百年诺贝尔 之 2002年诺贝尔奖

生理学与医学奖 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2002 was awarded jointly to Sydney Brenner, H. Robert Horvitz and John E. Sulston "for their discoveries concerning 'genetic regulation of organ development and programmed cell death'".

细胞凋亡 “程序性细胞死亡”是细胞一种生理性、主动性的“自觉自杀行为”，这些细胞死得有规律，似乎是按编好了的“程序”进行的，犹如秋天片片树叶的凋落，所以这种细胞死亡又称为“细胞凋亡”。 布雷内早在20世纪60年代初期就正确地选择线虫作为研究对象。这一选择使得基因分析能够和细胞的分裂、分化，以及器官的发育联系起来，并且能够通过显微镜追踪这一系列过程。 霍维茨发现了线虫中控制细胞死亡的关键基因并描绘出了这些基因的特征。他揭示了这些基因怎样在细胞死亡过程中相互作用，并且证实了相应的基因也存在于人体中。 苏尔斯顿则描述了线虫组织在发展过程中细胞分裂和分化的具体情况。他还确认了在细胞死亡过程中发挥控制作用的基因的最初变化情况。

研究细胞凋亡的意义 包括人类在内的生物是由细胞组成的，细胞的诞生固然非常重要，但细胞的死亡也非常重要。我们每个人都是由受精卵发育而成的。受精卵分裂逐步形成大量的功能不同的细胞，发育成大脑、躯干、四肢等。在发育过程中，细胞不但要恰当地诞生，而且也要恰当的死亡。人在胚胎阶段是有尾巴的，正因为组成尾巴的细胞恰当地死亡，才使我产在出生后没有尾巴。如果这些细胞没有恰当地死亡，就会出现长尾巴的新生儿。从胚胎、新生儿、婴儿、儿童到青少年，在这一系列人体发育成熟之前的阶段，总体来说细胞诞生和死亡处于一个动态平衡阶段，一个成年人体内每天都有上万亿细胞诞生，同时又有上万亿细胞“程序性死亡”。

研究细胞凋亡的意义 在健康的机体中，细胞的生生死死总是处于一个良性的动态平衡中，如果这种平衡被破坏，人就会患病。如果该死亡的细胞没有死亡，就可以导致细胞恶性增长，形成癌症。如果不该死亡的细胞过多地死亡，比如受艾滋病病毒的攻击，不该死亡的淋巴细胞大批死亡，就会破坏人体的免疫能力，导致艾滋病发作。 HIV病毒感染引发淋巴细胞凋亡 肿瘤细胞恶性增殖

揭秘细胞凋亡 早在20世纪60年代初期，科学家就开始探索“程序性细胞死亡”的奥秘。要揭开这一奥秘，需要选择一个合适的研究对象，像细菌这样的单细胞生物太简单，而像哺乳动物这样由大量细胞组成的生物又太复杂，科学家最终选择了线虫。线虫长仅1毫米，细胞数量不多，功能也不复杂，而且它身体透明，便于用显微镜观测。 Sydney Brenner established the nematode Caenorhabditis elegans as a novel model organism. This transparent worm is approximately one mm long and consists of 959 somatic cells.

揭秘细胞凋亡 布雷内是现代生物医学领域中的传奇性人物，60年代证明mRNA的存在，并发现每一种胺基酸，由三个遗传码所代表；70年代以线虫为材料，投入胚胎发育及神经系统的研究；80年代，开始探讨河豚基因的解碼，并于2001年11月成功解码定序。 60年代，布雷内认为从高等动物中，很难了解细胞分化及器官发育的过程，他认为需要找到一个比哺乳动物简单且较易操作的材料，因此选择线虫。细胞数不多，生长时间短而且个体透明，可由显微镜中看到个体发育的过程。 1974年布雷内首先利用化学物质EMS，导致细胞突变。更进一步发现这些突 变和专一的基因有关，而且将影响器官的发育。布雷内选择以线虫为材料，勾画出基因和发育的观念，立下基因调控和生长发育的基石。

揭秘细胞凋亡 苏尔斯顿应用布雷内的技术，1976年发现细胞的品系是无变异性的，即每一线虫在发育的过程，均经过同样细胞生长分化的过程，同时也发现某些特别的细胞，在发育过程中，注定要死亡。 从显微镜下的观察，支持他的结果，并发现第一个和细胞死亡有关的基因nuc-1，此基因表达的蛋白和分解死亡细胞内的DNA有关，苏尔斯顿成功地利用线虫，解开细胞发育的过程。

揭秘细胞凋亡 1976年霍维茨则接着先前两位的结果，尝试了解是否有一遗传机制控制细胞的死亡。1986年他找到ced-3及ced-4两个基因，证明细胞执行死亡前需要ced-3和ced-4的功能。 1991年，霍维茨发现不正常的细胞死亡和运动神经元疾病有关，揭开部分肌萎缩性侧索硬化症之谜，并将此发现纪念其因此过世的父亲。

细胞凋亡的生物学意义 In the human foetus, the interdigital mesoderm, initially formed between fingers and toes, is removed by programmed cell death. Programmed cell death eliminates unwanted structures during the development of the male and female inner reproductive organs. Male Female Some diseases characterized by defective cell death (left) and excessive cell death (right). The intestinal lumen and other tissues are sculpted by programmed cell death.

