Receptor Theory & Pharmacodynamics 第三章 受体理论与药物效应动力学 Receptor Theory & Pharmacodynamics 沈志强 药学院

药效学的主要内容 药物的作用及其机制 机体 药 物 哪些作用 怎样作用 病原体 肿瘤细胞

药效学的重要性 研究开发新药，必须进行药效学试验 可以明确新药 有效性、优效性 探索药物作用的强弱和特点(量-效关系、时-效关系、构-效关系) 为药物的临床应用提供科学依据

第一节 药物的基本作用 药物作用 Drug action 药物效应 Drug effect

药物作用与药物效应（实例 1） 阿托品 药物作用 药物效应 MR 阻断瞳孔括约肌 M 受体 瞳孔扩大 血管收缩 血压升高 药物作用 药物效应

去甲肾上腺素（NE）激动血管平滑肌细胞 1 受体，引起的药理效应 药物作用与药物效应（实例 2） 去甲肾上腺素（NE）激动血管平滑肌细胞 1 受体，引起的药理效应 血管收缩 血压升高 激动 1-受体 NE 血管平滑肌细胞 药物作用 药物效应

第一节 药物的基本作用 药物作用 Drug action 药物效应 Drug effect 药物与机体靶细胞间的初始作用，是产生效应的起因 第一节 药物的基本作用 药物与机体靶细胞间的初始作用，是产生效应的起因 药物作用 Drug action 药物引起机体或组织器官生理生化的改变，即药物作用的结果 药物效应 Drug effect

药物的基本作用兴奋与抑制 功能的提高称为兴奋（ Excitation or stimulation ） 功能的降低称为抑制（ Inhibition ） 药物可改变机体器官的原有功能，但不会使机体产生新的功能

药物作用的方式 局部作用 全身作用 吸收后分布到机体各部位产生的作用 药物吸收前在用药部位直接产生作用 硫酸镁静注用于妊 娠惊厥 Local action 全身作用 General action 吸收后分布到机体各部位产生的作用 硫酸镁静注用于妊 娠惊厥 硝酸甘油舌下含服用于心绞痛 药物吸收前在用药部位直接产生作用 滴眼药、搽剂 硫酸镁口服导泻 局麻药 注射

二、药物作用的选择性和二重性 （一）选择性（selectivity） 多数药物在常用剂量时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对其他部位的作用较小或不发生作用 碘制剂：对 ？选择性高 强心苷： 阿托品：选择性低 抗生素：窄谱、广谱

药物选择性的意义 一般选用选择性高的药物：疗效确切，不 良反应少。如：第三代钙通道阻断药络活 喜。防治消化性溃疡药物洛赛克。 一般选用选择性高的药物：疗效确切，不 良反应少。如：第三代钙通道阻断药络活 喜。防治消化性溃疡药物洛赛克。 特殊情况：使用选择性低的药物。如当病 原体诊断未明，或混合感染时，选用广谱 抗菌药（选择性低）。

（二）药物作用的两重性（dualism） 治疗作用 靶器官 药物的 两重性 不良反应 非靶器官

治疗作用（therapeutic effect） 符合用药目的并产生治疗效果的作用 对因治疗 对症治疗 标本兼治 缓则治本 急则治标 消除致病因子 青霉素用于脑膜炎 目的：杀灭脑膜炎 双球菌 减轻或消除症状 扑热息痛： 解热镇痛

（二）药物作用的两重性（dualism） 治疗作用 靶器官 药物的 两重性 不良反应 非靶器官

不良反应 （adverse drug reactions，ADR） 药 物 三分毒！ 治病或致病 双刃剑

苯甲醇——臀肌挛缩症 2004年，在湖北省恩施州鹤峰县发现有495人（2-29岁）患有臀肌挛缩症。

苯甲醇——臀肌挛缩症 原 因 苯甲醇具有局部麻醉作用，能减轻肌肉注射时的疼痛感，上世纪70-80年代被临床普遍使用。反复使用苯甲醇作为青霉素的溶媒肌肉注射引起臀肌挛缩。

苯甲醇——臀肌挛缩症 难翘“二郎腿” 跛 行 下蹲受限 表 现 八字腿 皮肤凹陷 蛙形腿

苯甲醇——臀肌挛缩症 手术费3000元/人，一个乡近150万元 治愈后会留下清晰的疤痕

胰岛素增敏剂致心衰和肝胆疾病 第一个增敏剂曲格列酮上市后不久因严重肝毒性而撤出市场 目前临床所用的罗格列酮与吡格列酮亦有严重的ADR WHO在一年内收到罗格列酮ADR报告582份，严重者234份，死亡30例 肝衰、肺栓塞、心衰 p389

