异基因造血干细胞移植在MDS 治疗中的地位 苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所 吴德沛

MDS--HSCT MDS诊疗现状及移植适应症 1 移植前治疗 2 预处理方案 3 移植预后因素 4 移植后复发的处理 5

2017/2/28 MDS 克隆性疾病 异质性 病态造血 高危转白

诊断标准 必要条件： 确定标准： 满足2个必要条件1个确定标准 持续一系或多系血细胞减少； 排除其他原因。 发育异常：骨髓涂片中发育异常细胞≥10%； 环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例≥15%； 原始细胞：骨髓涂片中5%-19%； MDS常见染色体异常。 满足2个必要条件1个确定标准 骨髓增生异常综合症诊断与治疗中国专家共识（2014年版）

IPSS积分系统

IPSS-R积分系统

WPSS积分系统

MDS的治疗 支持治疗； 化疗； 去甲基化治疗； 目前被认为中高危患者的标准治疗 …… allo-HSCT； -- 唯一可能治愈的方法 较支持治疗及化疗延长PFS、OS …… allo-HSCT； -- 唯一可能治愈的方法

MDS移植适应症 相对低危组

MDS移植适应症 相对高危组

allo-HSCT中MDS所占比例 2011-2014苏大附一院资料

移植疗效--优于非移植 移植组 非移植组 例数 中位年龄,岁 性别（男/女） 中危-1 (n,%) 中危-2 (n,%) 高危 (n,%) 112 50 中位年龄,岁 60 (50–70) 61 (50–70) 性别（男/女） 73/39 24/16 中危-1 (n,%) 5 (10) 8 (7) 中危-2 (n,%) 28 (56) 75 (67) 高危 (n,%) 12 (24) 22 (20) 4-year OS: 37% vs. 15% P = 0.02 Leukemia,2015; 29:1496–1501.

苏大附一院资料 HSCT患者 N 总例数 166 性别(男/女） 107/59 中位年龄，岁 42(7-73) 供者来源, n 同胞全相合 72 无关全相合 31 无关非全合 10 单倍体 53 预处理, n 清髓性 141 非清髓性 13 微移植 11 中位随访时间，月 18(1-80) HSCT 3-year OS: 51.3% ±5.8% 相对高危，移植 vs未移植 P ＜ 0.0001 HSCT, n=166 相对低危, n=318 相对高危，未移植, n=180 3-year DFS: 44.4% ± 5.6% HSCT

MDS--HSCT MDS诊疗现状及移植适应症 1 移植前治疗 2 预处理方案 3 移植预后因素 4 移植后复发的处理 5

移植前治疗 移植前：不治疗、去甲基化治疗或高强度化疗

移植前治疗: 不同治疗方法比较 法国一项研究，N=163，阿扎胞苷(n=48)、诱导化疗(n=98) 、阿扎胞苷+化疗(n=17) OS EFS 复发 非复发死亡 阿扎胞苷组与化疗组相比，3年OS、EFS、复发、非复发死亡均无差异； 阿扎胞苷+化疗组与阿扎胞苷组相比，3年OS、EFS均低、非复发死亡高。 J Clin Oncol 2012,30:4533-4540

苏大附一院资料: 地西他滨桥接治疗 2007.7—2014.6 苏大附一院allo-HSCT 治疗的相对高危组（IPSS-R）患者； 对照组：39例，支持治疗、免疫调节或 常规化疗； 桥接组：38例，在对照组基础上联合地 西他滨治疗。

苏大附一院资料: 地西他滨桥接治疗 EFS OS 中位随访时间：22.4(6.1-85.7)月

移植前HMA治疗反应影响移植结果 韩国一项小样本(N = 56)回顾性分析； 对去甲基化药物 (HMA)治疗有效或疾病稳定者移植后2年 DFS 优于无效或疾病进展者 (71.0% vs 33.3%, P = 0.004)； 2年复发率低于无效或疾病进展者 (14.1% vs 46.7%, P =0.016); 多因素分析显示对HMA无效提示移植后较差的DFS、较高的复发。 DFS 有效或疾病稳定 无效或疾病进展 European Journal of Haematology 2012, 90:111–120.

移植前去甲基化治疗对移植结果无影响 法国一项研究，N=128，移植前治疗：阿扎胞苷组(n=40)，支持治疗组(n=88)； 中危-2及高危：55例，高危染色体：33例，移植前疾病进展：22例 预处理方案：减低强度或非清髓性预处理； 同胞全相合：78例，无关全相合：50例； 3年OS、RFS、复发、非复发死亡两组间均无差异。 Biol Blood Marrow Transplant 2014, 20:1349-1355.

