透皮给药系统 Transdermal Delivery Drug System

一、概述 定义：是指经皮肤敷贴方式给药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂，又称透皮治疗系统(Transdermal Therapeutic Systems, TTS)。 优点： 避免了口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活，提高了生物利用度； 维持恒定的血药浓度，增强了治疗效果，减少了胃肠给药的副作用； 延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺应性； 患者可以自主用药，减少个体间差异和个体内差异。

缺点： 由于皮肤屏障作用，供应用的药物限于强效类； 大部分药物(80、90％)只能作为动力学能量而放弃之； 可能有对皮肤的刺激性和过敏性； 表皮贮存和代谢。

二、皮肤的基本生理构造和吸收途径 皮肤的基本生理结构 图 皮肤的结构 (毛发) (汗孔) (角质层) (表皮下的毛细管) (生长表皮) (皮脂腺) (毛囊) (真皮乳头) (汗孔) (表皮下的毛细管) (汗腺) (汗腺导管) (血管丛) (真皮) (角质层) 图 皮肤的结构

药物经皮吸收的途径 药物从介质中释放 角质层 表面皮脂层 通过附属器 细胞内 细胞间 毛囊、皮脂腺 汗腺 活性表皮 真皮 毛细血管吸收

三、经皮吸收制剂的分类 膜控释型 粘胶分散型 骨架扩散型 微贮库型

膜控释型 主要由无渗透性的背衬层、药物贮库、控释膜层、粘胶层和防粘层五部分组成，硝酸甘油、东莨菪碱、雌二醇、可乐定均为膜控释型TDDS。

粘胶分散型 粘胶分散型的药物贮库及控释层均由压敏胶组成。

骨架扩散型 药物均匀分散或溶解在疏水或亲水的聚合物骨架中．然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS.

微贮库型

第二节 经皮吸收制剂的研究 一、影响药物经皮吸收因素 第二节 经皮吸收制剂的研究 一、影响药物经皮吸收因素 生理因素 皮肤的水合作用 角质层的厚度 皮肤的条件 皮肤的结合作用与代谢作用

剂型因素 药物剂量 分子大小及脂溶性 pH与pKa TDDS中药物的浓度 熔点和热力学活度

二、常用的透皮吸收促进剂 渗透促渗剂 渗透促进剂是指既能可逆地改变皮肤角质层的屏障功能，又不损伤任何活性细胞的化学物质。理想的渗透促进剂应具有以下特性： 具有化学惰性、化学稳定性，无药理活性； 可逆地改变皮肤特性，起效快； 与药物和基质无配伍禁忌； 无毒，无刺激性，无过敏性，无变态反应； 无色，无味，无嗅，价廉； 在皮肤上易于铺展，无不适感，与皮肤有良好的相容性。

类型 举例 醇类 链烷醇：乙醇，丙二醇，丁醇，戊醇，己醇，辛醇 脂肪醇：辛醇，癸醇，月桂醇，脂蠟醇 烷烃类 正-己烷，正-辛烷，正-壬烷，正-十一烷 酰胺类 环状酰胺：1-十二烷基七元氮杂环-2-酮（Azone） 吡咯烷酮衍生物：1-甲基-2-吡咯烷酮，尿素，二甲基乙酰胺，二乙基甲苯酰胺，N,N二甲基甲酰胺 脂肪酸类 直链：庚酸，月桂酸，肉豆蔻酸，十八酸，戊酸，油酸 支链：异戊酸，异十八酸，新庚酸，新戊酸 脂肪酸酯类 烷基类：乙酸丁酯，乙酸乙酯，油酸乙酯，戊酸甲酯 脂肪族类：十酸异丙酯，丁酸异丙酯 有机酸类 柠檬酸，琥珀酸，水杨酸 多元醇类 丁二醇，甘油，己三醇，丙二醇 亚砜类 二甲基亚砜，癸基甲基亚砜 表面活性剂 阴离子型：月桂酸钠，十二烷基硫酸钠 阳离子型：苯扎氯铵 cetyltrimethyl ammonium 非离子型：聚氧乙烯烷基醚 泊洛沙姆 聚山梨酯 两性离子型：瞻烷酸钠 glycholic 松烯类 醇类：α-松油醇，香芹醇，松油-4-醇 碳氢化合物：α-蒎烯，β-蒈烯，柠檬油精 酮类：香芹酮，薄荷酮，薄荷烯酮，甜薄荷萜 油类：大茴香，土荆芥子油，桉油精，依兰油，薄荷油 氧化物：1,8桉树脑，环己烯氧化物，柠檬氧化物