他汀类致骨骼肌溶解症 FDA不良事件数据库：共收到1871例报告， 其中横纹肌溶解982例，死亡38例。 以辛伐他汀和西立伐他汀为多见

左氧氟沙星致跟腱病 比利时药物警戒中心在2007-2009收到 161份左氧氟沙星致跟腱病的报告， 其中68例跟腱断裂

对乙酰氨基酚 多用于感冒、发热、牙痛等症。 致死亡性皮疹 可能致命的副作用包括重症多形性红斑以及中毒性表皮坏死松解症

四环素牙 四环素类药物不仅可以影响婴幼儿时期发育的恒牙牙色，而且孕妇若服用此类药物，还可以通过胎盘影响胎儿期发育的乳牙牙色。许多儿童的龋齿与骨骼发育障碍均与四环素有关。

药品临床评价分期

（二）药物作用的两重性（dualism） 治疗作用 靶器官 药物的 两重性 不良反应 非靶器官

不良反应 （adverse drug reactions，ADR） 药 物 三分毒！ 治病或致病 双刃剑

不良反应 （ADR） 在治疗剂量下，药物在治疗疾病的同时产生与用药目的不符，并为病人带来不适或痛苦的反应 ADR can be defined as the drug effects that are not consistent with therapeutic purposes and induce harm to patients in normal dose. -- WHO--

医疗事故 不同于 药品不良反应 不同于 药品质量问题 不包括：错误用药 超剂量用药 病人不遵守医嘱 滥用药物导致的意外事故

相关概念界定 药品不良事件 （adverse drug events, ADE）药物 治疗过程中出现的不良临床事件。 ADE既包括正常用药导致的ADR 也包括处方、发药、用药错误导致的不良后果。

不良反应（ADR） 副作用 毒性反应 继发反应 后遗效应 过敏反应 停药反应 “三致” 反应 特异质反应

药物在常规用法用量下发生的与治疗目的无关的反应 副作用（副反应）（side effect） 阿托品：解痉药（用于腹痛）—口干、无汗 麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后 肠胀气，尿潴留 米诺地尔: 降压药—多毛症 西地那非: 抗心绞痛—勃起亢进 卡托普利: 降压药—刺激性干咳 药物在常规用法用量下发生的与治疗目的无关的反应 特点：是药物本身固有的作用。可预知，难避免，部分可用于治疗疾病。 原因：药物的选择性低，作用范围广

副作用是指 A．受药物刺激后产生的异常反应 B．停药后残存的生物效应 C．用药后给病人带来的不适反应 D．用药量过大或时间过长引起的反应 E．在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用 2. 副作用是在哪种剂量下产生的不良反应 A. 最小有效量 B. 治疗剂量 C.大剂量 D. 阈剂量 E. 与剂量无关

3.副作用的产生是由于 A.病人的特异性体质 B.病人的肝肾功能不良 C.病人的遗传变异 D.药物作用的选择性低 E. 后遗效应

毒性反应（toxic reaction） 长期大剂量使用药物而引起的组织器官损害性反应。包括急性毒性和慢性毒性。 原因： 剂量过大或时间过长。 机体状态：肝肾功能 药物相互作用：不合理的药物联用 特点：反应比副作用严重，对健康危害大，可预知、可避免。

氨基糖苷类抗生素的耳毒性，可致第八对颅神经损害，造成听力减退或永久性耳聋。 抗癌药的骨髓抑制作用； 氨基糖苷类抗生素的耳毒性，可致第八对颅神经损害，造成听力减退或永久性耳聋。 千手观音21位演员中18人因药致聋

过敏反应（allergic reaction） 青霉素、磺胺 阿司匹林 双黄连注射液 指少数有过敏体质的病人对某些药物产生的病理性免疫反应 药物（半抗原） + 抗体 抗原抗体复合物 过敏反应

特 点： （1）无法预知：反应与药物原有效应无关 （2）严重度差异大，与剂量无关 （3）停药后反应消失，再用时可能再发

后遗效应（residual effect）： 停药后血药浓度已降到阈水平以下时 残留的生物效应。 巴比妥类“宿醉” 庆大霉素：永久性耳聋 继发反应（secondary reaction）：由于药物的治疗作用所引起的不良后果，不是药物本身的药理作用，是间接结果。如四环素引起的菌群失调。青霉素治疗梅毒：赫氏反应

1.服用巴比妥类药物后次晨的“宿醉”现象称为药物的 A.副作用　 B．毒性反应　 C．后遗效应　 D．变态反应 　 E．特异质反应

停药反应（withdrawal reaction） 长期使用某药，减量过快或突然停药时原有疾病症状迅速重现或加重。 普萘洛尔（心得安）：防治高血压。 突然停药：血压再度升高、心率加快诱发心梗 糖皮质激素：肾上腺皮质功能不全或危象，低血压性休克 对策

