从FDA解除他汀肝脏监测的报告 再看他汀安全性 吉林大学中日联谊医院心内科 杨萍

2012 FDA解除他汀常规检测肝功能的限制 指出他汀肝脏安全无需顾虑 服用他汀的病人无需再常规周期性检测肝功 他汀引起的肝损害罕见且不可预测，肝酶监测对于发现和预防罕见的副反应没有意义 http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm

声明中主要部分 患者须知信息 医疗专业人事的须知信息 FDA解除他汀肝脏安全性后顾之忧的证据支持 他汀增加新发糖尿病风险解读 药物相互作用

患者须知信息 他汀引起的肝损害罕见且不可预测，肝酶监测对于发现和预防罕见的副反应没有意义。病人在遇到下列症状如不寻常的疲劳和虚弱，食欲下降，上腹部疼痛，深色尿，皮肤和结膜发黄等应立即通知专业医生。 记忆缺失和混淆在他汀类药物使用中有过报道，这些事件是不严重的，并且在停用药物后症状立即消失。 用他汀类药物后血糖的升高也有报道。 一些药物一定不能和他汀类合用。 患者有任何关于他汀类药物的问题都可以联系他们的医生。 他汀类药物标示的更改是为患者提供更多关于他汀类药物疗效和安全性方面的信息，患者应该了解以下信息：

医疗专业人事的须知信息 医疗专业人事在他汀类药物治疗之前以及临床治疗所要求时进行肝酶检测。如果出现严重的肝损伤以及临床症状，高胆红素血症或者黄疸病，应该停止治疗。如果另外可以解释此现象的病因学没有找到，他汀类药物就不能再启动。 他汀类药物相关的识别障碍很少有过报道。这些报道一般都不严重并且在中断他汀类药物后是可逆的。（症状开始从一天到一年不等，持续期平均为3周）。 他汀类药物有升高HbA1c的报道。

FDA解除他汀肝脏安全性后顾之忧的证据支持 美国脂质协会（NLA）对他汀肝脏安全性的评估 GREACE-肝功能亚组 临床数据分析

美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组： 孤立性肝源性转氨酶升高 ≠ 肝脏损害 美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组： “只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。 某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。” 2006年4月，美国脂质学会（NLA）他汀安全性评估工作组，在《美国心脏病学杂志》上发表了关于他汀安全性的最后结论和推荐，以及系列专题报告。在专家组对他汀肝脏安全性评估报告中明确指出，孤立性肝源性转氨酶升高不等于肝脏损害。专家认为，“只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”因此孤立性肝源性转氨酶升高并不等于肝脏损害。 肝酶升高不是肝脏功能受损的指标，胆红素升高更有意义，临床中更应关注胆红素水平 Cohen DE, et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):77C-81C.

他汀相关肝酶异常预后良好 既往研究显示，他汀引起肝功能衰竭的发生率仅为1/100万病人年，与普通人群相当 他汀相关 肝酶异常 即使不调整剂量， 70%可自行下降 (一过性肝酶异常) 减量/停药, 肝酶多能恢复正常 他汀相关 肝酶异常 他汀相关肝酶异常的转归： 他汀引起的肝酶升高，减量或停药，肝酶多能恢复正常；对于一过性肝酶异常，即使不调整剂量，70%也可自行下降；对于肝酶升高的患者，继续使用他汀，至今尚无引起肝衰竭的报道；使用大剂量他汀，无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关。 使用大剂量他汀, 无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关 既往研究显示，他汀引起肝功能衰竭的发生率仅为1/100万病人年，与普通人群相当 Cohen DE, et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):77C-81C.

2006年NLA肝脏专家小组的结论和建议 应重新审视接受目前任一市售他汀治疗的患者常规监测肝脏生物学指标的要求 无证据显示升高的转氨酶水平与肝损伤有关 应重新审视接受目前任一市售他汀治疗的患者常规监测肝脏生物学指标的要求 Cohen DE, et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):77C-81C.

