specific drug 药化中的重要基本概念之一 结构非特异性药物 Structure non-specific drug 生理活性的强弱 ∝ 电离度； ∝ Structure； 脂水分配系数； ∝ PKa； 受体的相互作用； ∝ Receptor fitness。 以苯甲酸酯为例解释药物-受体相互作用模型。

脂水分配系数； ∝ PKa 结构非特异性药物的生物活性与其脂水分配系数密切相关。 PKa＝ -lgP ； P：partition coefficient； P = Co/Cw； Therefore： PKa＝- lgCo/Cw； 亲水性有利于体内的转运，脂溶性有利于通过各种细胞膜，二者的适当平衡。

古柯树

Summary-2014-10-13 The classification of anesthetics； Typical Drug LA and GA； Typical Drug Procaine, Lidocaine The chemical structure of TD； The properties and synthesis of TD； SAR of TD ； Question： Why is Lidocaine more stable than Procaine？ Structure non-specific drug: Activity ∝ PKa pKa＝-lgCo/Cw (partition coefficient)

第二节 全身麻醉药 Section II General Anesthetics

(一) 吸入麻醉药 2.1 Inhalation Anesthetics

Chemical Structures of GA 药物的中英文名称对照 氧化亚氮(Nitrous Oxide)；麻醉乙醚(Anesthetic Ether), 氟烷(Halothane, Fluothane)；甲氧氟烷(Methoxyflurane), 恩氟烷(Enflurane)；异氟烷(Isoflurane), 七氟烷(Sevoflurane)；地氟烷(Desflurane)等。

【典型药物】恩氟烷 【Typical Drug】Enflurane 别名：安氟醚； 化学名称：2-氯-1,2,1-三氟乙基二氟甲醚； 英文名称： 2-Cloro-1,2,1-trifluoroethyl difluoro methyl ether； 药理活性：新,高,强,速效，不刺激呼吸道粘膜，肌松作用良好，使用剂量小，毒副作用较小，用于复合全身麻醉，为国内临床常用的优良吸入麻醉药物。

Metabolism 大部分以气体形式呼出， 10％在肝脏代谢，toxic， 代谢物为氟代羧酸和氟化物。

Properties Physical properties: Opaque clear liquid, not inflammable, not explosive，very soluble in water。 Chemical properties: 1 Very stable under UV, strong base and other harsh conditions. 2 After decomposed by organic methods, F- could be detected by its speciality.

【典型药物】异氟烷 【Typical Drug】Isoflurane 别名：异氟醚 为恩氟烷的同分异构体，活性也与之类似，诱导麻醉及苏醒均较快，临床较常用。 结构特异性不强。

(二) 静脉麻醉药 Intravenous anesthetics

Chemical Structures of Some Drugs 药物名称的中英文对照 硫喷妥钠(Thiopental Sodium)； 海索比妥钠(Hexobarbital sodium)； 氯胺酮(Ketamine)； 羟丁酸钠(Sodium Hydroxybutyrate)，又称：γ-羟丁酸钠。

【典型药物】盐酸氯胺酮 别名：凯他敏(Ketamine Ketamine ) 中文名: 2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)-环己酮盐酸盐 English Name: 2-(2-Clorophenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanone hydrochloride； 药理活性：易致幻，使人出现恶梦幻觉等副作用，II类精神病药品。

Retro-synthesis of Ketamine

Synthesis Route of Ketamine

Rearrangement

Rearrangement Analysis

Please find the chiral center in ketemine! Analgesic activity of (S)-(+) -isomer is 3 times as its (R)-(-)-isomer; Hypnotic activity of (S)-(+) -isomer is 1.5 times as its (R)-(-)-isomer; Anesthetic activity of (S)-(+) -isomer is 3.4 times as its (R)-(-)-isomer; Ilussion side effect of (S)-(+) -isomer is less than its (R)-(-)-isomer； Therefore：右旋体优于左旋体。

分离麻醉 Dissociative anethesia Ketamine 可以选择性阻断痛觉向丘脑和大脑皮质传导，麻醉时病人呈浅睡眠状态，痛觉完全消失，意识模糊，呈木僵状态，这种现象称为分离麻醉。

依托咪酯 Etomidate 【化学名称】(R)-1-(1-苯乙基)-1H―咪唑-5-羧酸乙酯。 【化学名称】 (R)-1-(1-phenylethyl) 1H-imidazole –5-carboxylic acid ethyl ester 【作用特点】超短时作用的非巴比妥类催眠剂，静脉注射可诱导睡眠，起效快(20S作用持续时间短(5min/0.3mg/kg)，副作用小，用于诱导麻醉;常与镇痛药、肌松药及吸入麻醉药联合用于诱导麻醉。

依托咪酯 Etomidate 【理化性质】 1、 白色结晶性粉末；rigid skeleton 2 、不溶于水，溶于乙醇；hydrophobic group 3、 具旋光性，药用R(+)；chiral center 4、 酯基水解性，苄基咪唑甲酸衍生物和乙醇。Ester bond 【代谢】 Etomidate could be hydrolyzed into EtOH and benzyl imidazole acid derivatives，which could be discharged by urine。

丙泊酚 Propofol 作用类似硫喷妥钠，迅速诱导麻醉，连续注射给药可维持麻醉，常与镇痛药或者吸入性麻醉药合用。 入睡迅速，清醒快，恢复好，用于门诊短小手术。 mp < r.t.，liquid，1%乳剂注射。

复 习 题 1． 说明麻醉药分类，各类举出一种有代表性的药物名称？ 2． 局麻药按化学结构类型分为那几类，每类举出一种药物名称。 3． 简述局麻药的构效关系。 4． 分析盐酸普鲁卡因的结构，讨论化学性质与其结构的关系。 5． 分析盐酸利多卡因的结构，讨论稳定性与其结构的关系。 6． 盐酸普鲁卡因的化学结构与盐酸丁卡因有何不同? 7． 写出盐酸普鲁卡因的合成路线。 8． 4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐是那个局麻药的化学名？写出其结构式。 9． 举出两种临床常用吸入麻醉药，两种临床常用静脉麻醉药。

Summary LA and GA TD|：Procaine，Lidocaine, Ketamine； SAR of LA：3 main parts (hydrophilic ability / lipophilic ability)； Structure nonspecific drug。

【SAR】 I 亲脂性部分：芳烃或芳杂环，以苯环作用最强，引入给电子基团 (NH2 ) 可使活性增强。 II 中间连接部分：X＝O、NH、CH2，n＝2、3活性最好。 III 亲水性部分：仲胺或叔胺。 亲脂与亲水性间应适当平衡，脂水分配系数 lgP 。

【Mechanism Model】 1) R’ = NH2 ，共轭效应使酯羰基极性增加，使药物与受体结合更牢固，局麻作用较强。