渗透促进剂的作用机制 Williams和Barry提出脂质蛋白分配理论（LPP），认为渗透促进剂的作用可能与下述一种或几种机制有关：破坏高度有序排列的角质层结构、增加角质细胞间脂质的流动性；与细胞间蛋白作用提高渗透性；增加药物、共渗透促进剂、潜溶剂分配进入角质层。

促渗剂作用机制示意图

三、促进药物透皮的新方法 离子导入技术 超声波经皮给药 无针注射系统 脂质体

（一）离子导入技术 离子导入：离子型药物透皮吸收的途径主要是通过皮肤附属器，如毛囊、汗腺、皮脂腺等途径，这些亲水性孔道及其内容物是电的良导体。当在皮肤表面放置正、负电极并导入电流时，电流经由这些通道透过皮肤在两极间形成回路，皮肤两侧的电位差即成为药物离子通过皮肤转运的驱动力，离子型药物通过电性相吸原理，从电性相反电极导入皮肤。 电渗析：当皮肤上施加电流时，皮肤两侧的液体将产生定向移动，液体中的离子即随着进入皮肤，此即电渗析现象。同时在生理pH值下，阳离子比阴离子获得根大的动量，在阳离子移动方向上引起净体积流，进而引起渗透压差，形成药物扩散的又一驱动力。 电流诱导：当电流加到皮肤上时，孔道处的电流密度相对于其它部位要高的多，从而引起皮肤组织结构的某种程度上的变化，形成新的孔道。例如角质层中的角蛋白肽链中的偶极基团相互排斥或类脂质疏松或新的取向。 电致孔：在电流作用下，角质层类脂分子的定向排列可形成新的可逆性空穴，当电流消失，这些分子重新恢复原先的排列，关闭通道。（电致孔法是利用瞬时的高压脉冲电场在脂质双分子层产生暂时的、可逆的亲水性通道而增加细胞和组织膜的渗透性的过程。

药物的解离性质：药物的导电性能越好，导入的效果越好。 药物浓度：药物离子浓度高，导入的药量增多。 介质pH值：介质的pH值对药物的解离产生影响 电流：离子型药物的透过速度应与电流强度成正比。 离子电极

（二）离子导入技术 超声波技术作为物理学的方法应用于药物的经皮吸收，主要是把超声波技术作为一种补助治疗手段促进药物的吸收。 超声波促进药物经皮吸收的作用机制可分为两种：一种为超声波改变皮肤角质层结构，另一种为通过皮肤的附属器产生药物的传递透过（convective transport）通道。前者主要是在超声波作用下角质层中的脂质结构重新排列形成空洞，而后者主要是在超声波的放射压和超微束作用下形成药物的传递通道。

（三）无针注射系统 无针注射系统有两种，即无针粉末注射系统和无针液体注射系统。 无针粉末注射系统是利用超高速无针注射系统经皮导入固体药物的方法，该方法是利用氦气的超高速流体通过对固体粒子进行加速的方法，将药物粉末透过角质层释放到表皮和真皮表面，从而把固体药物粉末通过皮肤释放到体内。 无针注射系统的特点是患者可以自行给药，可以避免由注射针头带来的病毒、微生物等物质的感染。同时，可以把不易透过皮肤的大分子物质、蛋白质类、固体粉末直接打入到皮肤中产生吸收。

四、研究透皮给药系统的步骤 （一）处方设计和实验室评价 处方设计一般按以下步骤进行。 第一步：根据药物的理化性质和药物动力学性质进行可行性分析，从药物的分子量、分子结构、溶解性能、油水分配系数、解离常数和化学稳定性估计药物经皮透过性能；根据药物的剂量、生物半衰期、消除速度常数、分布容积、最小有效血药浓度、静脉滴注治疗的有效剂量和剂量-效应相互关系等分析经皮给药的可行性，确定要开发的药物。 第二步：建立药物的分析方法进行方法学研究。分析方法一般采用高效液相色谱法。