请 记 住： 没有安全的药物 只有安全的医师

第二节 药物作用机制 的受体理论 Action mechanism

药效学的主要内容 药物的作用及其机制 机体 药 物 哪些作用 怎样作用 病原体 肿瘤细胞

药物作用机制的类型 药物作用机制 非特异性作用 特异性作用

一、非特异性作用 (1) 改变理化性质 (抗酸药，硫酸镁口服导泻，甘露醇脱水) (2) 补充体内缺乏的物质：维生素、微量元素

二、特异性作用（Specific action） 作用于特定的靶位 药物-离子通道 ：钙通道阻滞剂 药物-受体 药物-酶

氨氯地平的钙通道阻断作用 Ca2+ 氨氯地平 血管舒张 血压下降

抑制：奥美拉唑不可逆性抑制胃壁细胞质子泵H+- K+-ATP 酶（抑制胃酸分泌） PP H+ 质子泵 （PP） K+ 胃壁细胞

药物与受体相互作用 Drug – receptor interaction 能与药物（配体）特异性结合并能 传递信息和引起效应的大分子物质

药物和受体结合的特性 1.特异性(specificity) 2.高度亲和性（affinity） 3.饱和性（saturation） 4.可逆性（reversible binding） 5.可调节性（up-regulation or down-regulation）

根据内在活性的不同 将作用于受体的药物分为 激动剂 & 拮抗剂 根据内在活性的不同 将作用于受体的药物分为 作用于受体的药物分类 激动剂 拮抗剂 完全激动剂 部分激动剂 竞争性 拮抗剂 非竞争性

激动剂（agonist）：具有较高的亲和力和内在活性，与受体结合后激动受体并产生药理效应的药物。 据内在活性大小可分为: 完全激动剂(full agonist)：高，如吗啡 部分激动剂(partial agonist) ：低，如喷他佐辛 Drug concentration

镇痛作用 吗啡： μ受体完全激动剂 100% 50% 喷他佐辛： μ受体部分激动剂 剂量 0.1 mg/kg

部分激动剂：具有高亲和力，但内在活性弱的药物，即使浓度再增加也不能达到完全激动剂那样的最大效应。如喷他佐辛对μ受体部分激动。

拮抗剂 拮抗剂（Antagonist）：又称阻断药，有较强的亲和力，而无内在活性的药物。 拮抗剂 竞争性拮抗剂 非竞争性拮抗剂

竞争性拮抗剂 与受体可逆结合，不产生激动效应，但可以阻断激动剂与该受体结合。使激动药亲和力降低，不影响内在活性。故量效曲线平行右移，最大效能不变。 Emax 激动剂 加入竞争性拮抗剂 100% dose 1 mg/kg 2 mg/kg

Emax 非竞争性拮抗药 1 mg/kg 2 mg/kg 与受体不可逆结合，与激动药合用，激动药的亲和力和内在活性均下降。故量效曲线右移，最大效能降低。 Emax 激动剂 加入非竞争性拮抗剂 100% 70% Emax dose 1 mg/kg 2 mg/kg

Dose-effect relationship 量—效关系 Dose-effect relationship

药物的量效关系 量效关系 药理效应与剂量在一定范围内成正比关系。 药物剂量 最小有效量 常用量 极量 最大有效量 中毒量 致死量 E D

剂量与效应关系示意图 效 应 治疗作 用 常 用 量 最小有效量（阈剂量） 最大有效量 剂 量 最小中毒量 最小致死量 致死量 致死作用 中毒作用 致死作用 中毒量 常 用 量 最小有效量（阈剂量） 最大有效量 剂 量 最小中毒量 最小致死量 致死量

一、量反应的量效关系 药理效应强弱随剂量连续增减的量变。 可以用具体数值表示。 如：尿量、心率、血压、血糖、血脂等。

有／无，阳性／阴性表示 二、质反应的量效关系 意 义：评价药理效应或毒性的大小 半数有效量(Median effective dose，ED50) 半数致死量(Median lethal dose，LD50)

ED50 & LD50 100% 效应 死亡 50% dose ED50 LD50

半数有效量（ED50）：使全部实验动物半数产生有效作用所需的剂量。反映有效性。 半数致死量（LD50）：使全部实验动物有一半死亡所需的剂量。反映药物的安全性（毒性）

Factors affecting drug response 影响药效的因素 Factors affecting drug response

影响药物作用的因素 机 体 方 面 药 物 方 面

1.年龄：婴幼儿和老年人 （阿托品易致尿潴留（松弛膀胱逼尿肌）、便秘（胃肠蠕动减弱） 一、机体方面的因素 1.年龄：婴幼儿和老年人 （阿托品易致尿潴留（松弛膀胱逼尿肌）、便秘（胃肠蠕动减弱） 2.性别 ：性激素 ，女性“四期”的特点　 3. 病理因素 （1）严重肝功能不全：可的松、 泼尼松 （2）肾功能不全 4.遗传因素

