第二十六章 治疗充血性心力衰竭的药物 Drugs Used in Congestive Heart Failure 制作：肖 逸

目的要求： 了解充血性心力衰竭（CHF）基本病理生理及治疗药物分类；CHF的心功、结构、神经内分泌、心肌β受体信号转导的变化。 掌握强心苷类对心脏的作用、作用机制、临床应用与不良反应；卡托普利治疗CHF的机制、临床应用；利尿药、其他治疗CHF药物的作用机制与主要特点。

第一节 概 述 慢性心功不全（CHF）：心室肌收缩和/或舒张功能障碍。

（二）CHF时心脏功能和结构变化： 1．功能变化： （1）收缩性降低、输出量下降。 （2）兴奋交感神经，负荷增加；心率加快。 （3）心腔残血增多，室壁张力增加。 （4）心肌耗氧量增加。 2．结构变化： （1）心肌细胞凋亡。 （2）心肌肥厚。

（三）CHF多种调节机制变化： 1. 交感神经系统激活：早期代偿。 2. RAAS激活：缓慢调节，晚期恶化病情。 3 4.肿瘤坏死因子（TNF）增多：可加重心损。

5.其它内源性调节因素变化： 内皮素增多（促心肌肥厚）。 血管内皮松弛因子减少。 心房利钠因子（ANP）、PGE2、PGI2 、肾上腺髓质素等增加，但不足以与不利因素抗衡。 6.心肌细胞β受体密度降低、与G蛋白脱偶联；Gs蛋白减少，Gi蛋白增加；腺苷酸环化酶减少。

（四）抗CHF药物分类： 1.正性肌力药：强心苷类、非苷类。 2.RAAS抑制药：转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻断药、醛固酮拮抗药。 3.利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米等。 4.β受体阻断药：美托洛尔等。 5.其它药物：扩血管药、钙拮抗剂等。

第二节 正性肌力作用药 （一）强心苷： 强心苷（cardiac glycoside），选择作用于心脏--加强心肌收缩力。 【来源及化学】 植物洋地黄（或夹竹桃科植物），如洋地黄毒苷、地高辛、西地兰，毒K、毒G。

苷元和糖：苷元是作用基本结构，糖是辅助成份。 结构中某些取代基团不同（如羟基数）可影响药物的体内过程等，使作用有强弱、快慢、久暂之分；常用地高辛。

【体内过程】 1. 吸收： 洋地黄毒苷一个羟基，极性最低，脂溶性最高，口服吸收率高，长效； 毒K有多个羟基，极性最高，口服利用率最低，需静脉给药，属短效； 地高辛有2个羟基，口服生物利用率居中。

2. 分布：血浆蛋白结合各异；心肌亲和力较高；易通过胎盘；可分布到乳汁。 3. 转化：毒苷主要在肝代谢；药酶诱导剂可促进代谢；地高辛代谢少；毒K代谢最少。 4. 排泄：毒苷主要以代谢物经肾排出、有肝肠循环；地高辛主要经肾小球滤过和肾小管分泌；毒K原形经肾排出。

【药理作用】 1. 对心脏的作用： （1）正性肌力（positive inotropic action）： ①使收缩敏捷； ② 降低心肌耗氧量； ③ 增加心脏输出量； ④是对心肌细胞的直接作用。

（2）减慢心率（negative chronotropic action） ①取消代偿性心率加快。 ②纠正心衰：脉搏波反射性兴奋迷走。 ③影响窦房结：增敏窦房结对迷走神经的反应、增强迷走神经作用而间接抑制窦房结。 心率减慢可减少耗氧、延长舒张期而促进心肌血液供应，利于解除CHF症状。

（3）对传导组织和心肌电生理特性影响： 小剂量引起迷走兴奋，加速K+外流，增加最大舒张电位，降低窦房结、房室结自律性，抑制房室传导；对心房肌，增加最大舒张电位可加快传导、缩短ERP。 负性传导和对心房肌的影响是治疗室上性心动过速、房颤和房扑的基础。