GREACE肝功能亚组分析: 探索他汀在肝酶轻度升高患者中的安全性 入选患者 (n=437) CHD+轻中度肝功能不全 ALT或AST升高<3 ×ULN 主要为非酒精性脂肪肝(NAFLD, 超声确诊) 除外酒精滥用、乙肝、丙肝、威尔森氏病、自身免疫性肝病等引起的肝功能异常 他汀（主要是阿托伐他汀） N=227 未给予他汀治疗 N=210 治疗3年 主要终点：任意心血管事件，包括全因死亡、CHD死亡、非致死性MI、血管重建、UA、充血性心衰、卒中 次要终点：他汀对肝酶异常患者的肝功能和eGFR的影响 Athyros VG, et al. Lancet. 2010;376:1916–1922

结果：阿托伐他汀显著降低NAFLD 患者的心血管终点事件 P=0.0074 未接受他汀 68% （p<0.001） 接受他汀（主要是阿托伐他汀） 39% （p<0.001） This study is the first to show an additional benefits of reducing cardiovascular events in patients with abnormal liver-function tests. 首个在肝功能异常患者中证实他汀治疗能进一步降低心血管事件的研究 心血管终点事件数/100病人年 在肝功能受损组，与未接受他汀治疗者相比，接受他汀者心血管事件的相对风险显著降低68%（P<0.001）。 这一获益甚至显著高于在肝功能正常组接受他汀与未接受他汀的获益（39%， P<0.001 ）。 all-cause mortality, coronary heart disease mortality and morbidity (non-fatal myocardial infarction, revascularisation, unstable angina and congestive heart failure), or stroke 肝功能受损组 肝功能正常组 心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血运重建、UA和充血性心衰）、或卒中 Athyros VG, et al. Lancet. 2010;376:1916–1922 11

阿托伐他汀 显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能 阿托伐他汀治疗组(n=227) 他汀未治疗 (n=210) γ-谷氨酰转移 谷丙转氨酶 谷草转氨酶 P=0.001 P=0.003 最新GREACE亚组分析，进一步显示立普妥对已发生肝损伤患者的获益。 （点击动画）该研究入选GREACE研究中437名冠心病合并轻中度肝功能异常的患者，肝功能异常定义为谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高<3 ×ULN，这些患者多数属于脂肪肝或非酒精性肝损伤。这类患者在临床中非常常见，比例高达20%左右。 （点击动画）这些患者分为两组，一组接受他汀（主要是立普妥）治疗，另一组未使用他汀治疗。定期测量这些患者的肝酶水平。 （点击动画）结果发现，随访3年，立普妥治疗组肝酶水平显著降低，与基线相比P<0.0001。 （点击动画，显示下降箭头） （点击动画）而他汀未治疗组，肝酶水平则逐渐升高。 （点击动画）显示上升箭头。 因此，该研究证实了针对肝功能轻度异常的冠心病患者，或者说冠心病合并脂肪肝或非酒精性肝损伤的患者，立普妥在降低其心血管事件风险的同时，还有改善其肝功能的额外获益。 P=0.01 与基线相比，三组P<0.0001 0 6 12 18 24 30 36 月 月 月 Athyros VG, et al. Lancet. 2010;376:1916–1922

针对GREACE肝功能亚组， Lancet 同期述评：处方他汀无需监测肝功能 10-30%需要他汀治疗的NAFLD患者由于监测肝功能发现转氨酶升高而延误了他汀治疗，这意味着这部分心血管事件高风险人群将无法得到预防 大部分医生认为他汀治疗需要监测肝功能是源于产品说明书，医药公司应该有勇气要求删除说明书中的该项内容，FDA也应予以支持 针对GREACE肝功能亚组分析，Lancet同期述评，提出处方他汀无需监测肝功能。 （点击动画）该述评认为他汀治疗引起的肝酶升高不是疾病，与他汀治疗相关的急性肝衰发生率低于普通人群。 （点击动画）临床监测肝酶致使众多需要他汀治疗的患者因肝酶升高而丧失了他汀治疗机会，这部分患者的比例高达10－30%。这意味着这些患者的心血管事件风险的增加。 （点击动画）大部分医生认为他汀治疗需要监测肝功能是源于产品说明书，医药公司应该有勇气要求删除说明书中的该项内容，FDA也应予以支持。 Lancet. 2010;376(9756):1882-1883

2012年2月，FDA批准“长期服用他汀治疗的患者无需常规监测肝功能” 小结 单纯转氨酶升高≠肝脏损害，胆红素升高更有意义 他汀治疗引起的肝酶升高预后良好 他汀用于轻中度肝损伤患者有助于改善其肝功能 2012年2月，FDA批准“长期服用他汀治疗的患者无需常规监测肝功能” 从此，肝脏安全性不再是他汀治疗的担忧