细胞凋亡的研究进展

细胞凋亡的应用前景 这3位获奖者的成果为其他科学家研究“程序性细胞死亡”提供了重要基础，后来科学家又在这一领域取得了一系列成绩。科学家们发现，控制“程序性细胞死亡”的基因有两类，一类是抑制细胞死亡的，另一类的启动或促进细胞死亡的。两类基因相互作用控制细胞正常死亡。如果能发现所有的调控基因，分析其功能，研究出能发挥或抑制这些基因功能的药物，那么就可加速癌细胞自杀，达到治疗癌症的目的，提高免疫细胞的生命力，达到抵御艾滋病的目的。 目前一些国家的科学家已经开始利用“程序性细胞死亡”机理，研究可以治疗多种疾病的新方法，一些医药生物科技公司已经开始进行这方面的临床实验。不久的将来， “程序性细胞死亡”机理研究将可能在人类战胜疾病中发挥出重大的作用。

化学奖 The Nobel Prize in Chemistry 2002 was awarded "for the development of methods for identification and structure analyses of biological macromolecules" with one half jointly to John B. Fenn and Koichi Tanaka "for their development of soft desorption ionisation methods for mass spectrometric analyses of biological macromolecules" and the other half to Kurt Wüthrich "for his development of nuclear magnetic resonance spectroscopy for determining the three-dimensional structure of biological macromolecules in solution".

解析生物大分子结构 这两项成果一项是美国科学家约翰·芬恩与日本科学家田中耕一“发明了对生物大分子的质谱分析法”，他们两人将共享2002年诺贝尔化学奖一半的奖金；另一项是瑞士科学家库尔特·维特里希“发明了利用核磁共振技术测定溶液中生物大分子三维结构的方法”，他将获得2002年诺贝尔化学奖一半的奖金。 他们三人的这些研究成果对于研究包括蛋白质在内的大分子具有“革命性的”意义，使人类可以通过对蛋白质进行详细的分析而加深对生命进程的了解，使新药的开发发生了革命性的变化，并在食品控制、乳腺癌和前列腺癌的早期诊断等其他领域也得到了广泛的应用。

生物大分子的质谱分析法 质谱分析法是化学领域中非常重要的一种分析方法。它通过测定分子质量和相应的离子电荷实现对样品中分子的分析。 19世纪末科学家已经奠定了这种方法的基础，1912年科学家第一次利用它获得对分子的分析结果。 在质谱分析领域，已经出现了几项诺贝尔奖成果，其中包括氢同位素氘的发现（1934年诺贝尔化学奖成果）和碳60的发现（1996年诺贝尔化学奖成果）。 不过，最初科学家只能将它用于分析小分子和中型分子，由于生物大分子比水这样的小分子大成千上万倍，因而将这种方法应用于生物大分子难度很大。

生物大分子的质谱分析法 尽管相对而言生物大分子很大，但它们在我们看来是非常小的，比如人体内运送氧气的血红蛋白仅有千亿亿分之一克，怎么测定单个生物大分子的质量呢？ 科学家在传统的质谱分析法基础上发明了一种新方法：首先将成团的生物大分子拆成单个的生物大分子，并将其电离，使之悬浮在真空中，然后让它们在电场的作用下运动。不同质量的分子通过指定距离的时间不同，质量小的分子速度快些，质量大的分子速度慢些，通过测量不同分子通过指定距离的时间，就可计算出分子的质量。

生物大分子的质谱分析法 这种方法的难点在于生物大分子比较脆弱，在拆分和电离成团的生物大分子过程中它们的结构和成分很容易被破坏。 美国科学家约翰·芬恩与日本科学家田中耕一发明了殊途同归的两种方法。约翰·芬恩对成团的生物大分子施加强电场，田中耕一则用激光轰击成团的生物大分子。这两种方法都成功地使生物大分子相互完整地分离，同时也被电离。它们的发明奠定了科学家对生物大分子进行进一步分析的基础。

The principles for mass spectrometry of biomolecules The principles for mass spectrometry of biomolecules. In ESI biomolecules are released as multicharged ions from small charged droplets. By ionisation with SLD (Soft Laser Desorption) the energy from the laser light is transferred to the biomolecules so that they enter the gas phase.