中毒量严重阻滞房室传导：抑制Na+、K+-ATP酶，使细胞失钾，降低最大舒张电位而提高浦氏纤维自律性。 最大舒张电位减小可缩短ERP，除极可发生在较小的膜电位水平，是强心苷中毒引起室性心动过速的机制。

2. 对神经-内分泌的作用： 改善CHF神经内分泌异常：直接抑制交感活性、反射性降低交感活性。 增强迷走神经活性：兴奋迷走中枢、敏化窦弓感受器及心内压力感受器、增强心肌对迷走神经敏感性等；取消RAA代偿性激活。 中毒量兴奋CTZ而恶心、呕吐；增强交感活性；兴奋副交感中枢而减慢心率和抑制房室传导等，可致各种心律失常。

3. 利尿作用： 强心可增加肾血流和肾小球滤过功能，对CHF病人产生利尿；抑制Na+、K+-ATP酶、与醛固酮竞争性拮抗而利尿。 4. 对血管的作用： 收缩血管，但因反射性降低交感神经活性，故一般对血管影响不大。

【作用机制】 心肌细胞膜上Na+、K+-ATP酶是强心苷受体；该酶由、亚单位构成，亚单位是强心苷结合部位；亚单位起稳定亚单位的作用。 ※ Na+、K+-ATP酶结构已明确：亚单位多次跨膜，分子量112kD；亚单位一次跨膜，分子量35kD 。

强心苷与受体结合，抑制Na+、K+转运，致细胞内Na+增加，促进Na+-Ca2+交换，使细胞内可利用Ca2+增多而发挥正性肌力作用。 中毒量过度抑制Na+、K+-ATP酶，致心肌细胞内Ca2+多而K+少，故补钾可防治强心苷中毒，而钙剂可促进中毒。

【临床应用】 1.慢性心功能不全： （1）伴房颤或心室率快者疗效最好，对瓣膜病、风心病也有较好疗效。 （2）机械性阻塞、高度二尖瓣狭窄等CHF疗效不好；甲亢、B1缺乏等CHF效差。 （3）肺心病、严重心肌损伤或活动性心肌炎致CHF疗效差，且易发生中毒。

2. 治疗心律失常：禁用于室动过速。 （1）房颤：兴奋迷走神经和直接抑制房室结，增加隐匿性传导，减慢心室率。 （2）房扑：缩短心房肌ERP，使扑动变为颤动；继因增加隐匿性传导而减慢心室率。 （3）室上性阵发性心动过速：可增强迷走神经功能，降低心房兴奋性而终止发作，少用。

【不良反应及其防治】 1.毒性反应： （1）胃肠道：早期为厌食、恶心、呕吐及腹泻等，注意与中毒鉴别。 （2）中枢神经系统：眩晕、头痛、谵妄等；黄视、绿视等常是中毒先兆，为停药指征。

（3）心脏反应： ①快速型：室性早搏、二联律、三联律、房或室性心动过速，甚至室颤。 室性早搏是中毒先兆，室动过速最严重，应立即停药抢救。 ②房室传导阻滞：各种程度甚至完全阻滞。 ③窦动过缓：可抑制窦房结、降低自律性。

2. 中毒的预防： 频发室性早搏、窦动过缓、色觉异常、消化道反应等先兆症状，应停药。 心电图可及时发现早期中毒变化；监测血浓可确认是否中毒。 注意影响心肌对强心苷敏感性的因素。

3. 中毒的治疗： 口服氯化钾：房性、房室结性及室动过速。 频发室早、二联律、室动过速等用苯妥英钠疗效明显；利多卡因对严重室动过速和室颤效果好；钙拮抗剂用于过速型心律失常、阿托品用于窦动过缓或房室阻滞。 地高辛抗体治疗地高辛中毒效佳。

【用药方法】 1. 全效量（化量）： （1）速给法：24小时内给完全效量；紧急病例可用毒K稀释后缓慢静注。 （2）缓给法：地高辛口服3-4天达全效、或洋地黄毒苷口服。 2. 维持量：补充消除量维持药效。 3. 维持量给药法：每日给地高辛维持量，经4-5个t1/2，达全效量。