FDA解除他汀常规检测肝酶限制同时 声明他汀治疗增加新发糖尿病风险 我们应如何看待？ FDA 将他汀增加血糖和HbA1c水平写进了他汀类药物产品说明书 FDA声明认为：他汀增加新发糖尿病是他汀类效应，与他汀降脂疗效和他汀种类无关 FDA声明再次强调“他汀的心血管获益远远超过这些微小的风险” 2012年2月FDA公布了对他汀增加新发糖尿病的声明。 ·FDA 将他汀增加血糖和HbA1c水平写进了他汀类药物产品说明书。 ·FDA声明认为：他汀增加新发糖尿病是他汀类效应，与他汀降脂疗效和他汀种类无关。 ·FDA声明再次强调“他汀的心血管获益远远超过这些微小的风险” http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm

2010荟萃分析： 他汀轻微增加新发糖尿病风险 入选13项他汀研究共91,140例患者，平均随访4年，新发糖尿病4278例（其中他汀治疗组新发2226例，对照组新发2052例） 2010一项荟萃分析，入选13项他汀研究共91,140例患者，平均随访4年，评估他汀对新发糖尿病的影响。结果发现，他汀轻微增加新发糖尿病风险，风险增减9%。 OR 1.09 (95% CI 1.02–1.17) 9% Sattar N, et al. Lancet. 2010;375(9716):735-742

他汀治疗 心血管获益 >> >> 新发糖尿病风险 255例患者使用他汀治疗4年 LDL-C每降低1mmol/L，主要冠脉事件减少5.4例 新发糖尿病1例 另外，研究发现他汀治疗的心血管获益远远大于其新发糖尿病风险。255例患者使用他汀治疗4年，仅增加1例新发糖尿病，但他汀治疗4年LDL-C每降低1mmol/L，主要冠脉事件可减少5.4例。主要冠脉事件包括CHD死亡和非致死性心梗，如果加上卒中和血管重建，他汀治疗的心血管获益将更多。 主要冠脉事件：CHD死亡和非致死性MI 如果加上卒中和血管重建，他汀治疗的心血管获益将更多 Sattar N, et al. Lancet. 2010;375(9716):735-742

小结 他汀治疗轻微增加新发糖尿病，但无论是绝对值还是相对于冠脉事件的降低，新发糖尿病风险的增加都很低 临床实践中，对于心血管风险中危或高危患者，无需改变现有他汀治疗策略 2010荟萃分析结论： ·他汀治疗轻微增加新发糖尿病，但无论是绝对值还是相对于冠脉事件的降低，新发糖尿病风险的增加都很低。 ·临床实践中，对于心血管风险中危或高危患者，无需改变现有他汀治疗策略。 ·对于低危或他汀治疗获益不明确的患者，他汀增加新发糖尿病风险可以被列入考虑范围，评价临床获益风险。 Sattar N, et al. Lancet. 2010;375(9716):735-742

管理他汀肌肉安全性： 美国FDA给出的洛伐他汀使用限制 服用下列药物时 不要使用洛伐他汀: 服用下列药物时避免使用洛伐他汀 服用下列药物时使用洛伐他汀不要超过20mg 伊曲康唑 酮康唑 乙琥红霉素 甲基红霉素 泊沙康唑 博赛泼维 特拉匹韦 泰利霉素 HIV蛋白酶抑制剂 奈法唑酮 环孢霉素 A 吉非贝齐 达那唑 地尔硫卓 维拉帕米 洛伐他汀的药物禁忌以及和其他一些特定药物合用时的剂量限制（增加肌肉损失风险）被更新了很多。医药人事应该根据最新的药物标示来处方他汀类药物（如下面的表格）患者有任何关于他汀类药物的问题都可以联系他们的医生。 服用下列药物时使用洛伐他汀不要超过40mg  胺碘酮 http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm 19

趋利避害，大医精诚 临床应选择疗效明确，无安全性顾虑的他汀 在我们日常工作中，应注意不要在没有任何充分的证据证实其正确性之前就应用某种治疗措施。如果从来没有研究过的一类人群，就绝对不能假设他们会和其他治疗措施的人群一样获益。 前ACC主席 Steven Nissen 医生的首要职责是做好患者的守护神，除了为患者开出各种化验、检查、药品外，更要审慎的权衡每种治疗手段的获益与风险，特别是一种治疗措施的有效性和安全性尚缺乏足够证据时。 前ACC主席James T. Dove

