科学护肝 你我同行 各位好！今天我主要给大家介绍一下乙肝的抗病毒治疗及有关耐药的一些问题。 2007-3-29

通过本次讲座，您将会了解…… 什么是乙肝 乙肝的抗病毒治疗 乙肝治疗的药物选择 耐药的风险 如何预防耐药的发生？ 我们今天举办这个讲座的主要目的是让大家了解一下：什么是乙肝、乙肝疾病的治疗及耐药预防。

什么是乙肝？

什么是乙型肝炎？ 乙肝（乙型肝炎） —— 是由乙型肝炎病毒（HBV）侵袭肝脏而引起的一种传染性疾病。

在中国， 乙肝为十大传染病“之首”

感染乙肝病毒后， 通常会有哪些表现？ 严重症状 无任何症状 严重的恶心、 呕吐、黄疸、 腹胀 轻微症状 发烧，乏力 关节、肌肉疼痛 厌食、轻微的恶心和呕吐

什么是慢性乙肝？ 急性感染后超过6个月，HBV仍未被清除，转变为慢性乙肝。 慢性乙肝的特点为： 一般没有明显症状 HBV仍在不断复制 肝脏仍在不断受损

乙肝是一种危险性很高的疾病 慢性乙肝治疗不及时，可发展为肝硬化和肝癌 肝癌死亡 35万人/年 肝炎 肝硬化 肝癌 失代偿肝硬化（死亡）

HBV DNA越高， 肝硬化和肝癌的发生率就越高 慢性乙肝

乙肝的抗病毒治疗

各国指南慢性乙肝的治疗目标 美国治疗规范 清除或显著抑制HBV病毒复制 以防止肝脏疾病进展至肝硬化进而导致肝衰竭 或HCC，并最终导致死亡或需肝移植 AASLD 2007 指南 达到HBV复制的长期抑制 及肝脏疾病的缓解。 最终的目标为防止肝硬化、肝衰竭及HCC的发生 中国 2005 指南 最大限度地长期抑制或消除HBV， 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展， 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生， 从而改善生活质量和延长存活时间。 Lok A, et al. Hepatology. 2007;45(2):507-539. Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962. 中国乙肝防止指南

国内外的权威指南一致认为： 需持续抑制HBV DNA的复制从而 慢性乙肝需长期抗病毒治疗 防止肝病进展至肝硬化 防止肝衰竭和 HCC 防止肝病相关的肝移植和死亡 慢性乙肝需长期抗病毒治疗

乙肝治疗的药物选择？

治疗慢性乙肝， 主要有两大类抗病毒药物 干扰素 核苷类药物

干扰素治疗有哪些优点和缺点？ 干扰素是通过调节机体免疫力达到治疗目的。 优点： 疗程固定 缺点： 为注射制剂，使用不方便 副作用较大，禁忌症较多 耐受率低

核苷类药物治疗有哪些优点和缺点？ 核苷类药物直接抑制病毒复制 优点： 能够直接抑制HBV复制 为口服制剂，使用方便 安全性较好 缺点： 有耐药性 疗程不确定

核苷类药物的分类及其耐药特点 根据化学结构 L-核苷类似物：如拉米夫定、替比夫定等 耐药发生率高 无环碳磷酸盐化合物：如阿德福韦 耐药发生率较低 脱氧鸟苷类似物：如恩替卡韦 耐药发生率极低 根据药物化学结构的特点，核苷类药物可以分为三类，每类药物发生耐药都有各自的特点。 L-核苷类似物：包括拉米夫定、替比夫定等，耐药发生率一般较高； 无环碳酸盐化合物：如阿德福韦，耐药发生率较低，但抗病毒的能力也较弱； 脱氧鸟苷类似物：如恩替卡韦，其耐药发生率很低，且抑制病毒的能力也很强。 了解了这些药物的特点后，我们在治疗乙肝时，要根据各种药物的特点和疾病的状况，选择出一个最佳的治疗方案。