移植前治疗选择 年龄＜60-65岁、骨髓原始细胞＞10%、无高危染色体核型者移 植前应进行1-2疗程高强度化疗来减轻肿瘤负荷； 伴高危染色体核型的患者如不适合高强度化疗则应选择临床试验； 有TET2、DNMT3a、TP53突变者应用去甲基化治疗； 年龄＜75岁者移植前可应用去甲基化治疗。 Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia 2014, S3: S42-45. Curr Hematol Malig Rep 2015,Jul 1.

移植前一定要治疗？ N=256，移植前无治疗组(n=78), 移植前治疗：HMA组(n=122)，化疗组(n=40)，化疗+HMA组(n=16) ; 移植时CR: 46例； 预处理方案：减低强度或清髓性预处理； MRD=133例，MUD=123例； OS、EFS、复发、TRM均无差异; 移植前治疗与否对移植结果无影响。 Biol Blood Marrow Transplant 2014,20:1618–1625.

移植前治疗 MDS患者移植前是否需要治疗？ 移植前何时采用高强度化疗、何时采用去甲基化治疗来降低原始细胞？ 何时直接进行allo-HSCT？ 尚无统一定论； 现有研究结果基本为回顾性研究，有待于前瞻性随机对照临床试验的结果得出结论。

MDS--HSCT MDS诊疗现状及移植适应症 1 移植前治疗 2 预处理方案 3 移植预后因素 4 移植后复发的处理 5

RIC vs. MAC Meta分析结果 AML/MDS患者，RIC: n = 1571，MAC: n = 4893； OS、EFS无差异； 复发：RIC高于MAC； GVHD：2-4度aGVHD：RIC低于MAC cGVHD：无差异； NRM：无差异 结论: 对于不适合行MAC allo-HSCT的AML/MDS患者，RIC allo-HSCT 是一种有效的治疗方法 Int J Clin Exp Med 2014;7(11):4357-4368.

微移植：苏大附一院资料 序号 性别 年龄 (岁) 分型 染色体核型 突变体 IPSS-R 移植前状态 HLA相合情况 疗程数 疗效 随访时间 (月) 复发时间 生存状态 1 男 65 RAEB-1 复杂 - 极高危 初治 单倍体 CR 2.5 生 2 67 11q-,+8 U2AF1 高危 CR1 3 52 RCMD 正常 SF3B1 中危 失访 4 63 转M6 +8 8 +7月 死 5 58 NR 12 6 68 转M4 FLT3 7 73 转M2 9 转AML der(15), t(1;15) PR DNMT3A,ASXL1 DNMT3A阴 10 66 RAS 5q-,+8 低危 贫血改善 11 61 RAEB-2 同胞全合 5.5 需扩大样本量、延长随访时间进一步观察疗效

MDS--HSCT MDS诊疗现状及移植适应症 1 移植前治疗 2 预处理方案 3 移植预后因素 4 移植后复发的处理 5

MRD vs. UD N=701，MRD (n=176)，无关：8/8 UD (n=413)，7/8 UD (n=112)； 中位年龄53(22-78)岁； 预处理方案：减低强度、清髓性、非清髓性预处理； MRD组与8/8 UD 相比3年OS、DFS无差异，均优于7/8 UD组 。 TRM Relapse OS OS DFS Blood 2013 ;122(11):1974-1982.

MRD and MUD vs. Haplo-donor NRM P ﹥0.05 Relapse P ﹥0.05 OS P ﹥0.05 DFS P ﹥0.05 MDS=11例 J Clin Oncol 2013;1:1310-1316.

MRD and MUD vs. Haplo-donor 同胞全相合及无关全相合与单倍体移植相比，PFS、非复发死亡均无差异 移植结果相似。 MDS=33例 Biol Blood Marrow Transplant 2014;20:1975-1981.

MRD、MUD、Haplo-donor相比 苏大附一院资料 OS DFS , n=72 , n=31 , n=43 P ＞0.05 P ＞0.05 MRD、MUD、Haplo-donor相比 OS、DFS均无差异！

UCB vs. UD N=631，无关脐血 (UCB, n=129)， 10/10无关供者(10/10 UD, PB, n=379)， 预处理方案：减低强度预处理； 植入：UD粒系植入优于UCB; aGVHD: 无差异; cGVHD: UD高于UCB; 2年NRM、OS、DFS: 10/10 UD优于9/10 UD及脐血； 10/10 UD vs. UCB, P=0.02 9/10 UD vs. UCB, P=0.33 9/10 UD vs. UCB, P=0.10 Biol Blood Marrow Transplant 2015;21: 489- 495.