他汀相关肝损害药学监护点(一) 治疗前:常规检测肝功能 治疗中:询问患者是否有症状 乏力不适 黄疸 肝脏肿大 嗜睡 若出现上述症状,应及时告知药师或医师

他汀相关肝损害药学监护点(二) 他汀类药物相关肝脏损害,临床医生排除其他原因:(如下) 肥胖症,糖尿病,酒精滥用,脂肪肝等 肝,胆,胰疾病 其他可能引起肝功能损害的药物:抗肿瘤、抗结核、抗过敏、类固醇、抗风湿、抗生素、治发热、抗真菌等 非肝源性转氨酶升高:病毒性心肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎、肺梗塞、再生障碍性贫血、溶血性贫血、肾小球肾炎、胰腺炎、甲状腺功能亢进等 心肌损害,肺栓塞;溶血,再障;肌肉疾病(皮肌炎,进行性肌营养不良等)甲状腺疾病;剧烈运动等

已有肝脏疾病患者应限制他汀使用吗? 禁忌症: 失代偿性肝硬化,急性肝功能衰竭 谨慎使用: 代偿性肝硬化,慢性肝病,非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患者,代偿期肝硬化患者可以安全的接收他汀治疗 (美国国家脂质协会他汀安全性工作组报告2006)

转氨酶升高(1-3倍ULN),是否需加用保肝药? 目前尚有争议 一般认为无需联用 也有认为联用保肝药有助于医患沟通和减少医疗纠纷

他汀类药物的不良反应(二) ---肌毒性 他汀类药物最严重的不良反应是肌病 表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度； 发生率:肌肉症状2-5%,横纹肌溶解<1/百万(FDA)且与剂量相关;临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当少 危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭； 他汀类药物最严重的不良反应是肌病。 什么是肌病呢？肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度。 肌病的危害？可导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭，严重的导致死亡。 如何避免？首先提倡在门诊有肾功能不全风险患者包括老年，高血压肾病， 糖尿病肾病，慢性肾功能不全， 移植术后患者选择安全性好，药物相互作用小的他汀。另外，对于门诊患者由于多数合并其他疾病，并合并用药， 辛伐他汀, 阿托伐他汀与CYP3A4抑制剂或酶解物的药物合用，将增加患肌病的危险性慎重使用（定期监测CK)

他汀相关肌病药学监护点(一) 治疗前患者检测CK基础值 治疗中询问患者是否有如下症状 肌肉不适,乏力 肌痛,触痛 褐色尿 并告知若出现上述症状,应及时告知医师或药师

肌肉症状的定义 疾病 定义 肌病 肌肉的任何疾病 肌痛 肌肉疼痛或疲软不伴CK升高 肌炎 有肌肉症状伴CK升高 肌溶解 他汀药物伴随的肌肉不良反应可分为4类。肌病是指肌肉的任何疾病，并可由于获得性因素或因遗传发病，可在出生时或此后发病。肌痛是指肌肉疼痛或疲软不伴肌酸激酶（CK）临床有意义的升高。肌炎是指有肌肉症状并伴肌酸激酶（CK）临床有意义的升高。在未治疗的肌病患者中，有极少的患者可发展为肌溶解，有肌肉症状伴CK显著升高 (以超过正常高限[ULN]10倍以上并伴肌酐升高为典型)。 虽然服用他汀带来的严重不良反应非常少见，但轻、中度的肌肉症状（肌痛）相对常见，有数据报告7%的服用他汀的门诊患者报告发生过肌痛。 References Pasternak R et al. Circulation 2002;106:1024–28 Ucar M et al. Drug Saf 2000;22:441–57 1. Pasternak R et al. Circulation 2002;106:1024–28 2. Ucar M et al. Drug Saf 2000;22:441–57

关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议 高龄（尤其80岁以上老人），女性更高危 瘦弱体型 他汀类药物应避免使用或减少剂量： 高龄（尤其80岁以上老人），女性更高危 瘦弱体型 多系统疾病（如慢性肝、肾功能不全、尤其是糖尿病肾病） 合并应用多种药物 严重感染、休克或围手术期 合并应用以下药物：贝特类药物（尤其是吉非贝齐）、环孢霉素、大环内酯类抗生素、维拉帕米、胺碘酮、酗酒（肌病的独立危险因素）、西柚汁、抗真菌药。 肌病病史或家族史 ACC/AHA/NHLBI,国际指南,中国成人血脂指南2007

他汀类与贝特类合用的注意事项 为减少骨骼肌病变发生的危险，建议： 使用小剂量他汀和贝特 避免用于合并上述各种情况之一时 为使HDL-C 达标，可先单独用他汀类 先加用烟酸或鱼油，而不是贝特类 他汀类和贝特类均采用最低有效剂量 晨起服贝特，晚间服他汀，避免与吉非贝齐合用 教育患者认识肌病的症状 如有肌肉症状，并CK>正常上限5倍应停药。

谢 谢！