他汀药物的肾脏保护作用和机制 首都医科大学附属北京友谊医院 心血管中心 李虹伟

脂质与肾脏的“渊源”？ 他 汀 血脂异常 肾脏疾病 1827 1858 1916 1982 Moorhead等 提出脂质肾毒性学说 Virchow 描述了脂质沉积与慢性肾脏疾患的关系； Munk 首次描述了肾病综合征(NS)患者肾脏内的脂质沉积； Bright 首先提出脂代谢异常与肾功能的关系 血脂异常 肾脏疾病 他 汀 Nature Reviews Nephrology 4, 424-425 (August 2008)

他汀在CKD临床应用的考量 针对CVD患者 他汀是CVD患者的基础治疗之一， 而CVD+CKD患者广泛存在

他汀的肾脏影响是近年来的热点 作用机制、临床疗效和安全性评估 4 SHARP 研究 AURORA 研究 URANUS 研究 HPS 研究 4D研究 PPP研究 PREVEND IT 研究 JUPITER伴中度CKD亚组分析 作用机制、临床疗效和安全性评估 4

问题1：他汀对肾脏的作用 CKD：延缓CKD肾功能恶化的进展 CIN：降低CIN发生率，改善预后 透析患者：安全性值得信赖

肾功能：他汀显著延缓eGFR降低 27项研究荟萃分析，39,704名受试者 阿托伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 其他 汇总 J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2006–2016 6

肾功能：他汀显著减少白蛋白尿或蛋白尿 27项研究荟萃分析，39,704名受试者 J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2006–2016 白蛋白 (g/24h) 蛋白 (g/24h) 白蛋白/肌酐比 (mg/g) 蛋白/肌酐比 (mg/g) 汇总 7

肾功能：TNT-肾功能亚组 他汀改善肾功能，强化治疗更显著 阿托伐他汀 10 mg (n=3977) 10 P<0.0001 阿托伐他汀 80 mg (n=3988) ( 8.3%) 8 ( 5.6%) 6 P<0.0001 与基线相比的变化 ( 3.3%) 4 2 ( 1.4%) MDRD评估法 (mL/min/1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式评估(mL/min) eGFR Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. 8

CIN：ARMYDA-RENAL 前瞻性评估PCI术前他汀治疗对CIN的影响 随访4年 他汀治疗组（n=260） 终点：评估术后1，3，6，12个月及以后每年的主要心血管事件（死亡、心梗、冠脉血运重建） 准备行PCI的患者 N=434 PCI 无他汀治疗组（n=174） PCI术前测定血清肌酐 PCI术后24小时测定血清肌酐 对比剂肾病发生率 Am J Cardiol 2008;101:279–285 9

CIN：ARMYDA-RENAL PCI术前他汀治疗，CIN发生率显著降低 对比剂肾病发生率 他汀治疗 无他汀治疗 Am J Cardiol 2008;101:279–285

CIN：ARMYDA-RENAL 无主要心血管事件存活率随访分析 随访4年，他汀治疗且无CIN的患者无主要 心血管事件存活率显著提高 A.他汀治疗，无CIN B.他汀治疗，有CIN C.无他汀治疗，无CIN D.无他汀治疗，有CIN PCI术后随访时间（月） 无主要心血管事件存活率 Am J Cardiol 2008;101:279–285

AURORA研究设计：评估瑞舒伐他汀在接受常规血液透析患者中 应用的生存和心血管事件 透析患者：安全性评估 AURORA研究设计：评估瑞舒伐他汀在接受常规血液透析患者中 应用的生存和心血管事件 安慰剂 (n=1350) 筛选 6个月 6 结束† 入选患者 (n=2750) 纳入标准： 终末期肾病患者(ESRD)，接受血液透析治疗≥3 个月 50–80 岁 排除标准 6个月内他汀治疗 1年内可能进行肾移植的患者 肌酸激酶>3xULN ALT >3xULN TSH >1.5xULN –14 天 1 2 6 4 月: 随访: 瑞舒伐他汀 10 mg /天 (n=1350) 3 3 12 5 治疗 随机分组1:1 †研究药物持续使用直至约805例患者出现了主要心血管事件 Fellström B et al. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2005; 6: 9 Fellström BC et al. N Engl J Med 2009: 360; 1395–1407 12

他汀治疗3个月，有效控制透析患者的血脂情况 AURORA研究结果：血脂变化 他汀治疗3个月，有效控制透析患者的血脂情况 20 LDL-C TC TG HDL-C 10 ** 2.9% 0.9% 0.8% -0.5% -1.9% -10 -20 -16.2% * -30 -26.6% 瑞舒伐他汀 安慰剂 * -40 -42.9% -50 *与安慰剂比较：p<0.001 **与安慰剂比较：p=0.045 * -60 Fellström BC et al. N Engl J Med 2009: 360; 1395–1407 13