生物大分子的核磁共振分析法 如果说第一项成果解决了“看清”生物大分子“是谁”的问题，那么第二项成果则解决了“看清”生物大分子“是什么样子”的问题。 第二项成果涉及核磁共振技术。科学家在1945年发现磁场中的原子核会吸收一定频率的电磁波，这就是核磁共振现象。由于不同的原子核吸收不同的电磁波，因而通过测定和分析受测物质对电磁波的吸收情况就可以判定它含有哪种原子，原子之间的距离多大，并据此分析出它的三维结构。这种技术已经广泛地应用到医学诊断领域。

生物大分子的核磁共振分析法 不过，最初科学家只能将这种方法用于分析小分子的结构，因为生物大分子非常复杂，分析起来难度很大。 瑞士科学家库尔特· 维特里希发明了一种新方法，这种方法的原理可以用测绘房屋的结构来比喻：首先选定一座房屋的所有拐角作为测量对象，然后测量所有相邻拐角间的距离和方位，据此就可以推知房屋的结构。 维特里希选择生物大分子中的质子（氢原子核）作为测量对象，连续测定所有相邻的两个质子之间的距离和方位，这些数据经计算机处理后就可形成生物大分子的三维结构图。

生物大分子的核磁共振分析法 这种方法的优点是可对溶液中的蛋白质进行分析，进而可对活细胞中的蛋白质进行分析，能获得“活”蛋白质的结构，其意义非常重大。 1985年，维特里希利用这种方法第一次绘制出一个蛋白质的完整三维结构 。目前，科学家已经利用这一方法绘制出15-20％的已知蛋白质的结构。

解析生物大分子结构的意义 最近两年来，人类基因组图谱、水稻基因组草图以及其他一些生物基因组图谱破译成功后，生命科学和生物技术进入后基因组时代。这一时代的重点课题是破译基因的功能，破译蛋白质的结构和功能，破译基因怎样控制合成蛋白质，蛋白质又是怎样发挥生理作用等。 在这些课题中，判定生物大分子的身份，“看清”它们的结构非常重要。这个范畴的研究近几年激增，也广泛应用在制药界，加速研发卵巢癌、乳癌、摄护腺癌、疟疾等疾病的新药及初期诊断的检验方法，除了使医界更进一步了解这些疾病的源起之外，也加速食品的控制。 现代医疗根本上是从蛋白质着手，三位得主发明的方法可协助研究人员在设计药分子时，将蛋白质与核酸结合。没有这三人研发的技术，就没有现代制药。

解析生物大分子结构在药物筛选中的应用 在制药工业中，解决一些蛋白质以及其它可能可以作为新药目标的高分子的结构，以及了解进一步的性质问题。药物分子的设计就是要能与蛋白质结合 ─ 就像钥匙与锁的关系。解析蛋白质分子结构在工业上面最重要的运用就是在寻找具有潜力，能与特定生化高分子作用的药物分子，如果一个小分子与一个大的分子结合时，那个大分子的NMR光谱通常会有所改变，因而此法可用在发展新药时，迅速的在早期筛选大量的可能候选者。 The picture shows HIV protease with a molecule (in green) that blocks its function.

田中耕一的诺贝尔之路 与以往的诺贝尔获奖者相比，田中的经历非常平凡，因而也显得异色。 田中耕一1959年出生于日本富山县首府富山市，1983年获日本东北大学学士学位，现任职于京都市岛津制作所，为该公司研发工程师，分析测量事业部生命科学商务中心、生命科学研究所主任。 田中耕一是总部设在京都的岛津制作所的普通工程师。他既非教授、亦非博士，连硕士学位也没有。田中耕一毕业于东北大学工学部电气工学专业，与化学、生化等领域完全无缘。

田中耕一的诺贝尔之路 进公司以后他怀着极大的热情埋头于实验室的研究工作，把自己的终身大事和名誉升迁统统置之度外。 田中为了能在实验室第一线从事研究工作，自己拒绝了所有升职考试。田中几乎处于日本企业社会的最底层。 田中耕一用激光轰击成团的生物大分子，成功地使生物大分子相互完整地分离，同时也被电离。田中根据自己的想法设计了分析仪器，连同分析方法一起申请了专利。并获得批准。 这些产品已为公司创造了相当于超过1亿人民币的利润。田中的这一项现在获得诺贝尔化学奖的方法和他的相关专利发明，当时仅获得公司1万1千日元的奖励。

田中耕一的诺贝尔之路 田中几乎没有发表过什么论文。仅有的几篇也只是发表在不是很重要的会议和杂志上。他与日本学术界几乎没有任何交往。 只有学士学位的上班族田中得奖，打破了学历的迷思；一个平凡的上班族，一夕之间成为诺贝尔化学奖得主。 只要自己努力，不在学术界活跃也能得到诺贝尔奖。