※ （二）受体激动药： 多巴胺、多巴酚丁胺、异布帕明等。 激动DA和受体，部分CHF有一定疗效。 主要用于对强心苷反应不佳或禁忌者，尤适于伴心率减慢或传导阻滞病人。

（三）其它正性肌力药： 1．双吡啶类药物： 米力农、氨力农 抑制磷酸二酯酶Ⅲ、增加cAMP；直接舒张血管、降低外周阻力，增加心输出量。 主要用于对强心苷、利尿药及扩血管药反应不佳的病人。

2. 苯并咪唑类药物： 维司力农 抑制PDEⅢ的作用比双吡啶类弱；具正性肌力并兼中等度扩血管作用； 激活Na+通道、增加细胞内Ca2+或提高心肌对Ca2+的敏感性而发挥正性肌力作用。

第三节 影响血管紧张素作用药 （一） ACEI治疗CHF机制： 1 第三节 影响血管紧张素作用药 （一） ACEI治疗CHF机制： 1.抑制ACE活性： AnegⅡ减少可扩张动、静脉而降低前、后负荷，增加输出；降低左室舒张末期压，改善心肌能量代谢。 2.抑制心肌及血管的肥厚、增生： AnegⅡ减少、缓激肽降解减少、促进NO和血管内皮超极化因子及PGI2生成。

（血管、心脏） （血管）

3.对血流动力学的影响： 降低血管阻力和平均动脉压等，增加心排出量；降低左室充盈压及室壁张力等，改善心脏舒张功能；降低肾血管阻力，增加肾血流。 故能逆转CHF血流动力学异常。

4.抑制交感神经活性： 直接或间接降低血中儿茶酚胺、加压素等含量，恢复下调的β1受体，增加GS蛋白而提高细胞内cAMP含量等，降低交感活性、提高副交感神经张力。 【临床应用】 治疗CHF基础药 多选用卡托普利(captopril)或依那普利。

（二）血管紧张素Ⅱ受体(ATl)拮抗药： 氯沙坦、缬沙坦及厄贝沙坦等，直接阻断AngⅡ与受体结合而发挥作用。 （三）抗醛固酮药：CHF常伴高醛固酮血症，螺内酯可防止强心苷中毒，且可抗醛固酮引起的组织增生重构。

第四节 利 尿 药 促Na+、水排泄，减少体液和循环血量，降低心脏前、后负荷；缓解静脉系统充血导致的外周水肿及肺水肿。 适于轻或中度CHF；轻症可用噻嗪类；重者可用强效利尿药静注。

第五节 受体阻断药 作用机制： ①抗交感神经：缓解由儿茶酚胺引起的心肌损害；改善舒张功能；降低RAAS的影响，抑制肾素缩血管作用；使受体向上调节。 ②改善心功：纠正CHF血流动力学变化。 ③抗心律失常、心肌缺血、防止继发损害。

【应用注意】 部分患者无效甚至引起心动过缓、传导阻滞、诱发或加重CHF等。 1．慎或禁用：严重心动过缓、房室阻滞及支哮等。 2．效果慢：平均奏效为3个月。 3．小剂量开始：剂量偏大可致CHF加重。 4．联合用药：合用利尿药、ACEI和地高辛作基础治疗，否则可致β受体阻断药治疗失败！

第六节 其它抗CHF药 （一）血管扩张药： 硝 普 钠 扩张静脉和小动脉，降低心脏前、后负荷，迅速改善心脏功能，并增加心输出量。 硝 酸 酯 类 与其它扩血管药合用能降低病死率。 肼 屈 嗪 用于肾功不全而不能耐受ACEI的病人。 哌 唑 嗪 降低心脏前、后负荷，改善血流动力学。

（二）钙拮抗药： 抑制心肌收缩、舒张血管而减轻心脏负担，缓解CHF；不宜常规用，最佳适应症是冠心病、高血压病等的CHF，主要是其它药无效病例。 一般选长效制剂如氨氯地平等。

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