血液透析患者使用他汀治疗是安全的，不良事件发生率与安慰剂相似 安全性评估：来自AURORA研究的结果 血液透析患者使用他汀治疗是安全的，不良事件发生率与安慰剂相似 0.99 0.2 肌酸激酶 >5 X ULN 0.28 3.9 4.8 肝脏疾病 0.40 1.0 0.7 新发糖尿病 0.75 0.4 ALT >4 X ULN 0.35 0.8 1.2 与药物相关的SAE 0.80 84.1 82.1 任何严重不良事件(SAE) 0.78 32.1 31.5 需要永久停止使用研究药物的SAE 0.49 48.0 46.1 导致死亡的不良事件 横纹肌溶解 新诊断的癌症 肌病 发生不良事件的患者比例（%） 7.7 22.3 瑞舒伐他汀 (n=1389) 0.1 8.6 24.9 安慰剂 (n=1378) 0.66 0.41 0.21 P值 0.79 0.5 肌酸激酶 3-5 X ULN Fellström B et al. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2005; 6: 9 Fellström BC et al. N Engl J Med 2009: 360; 1395–1407 14

问题2：他汀对CKD患者的心血管保护 CKD患者的CVD风险高 CVD是CKD患者的首位死亡原因 KDOQI指南： 所有CKD患者， N=1,120,295 KDOQI指南： 所有CKD患者， 无论是否合并 CVD， 均是CVD高危 人群 心血管事件风险(HR) American Journal of Kidney Diseases, 2010: pp 399-417 N Engl J Med. 2004;351(13):1296-1305 15

他汀显著降低CKD患者的心血管风险 19% 22% 8% 致死性CV事件 非致死性CV事件 全因死亡 50项研究 (N=30144)，荟萃分析 致死性CV事件 非致死性CV事件 全因死亡 19% 22% 8% (95% CI 0.73-0.90) (95% CI 0.73-0.84) (95% CI 0.82-1.03) BMJ. 2008;336(7645):645-651.

TNT-CKD亚组分析：CHD合并CKD患者 从他汀积极治疗更多获益 冠心病合并CKD 患者(MDRD eGFR <60 mL/min/1.73 m2, N=3107) 0.20 *主要心血管事件：CHD死亡、非致死性非手术操作相关性MI、心脏骤停后血运重建、致死或非致死性卒中 0.15 32% 阿托伐他汀10 mg 发生主要心血管事件*的患者比例 0.10 P=.0003 阿托伐他汀80 mg 0.05 1 2 3 4 5 6 时间 (年) Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454. Reference 1. Shepherd J, Kastelein JJP, Bittner V et al, for the Treating to New Targets Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with coronary heart disease and chronic kidney disease: the Treating to New Targets (TNT) Study. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454. 17

CARDS-亚组分析：他汀治疗显著 降低DM+CKD患者的心血管事件风险 970名eGFR中度降低 (30-60 mL/min/1.73m2) 的糖尿病患者，阿托伐他汀治疗使： 主要心血管事件风险↓42% (P=0.03) 卒中风险↓ 61% (P=0.04) Am J Kidney Dis 54:810-819. 18

SHARP：主要动脉粥样硬化事件 25 20 15 10 5 1 2 3 4 5 风险比 0.83 (0.74 – 0.94) 安慰剂 15 依折麦布/ 辛伐他汀 事件发生率（%） 10 5 1 2 3 4 5 随访年数

SHARP: 重大动脉粥样硬化事件及主要血管事件 Event Eze/simv Placebo Risk ratio & 95% CI (n=4650) (n=4620) Major coronary event 213 (4.6%) 230 (5.0%) Non-haemorrhagic stroke 131 (2.8%) 174 (3.8%) Any revascularization 284 (6.1%) 352 (7.6%) Major atherosclerotic event 526 (11.3%) 619 (13.4%) 16.5% SE 5.4 reduction (p=0.0022) Other cardiac death 162 (3.5%) 182 (3.9%) Haemorrhaghic stroke 45 (1.0%) 37 (0.8%) Other major vascular events 207 (4.5%) 218 (4.7%) 5.4% SE 9.4 reduction (p=0.57) Major vascular event 701 (15.1%) 814 (17.6%) 15.3% SE 4.7 (p=0.0012) Eze/simv better Placebo better 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

SHARP研究 即使在CKD患者中，联合治疗和安慰剂无明显差异 依折麦布/ 辛伐他汀 (n=4650) 安慰剂 (n=4620) 肌病 CK >10倍但≤40倍正常上限 17 (0.4%) 16 (0.3%) CK >40 40倍正常上限 4 (0.1%) 5 (0.1%) 肝炎 21 (0.5%) 18 (0.4%) ALT/AST持续升高 >3倍正常上限 30 (0.6%) 26 (0.6%) 胆结石合并症 85 (1.8%) 76 (1.6%) 胆结石导致的其他住院治疗 胰腺炎，不伴有胆结石 12 (0.3%) 21

2011年ESC/EAS 血脂异常治疗指南： 伴中-重度CKD(2-4期)的血脂异常患者的降脂治疗推荐 推荐等级 证据级别 CKD是CAD的等危症，在这些患者中降LDL-C推荐作为首要治疗目标 I A 在CKD患者中降LDL-C以降低CVD风险，并应考虑使用 IIa B 他汀应考虑使用于适度地延缓肾功能下降率，从而阻遏进展至需要透析的ESRD C 因为他汀对于病理性蛋白尿（>300mg/d）有利，故应考虑用于2-4期的CKD患者 在中-重度CKD患者中，应考虑使用他汀单药或联合其他药物治疗，以降低LDL-C<1.8mmol/L（<~70mg/dL） Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.