二、药物方面的因素 （一）药 物 的 剂 量：催眠药 （二）剂 型：影响生物利用度（吸收的程度和速度）、半衰期 （三）给药途径：改变药物作用性质。 例：硫酸镁　口服→导泻 　　　　　 注射→抗惊厥

耐受性（tolerance）指连续用药后人对药物不敏感，药效降低。安定，硝酸甘油 (四)反复用药 耐受性（tolerance）指连续用药后人对药物不敏感，药效降低。安定，硝酸甘油 久用后易产生耐受性的药物是（ ） A．硝苯地平 B. 普萘洛尔 C．硝酸甘油 D. 噻吗洛尔

耐药性（resistance）或抗药性，指化疗药长时间使用后，病原体或肿瘤细胞对药物不敏感的现象。 结核杆菌对利福平的耐药性 抗生素滥用，“超级病菌”

（五）联合用药与药物相互作用 1. 影响药代动力学的药物相互作用： 影响吸收：四环素 + Fe2+、Ca2+发生络合 影响结合：阿司匹林+香豆素类（抗凝药） 血浆蛋白结合 出血； 影响代谢：肝药酶的诱导或抑制

2. 影响药效学的药物相互作用 生理性协同和拮抗 受体水平的协同和拮抗 饮酒加重镇静催眠药（协同） 咖啡因+催眠药 兴奋或镇静作用均减弱 咖啡因+催眠药 兴奋或镇静作用均减弱 受体水平的协同和拮抗 硝酸甘油 + 普萘洛尔 治疗心绞痛（协同增效） 组胺与抗组胺药合用(拮抗)

学习影响药物作用的因素的意义 根据适应症选药 2．根据药理学知识选药 3．个体化治疗 4．合理用药

Summary 药 物 药 品 Pharmacology 药效学 药动学 Pharmacodynamics Pharmacokinetics Pharmaceutical drug 药 品 Drug 药 物 Pharmacology 药效学 Pharmacodynamics 药动学 Pharmacokinetics

Preclinical Trials Clinical Trials Major phases of  new drug R & D Ⅰ-Ⅲ三期 临床研究 Preclinical Trials Clinical Trials Ⅳ期 售后临床监测 药物化学 药理学 制剂学毒理学 Ⅱ期 期

What Happens After Drug Administration? 药物的体内过程 What Happens After Drug Administration? 吸收 A bsorption 分布 D istribution 代谢 M etabolism 排泄 E xcretion ( ADME )

口服药物的 首 过 效 应( First-pass effect ) 首过效应：口服 药物在胃肠道吸收 后，药物在通过肠 粘膜和肝脏时， 部分可被代谢灭 活，使进入体循环 的药量减少，疗 效降低。 口服药物 体循环 药量减少 门静脉 肠粘膜 疗效降低 代 谢 代 谢

3.首次剂量加倍（如普萘洛尔），能抵消肝药酶代谢作用。 如何避免口服药物的首过效应？ 1. 采用口服以外的给药途径 硝酸甘油：舌下含服（Sublingual administration），预防急性心梗 吗 啡：皮下注射、肌注、静注 异丙肾上腺素：静注 2.改变剂型：如栓剂、透皮剂。 3.首次剂量加倍（如普萘洛尔），能抵消肝药酶代谢作用。

二、生 物 利 用 度 (Bioavailability) 药物到达全身血液循环（吸收）的程度和速度，用AUC表示。反映药物制剂质量的优劣。

1. 关于生物利用度的叙述错误的是 A. 是评价药物吸收程度的一个重要指标 B. 可用于比较两种制剂的吸收情况 C 1.关于生物利用度的叙述错误的是 A.是评价药物吸收程度的一个重要指标 B.可用于比较两种制剂的吸收情况 C.口服吸收的量与服药量之比 D.与制剂的质量无关 E.常被用来作为制剂的质量评价 2. 有关生物利用度，下列叙述正确的是（ ） A. 药物t1/2的长短 B. 达到峰浓度时体内的总药量 C. 达到稳态浓度时体内的总药量 D. 药物吸收进入血液循环的量和速度 E. 药物通过胃肠道进入肝门静脉的量

药 动 学 的 意 义 药物研究 指导新药设计 成药性评价 药物制剂的设计与优选 临床优选给药方案 计算最佳药物剂量 设计给药途径 设计用药次数、疗程 治疗药物监测：安全 有效用药

谢 谢

思考题 1.名词解释：不良反应、副作用 2.激动剂（agonist）、拮抗剂（antagonist） 3.半数有效量（ED50）、半数致死量(LD50) 4.耐受性(tolerance)、耐药性(resistance)