替比夫定由于基因型耐药而导致的病毒反弹率4,5 核苷类似物耐药数据的比较 对拉米夫定的基因型耐药率2 对阿德福韦的基因型耐药率3 100 100 HBeAg(+) 患者 HBeAg(-) 患者 80 71 80 65 耐药发生累积可能性(%) 55 60 60 46 耐药发生率 (%) 40 40 29 23 18 20 20 11 3 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 Year of treatment Year of treatment 100 替比夫定由于基因型耐药而导致的病毒反弹率4,5 100 博路定的基因型耐药率1 耐药累积发生率(%) 80 80 HBeAg(+)和 (-) 患者 HBeAg(+) HBeAg(-) 60 60 耐药发生累积可能性(%) 40 40 22 20 20 9 4 3 <1% <1% <1% <1% 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 Year of treatment Year of treatment 1. Colonno RJ, et al. EASL, 2007, Barcelona, Spain, Oral xxx. 2. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-22. 3. Borroto-Esoda K. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S179-80 (Poster 483). 4. Standrigg DN, et al. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S191 (Poster 514). 5. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(4 suppl 1):222A (Oral 91).

什么是乙肝病毒耐药？ 乙肝病毒是以遗传物质－乙肝病毒 DNA为基础不断进行复制、繁衍的。 乙肝病毒耐药是由于乙肝在抗病毒治疗过程中乙肝病毒（HBV）的结构发生了改变，原本对它有效的药物失去了作用，从而导致药物的治疗效果下降，疾病反弹。 首先让大家了解一下什么是乙肝病毒耐药？ 乙肝病毒是以遗传物质为基础不断进行复制的，这种遗传物质就是我们通常所说的HBV DNA。 乙肝病毒耐药就是由于乙肝在抗病毒治疗过程中乙肝病毒DNA的结构发生了变异，原本对它有效的药物失去了作用，从而导致治疗效果的下降，疾病反弹。

影响耐药发生的主要因素有哪些？ 因素一： 对病毒的抑制能力 血液中的病毒水平越低（或病毒复制越不活跃），发生耐药变异的几率越低。 哪些因素会影响耐药的发生呢？ 主要有三个方面的因素：第一、乙肝病毒的复制，也就是血液中乙肝病毒水平的高低。 血液中的病毒水平越低，或病毒复制越不活跃，发生耐药变异的几率越低；相反，血液中的病毒水平越高，发生耐药变异的几率也就越高。

病毒的水平越低，耐药发生的几率越低 推而言之，药物抑制病毒的能力越强，血液中的病毒水平就会越低，因此，耐药发生的几率就越低。

不同药物抑制病毒的能力比较 弱 强 恩替卡韦 替比夫定 拉米夫定 阿德福韦 -2 -4 HBV DNA (log10 拷贝/毫升) -6 -6.9 -3.6 -2 -6.5 -5.4 -4 HBV DNA (log10 拷贝/毫升) 这是一张不同核苷类药物治疗HBeAg阳性患者48周降低病毒能力的比较图，图中数据来自不同的临床研究。博路定降病毒能力最强，治疗48周，HBV DNA较基线水平下降6.9log；替比夫定、拉米夫定其次；阿德福韦最弱，平均较基线水平下降3.6log。 -6 -8 TT Chang et al. N Engl J Med 2006; 354: 1001-10 Lai CL et al. Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 182 Marcellin et al. N Engl J Med; 2003; 348:808-16

因素二： 病毒变异需要突破的屏障 病毒发生耐药，需要突破药物的基因屏障，这些基因屏障就象是阻止病毒变异后攻城掠地的防御工事。不同的药物基因屏障高低不同。 影响耐药发生的另一个因素是药物是否具有“高耐药基因屏障”。 耐药基因屏障是指发生耐药所需要的变异位点的数目，数目越多，说明耐药的基因屏障越高，发生耐药的几率就会越低；相反，发生耐药的几率就会越高。

基因屏障高的药物，耐药发生率低 低耐药屏障的药物 高耐药屏障的药物 拉米夫定、阿德福韦、替比夫定等药物，由于药物中只有1道抵抗病毒变异的屏障，因此，病毒容易突破屏障，耐药容易发生。 高耐药屏障的药物 而恩替卡韦由于药物中有3道抵抗病毒变异的屏障，病毒难以突破这3道屏障的重重保护，耐药发生的机率极低。