问题3：他汀肾保护作用的机制 促进CKD发生、发展的因素 脂质代谢紊乱 血脂以外的因素…… 他汀用于CKD患者的理由 他汀的肾脏保护作用 降低CKD患者CVD事件和死亡风险

CKD患者普遍存在脂代谢紊乱 一般CKD血脂谱 TG升高、HDL-C降低，LDL-C可正常或偏高 肾病综合症患者血脂谱 LDL-C明显升高 透析患者血脂谱 LDL-C升高，TG升高；HDL-C降低 小而致密的LDL-C含量升高 血脂代谢紊乱、AS是促进CKD发生、发展的重要因素

他汀肾脏保护作用的位点

Am J Physiol Renal Physiol 295: F53–F59, 2008. 他汀: 降低肾损伤鼠模型氧化应激反应 高血压Dahl盐敏感性小鼠模型 肾脏NADPH氧化酶活性 尿游离8-异构前列腺素 *P<0.05 vs. HS or HS/NS 计数/min/mg ng/mg, NS: 正常盐饮食; HS: 高盐饮食; AT: 阿托伐他汀; HS/NS: 高盐换成正常盐饮食 Am J Physiol Renal Physiol 295: F53–F59, 2008. 26

Am J Physiol Renal Physiol 295: F53–F59, 2008. 他汀: 减少TGF- β1 /细胞外基质积聚 TGF-β1蛋白表达 纤连蛋白表达 *P<0.05 vs. HS or HS/NS 与NS组相比增加倍数 与NS组相比增加倍数 NS: 正常盐饮食; HS: 高盐饮食; AT: 阿托伐他汀; HS/NS: 高盐换成正常盐饮食 Am J Physiol Renal Physiol 295: F53–F59, 2008. 27

他汀: 降低肾皮质LOX-1表达 从源头上阻断ox-LDL对肾脏血管内皮的损伤 *P＜0.05 与高盐 或高盐恢复正常组相比 适当阻断LOX-1与ox-LDL的结合,将会从源头上阻止ox-LDL对内皮细胞的损伤,从而保护血管功能 LOX-1 mRNA表达倍数 正常 饮食 高盐 高盐 +阿托伐 他汀 高盐恢复 正常 高盐恢复 正常+阿托伐 他汀 Am J Physiol Renal Physiol 2008;295:F53–F59 28

他汀: 升高肾脏内皮型NOS活性 阿托伐他汀显著升高肾脏内皮型一氧化氮合酶 (cNOS) 活性 14C-L-瓜氨酸形成 *P＜0.05 与高盐 或高盐恢复正常组相比 14C-L-瓜氨酸形成 (nmol/min/g 蛋白质) 正常 饮食 高盐 高盐 +阿托伐 他汀 高盐恢复 正常 高盐恢复 正常+阿托伐 他汀 Am J Physiol Renal Physiol 2008;295:F53–F59 29

他汀: 降低肾皮质MCP-1水平 降低炎症反应 高盐 正常 饮食 +阿托伐 他汀 高盐恢复 正常+阿托伐 MCP-1倍数 *P＜0.05 与高盐 或高盐恢复正常组相比 Am J Physiol Renal Physiol 2008;295:F53–F59 30

Am J Physiol Renal Physiol 295: F53–F59, 2008. 他汀治疗: 减少肾小球损伤 A. 正常盐饮食(NS); B. 高盐饮食(HS); C. 高盐饮食+阿托伐 (HS+AT); D. 高盐换为正常盐饮食+阿托伐(HS/NS+AT) Am J Physiol Renal Physiol 295: F53–F59, 2008. 31

Linda F. Fried Kidney International 2008; 74, 571–576 他汀肾脏保护作用的可能机制 抑制肾小球系膜细胞增殖 抑制TGF-β生成，并减少细胞外基质 抑制MCP-1生成 (减少巨噬细胞浸润) 减少炎症反应和氧化应激 改善足细胞损伤 改善肾脏血管疾病 对内皮功能和血管舒张功能的血流动力学作用 Linda F. Fried Kidney International 2008; 74, 571–576

小 结 CKD患者应用他汀药物 具有肾脏保护作用 他汀肾脏作用的机制 降低血脂，抑制动脉粥样硬化 具有降低心血管事件风险的作用 小 结 CKD患者应用他汀药物 具有肾脏保护作用 具有降低心血管事件风险的作用 他汀肾脏作用的机制 降低血脂，抑制动脉粥样硬化 降脂以外的作用

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