预后因素 N=523，同胞全合，回顾性分析； 染色体危险度分组影响5年OS：好、中、差=48%、45%、30%，P< 0.01； 移植时状态：CR者的OS、RFS优于非CR者； 随着年龄增加OS、RFS变差； 不去T者具有较好的RFS。 染色体分组 染色体分组 haematologica 2014; 99: 1582-1590.

染色体核型 单体核型提示不良预后！ Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21:866-872

体细胞性基因突变 Blood 2014 ;124(18):2793-803.

体细胞性突变 TP53、TET2、DNMT3A 突变提示不良预后 University of California 研究，N=87 J Clin Oncol 2014;32:2691-2698.

IPSS-R Blood. 2014;123(15):2333-2342.

输注CD34细胞数 N=1054，AML=855, MDS=199； MRD=370, MUD=684； 同胞,非复发死亡 MRD: PBPC CD34+< 4 ×106/Kg 时, 总死亡及非复发死亡升高，植入延迟； MUD: PBPC CD34+< 6 ×106/Kg 时, 总死亡及非复发死亡升高。 同胞,非复发死亡 无关，非复发死亡 Biol Blood Marrow Transplant 2014;20: 1418-1425.

MDS--HSCT MDS诊疗现状及移植适应症 1 移植前治疗 2 预处理方案 3 移植预后因素 4 移植后复发的处理 5

WT1 美国一项研究，N=82，AML/MDS移植后患者； WT1/c-ABL转录比值 ≥ 50时，预示复发的特异性为100%、 敏感性为75%； 当 ≥ 20时，其特异性为84.8%、 敏感性为87.5% ； WT1转录水平可用于预测AML/ MDS移植后复，敏感性高于 骨髓形态学检查。 Bone Marrow Transplantation 2015; 50: 26–33.

混合T细胞嵌合预示复发 N=378，AML/ MDS患者； 清髓性预处理； CR1/CR2移植者，+90 ~+120天嵌合度 ≤ 85%，则3年疾病进展率高 ； 非CR1/CR2移植者， 混合T细胞嵌合则与复发无关； 提示CR1/CR2移植者，+90 ~+120天嵌合度检测可作为预示AML/ MDS 移植后复发的方法。 Biol Blood Marrow Transplant 2015; doi.org/10.1016/j.bbmt.2015.07.005.

移植后地西他滨维持治疗 小样本研究，N=24，AML/MDS移植后患者； +50 ~ +100天开始给予不同剂量地西他滨： 5、7.5、10、15 mg/m2/day × 5天，6周一疗程，最多应用8疗程； 9例患者死亡：复发4例，感染3例，GVHD 2例； 9例应用8疗程，有8例患者生存； 发生aGVHD者基本为轻度，对cGVHD无明显影响； 推荐剂量：10 mg/m2/day × 5天，6周一疗程 Biol Blood Marrow Transplant 2015, doi.org/10.1016/j.bbmt.2015.05.026

移植后干扰素的应用 北大人民医院前瞻性研究，AML/MDS移植后MRD阳性患者； IFN- α 组：22例, DLI组：45例； 中位治疗时间：35 （4-180）天； cGVHD的1年累计发生率： IFN- α 组90.9%， DLI组62.9%，P ＜ 0.001 ； 1年累计复发： IFN- α 组27.3%， DLI组35.6%，P = 0.514； 1年累计非复发死亡： IFN- α 组4.5%， DLI组4.4%，P = 0.985； 1年DFS： IFN- α 组68.2%， DLI组60.0%，P = 0.517； 无GVHD生存, P=0.030 IFN- α DLI DLI DFS, P=0.517 IFN- α Biol Blood Marrow Transplant 2015, doi.org/10.1016/j.bbmt.2015.06.014

移植后复发的治疗 较2015版 新增内容

小 结 allo-HSCT为相对高危MDS患者的首选治疗； 染色体核型及体细胞性突变情况影响HSCT预后； 小 结 allo-HSCT为相对高危MDS患者的首选治疗； 染色体核型及体细胞性突变情况影响HSCT预后； 移植前是否需要治疗、采用何种方案治疗尚无统一结论； 初步结果显示MRD、MUD与单倍体疗效相当； 预处理首选MAC, 不能耐受者选择RIC，微移植在MDS中的疗效值得探讨、尚需进一步研究； 移植后应加强监测，对于复发患者DLI为有效措施之一。

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