耐药基因屏障越高，耐药发生的几率越低

因素三： 用药的依从性（用药习惯及治疗态度） 病毒耐药的发生跟患者的用药习惯及治疗态度有很大的关系： 一些患者在服药时见好就收、吃吃停停，病毒没有彻底被抑制，更容易发生变异，从而助长了耐药的发生。 一些患者在发生耐药后，就对治疗失去信心，不再进行治疗，失去对疾病的控制，产生严重后果。 影响耐药发生的第四个因素是患者的依从性。 耐药的发生跟患者的依从性有很大的关系。 很多患者在服药时往往见好就收、吃吃停停，体内药物的浓度不够，病毒不但没有彻底被抑制，反而更容易发生变异，从而助长了耐药的发生。

耐药的风险

耐药会导致哪些严重后果？ 药物失效病情恶化 产生多种药物耐药，给以后的治疗带来困难 治疗费用大大增加 耐药后的治疗困境 使用拉米夫定（替比夫定）等高耐药的药物治疗发生耐药后， 将出现严重的后果： 药物失效病情恶化 产生多种药物耐药，给以后的治疗带来困难 治疗费用大大增加 耐药后的治疗困境 平时，我们经常听说乙肝耐药后果很严重，那么，耐药发生后究竟会有哪些危害？主要表现在以下几个方面： 一、导致药物失效。耐药发生后，原本有效的药物对HBV抑制作用消失，导致HBV DNA水平再次升高； 二、导致疾病恶化。耐药的发生使以前的药物失去了作用，体内病毒复制增加，肝脏损伤加重，病情进一步恶化，发展为肝硬化、肝癌的危险增加，因此死亡的风险也大大增加； 三、耐药还会给以后的治疗带来困难。耐药变异发生后，不但使以前使用的药物失去了作用，还会使以后使用的其他药物疗效下降、耐药率增加，给治疗带来了严重的困难。

药物失效病情恶化 耐药发生后，原本有效的药物对病毒的抑制作用消失： 导致HBV DNA水平再次升高，病毒复制卷土重来 ALT水平等指标再次升高 肝脏损伤加重，病情恶化，使发展为肝硬化、肝癌等严重并发症的风险大大增加 肝移植失败风险加大 平时，我们经常听说乙肝耐药后果很严重，那么，耐药发生后究竟会有哪些危害？主要表现在以下几个方面： 一、导致药物失效。耐药发生后，原本有效的药物对HBV抑制作用消失，导致HBV DNA水平再次升高； 二、导致疾病恶化。耐药的发生使以前的药物失去了作用，体内病毒复制增加，肝脏损伤加重，病情进一步恶化，发展为肝硬化、肝癌的危险增加，因此死亡的风险也大大增加； 三、耐药还会给以后的治疗带来困难。耐药变异发生后，不但使以前使用的药物失去了作用，还会使以后使用的其他药物疗效下降、耐药率增加，给治疗带来了严重的困难。

产生对多种药物耐药，给以后的治疗带来困难 耐药变异发生后，不但以前使用的药物会失去作用，还会使以后使用的其他药物疗效下降，产生对多种药物的耐药。 耐药发生后限制了后续治疗的选择，进行换药或加药治疗产生的多种药物耐药，将使患者陷入耐药、换药、再耐药的迷途困境，治疗之路越走越窄 平时，我们经常听说乙肝耐药后果很严重，那么，耐药发生后究竟会有哪些危害？主要表现在以下几个方面： 一、导致药物失效。耐药发生后，原本有效的药物对HBV抑制作用消失，导致HBV DNA水平再次升高； 二、导致疾病恶化。耐药的发生使以前的药物失去了作用，体内病毒复制增加，肝脏损伤加重，病情进一步恶化，发展为肝硬化、肝癌的危险增加，因此死亡的风险也大大增加； 三、耐药还会给以后的治疗带来困难。耐药变异发生后，不但使以前使用的药物失去了作用，还会使以后使用的其他药物疗效下降、耐药率增加，给治疗带来了严重的困难。

治疗费用增加 一旦耐药变异发生，原先有效的药物失效，换用或加用其它药物进行治疗时，往往需要加大使用剂量，将使治疗的成本大大增加 平时，我们经常听说乙肝耐药后果很严重，那么，耐药发生后究竟会有哪些危害？主要表现在以下几个方面： 一、导致药物失效。耐药发生后，原本有效的药物对HBV抑制作用消失，导致HBV DNA水平再次升高； 二、导致疾病恶化。耐药的发生使以前的药物失去了作用，体内病毒复制增加，肝脏损伤加重，病情进一步恶化，发展为肝硬化、肝癌的危险增加，因此死亡的风险也大大增加； 三、耐药还会给以后的治疗带来困难。耐药变异发生后，不但使以前使用的药物失去了作用，还会使以后使用的其他药物疗效下降、耐药率增加，给治疗带来了严重的困难。

耐药发生后的治疗困境 可以考虑的治疗策略： 停止现有治疗 继续现有治疗 加用另一种抗病毒药物 改用另一种抗病毒药物? 还需要考虑药物的交叉耐药 Fung SK & Lok ASF. Antivir Ther 2004; 9:1013–1026 Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679–693

拉米夫定(或LdT)耐药后临床治疗选择－耐药后的援救治疗 改用恩替卡韦 药量加大，疗效不如初治好 费用高，是初治的2倍 继续使用拉米夫定(或LdT)再加上阿徳福韦 费用高，疗效弱 多重耐药 改用恩替卡韦加阿徳福韦? 费用高

如何预防耐药的发生？ 通过对前面内容的学习，我们对导致耐药发生的因素、耐药的危害、以及发生耐药后的处理方案有了一定的了解，而且，很明确的一点是：预防耐药优于治疗耐药。那么，怎样才能防止耐药的发生呢？

预防耐药 避免不必要的治疗 重视初治，初始治疗选用强效且低耐药的药物 用药监测 早期治疗无应答的患者改用其他药物治疗 提高用药的依从性

预防耐药——第一步选药很重要 肝病领域最具权威的国际性学术组织之一美国肝脏病学会(AASLD)，于2007年公布的最新全球性“乙肝防治指南” 明确指出： 首选的核苷类药物应满足下面两个条件 1 抗病毒能力 最强 2007年美国肝病协会制定的最新美国治疗指南明确规定：首选使用的核苷类药物需具有两个特征：抗病毒能力最强、耐药发生率最低。 2 耐药发生率 最低 Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539

预防耐药——养成良好的用药习惯 对于乙肝治疗耐药的预防，养成良好的用药习惯十分重要，治疗的过程中应该注意： 不随意停用、改用、滥用药物 严格遵照医嘱，按时、按量服药 提高患者用药的依从性，预防耐药的发生，需注意以下几个方面： 在进行治疗之前，患者应了解整个治疗的时间以及治疗过程中的注意事项 建立治疗档案，定期随访 患者应杜绝滥用药物 不随意停用，严格遵照医嘱服药。

乙肝治疗过程中，您还需注意… 定期复诊 均衡饮食 适度锻炼 调整心态 重中之重： 遵循医嘱，坚持抗病毒药物治疗 慢性乙肝需长期抗病毒治疗，在这个过程中，最重要的是：遵循医嘱，坚持服药。 同时，还需定期去医院复诊，以便及时发现问题，调整治疗方案。 另外，坚持适度锻炼、调整心态、放松心情、以及良好的饮食习惯也是很重要的。

有效治疗乙肝，全家受益 只要病情获得稳定控制，您就能： 重归健康生活 再创职场佳绩 减轻家庭经济负担 减少病毒传染风险 只要有效稳定地控制乙肝病情发展，您就能重归健康生活、再创职场佳绩，不但减轻家庭经济负担，同时也减少病毒传染给其他人的危险。 因此，有效治疗乙肝，受益的不仅仅是自己。

勇敢战胜乙肝， 迎接健康明天 请大家积极行动起来，使用科学的方法，勇敢战胜乙肝，迎接健康明天。

携手同行，共抗乙肝 最后，感谢大家的参与。 谢 谢