第三步：设计经皮给药系统，了解药物的经皮透过速率，测定体外药物的透过速率与时滞。如果药物的透过速率达不到临床治疗要求，应该用合适的吸收促进剂或前体药物。研究药物在皮肤内的代谢、结合或吸附能力，考察辅料及pH值等条件对药物透过速率的影响。 第四步：根据体外释放试验和体外透皮试验结果，筛选给药系统的处方组成，包括药物贮库组成，高分子材料和压敏胶等。按选择的最佳处方制备样品，进行药效学、皮肤刺激性、过敏性等试验。制定质量标准，对所制备的制剂中药物的含量与释放度进行加速稳定性试验。 第五步：进行经皮给药系统的药物动力学研究，并建立稳定、专一的血药浓度的分析方法，选择参比制剂，与之比较血药浓度—时间曲线下的面积，计算药物动力学参数。 第六步：在临床上研究经皮给药系统与药动学参数，考察皮肤部位、年龄、性别所引起的药动学差异及同一部位皮肤重复用药可能产生的药动学变化。制定完善的生产工艺和生产过程中的质量控制方法，整个生产过程要严格按照GMP的要求进行生产。

（二）药物透过速率的计算 角质层中药物的透过速率（吸收速度）J（dQ/dt） 滞留时间：把经皮给药后到达稳态药物浓度所需要的时间称为滞留时间（lag time）。

药物的透皮渗透曲线 累计释放量(Q)/ug·cm-2 Ps=Js/Cd ER= Js/J0 时间(t)/h

五、体外经皮渗透的研究 改良Franz扩散池

Vilia-Chien扩散池

微量流通扩散池

扩散介质 生理盐水、pH7.5磷酸盐缓冲液 、40％PEG400，以及不同浓度的乙醇、甲醇、异丙醇水溶液 药物溶液 皮肤 促进剂的选择 数据处理 渗透速率、渗透系数、皮肤累计渗透量、时滞、稳态维持时间、皮肤扩散系数及分配系数

第三节 透皮给药制剂的制备 一、膜材的加工和改性 （一）膜材的加工方法 第三节 透皮给药制剂的制备 一、膜材的加工和改性 （一）膜材的加工方法 挤出法 根据使用的模具不同分为管膜法和平膜法。管膜法是将高聚物熔体经环形模头以膜管的形式连续地挤出，随后将其吹胀到所需尺寸并同时用空气或液体冷却的方法。平膜法是利用平缝机头直接根据所需尺寸挤出薄膜同时冷却的方法。挤出法生产的膜材的特性与材料的热熔与冷却温度、挤出时的拉伸方向及纵横拉伸比有关。 压延法 将高聚物熔体在旋转辊筒间的缝隙中连续挤压形成薄膜的方法，因为高聚物通过辊筒间缝隙时，沿薄膜方向在高聚物中产生高的纵向应力，得到的薄膜较挤出法有更明显的各向特异性。

（二）膜材的改性 溶蚀法 取膜材用适宜溶剂浸泡，溶解其中可溶性成分如小分子增塑剂，即得到具有一定大小膜孔的膜材，也可以在加工薄膜时就加进一定量的可溶性物质作为致孔剂，如聚乙二醇、聚乙烯酸等。这种方法比较简便，膜孔大小及均匀性取决于这些物质的用量以及高聚物与这些物质的相容性。最好使用水溶性添加剂以避免使用有机溶剂。 拉伸法 此法利用拉伸工艺制备单轴取向和双轴取向的薄膜。首先把高聚物熔体挤出成膜材，冷却后重新加热至可拉伸的温度，趁热迅速向单侧或双侧拉伸，薄膜冷却后其长度或宽度或两者均有大幅度增加，由此高聚物结构出现裂纹样孔洞。

贮库组成 药物＋压敏胶 涂布贮库层贮库层干燥 (I) 保护膜 胶粘层组成 药物＋压敏胶涂布胶粘层胶粘层干燥(II) 二、制备工艺流程 复合膜型经皮给药系统 背衬膜  贮库组成 药物＋压敏胶 涂布贮库层贮库层干燥 (I) 保护膜 胶粘层组成 药物＋压敏胶涂布胶粘层胶粘层干燥(II) 叠合、切割 (I)+ 控释膜 + (II)成品

药物＋混悬介质药物混悬液(糊剂、凝胶、软膏)定量注射  成型机械 包装机械成品 充填封闭型经皮给药系统 药物＋混悬介质药物混悬液(糊剂、凝胶、软膏)定量注射 背衬膜 控释膜 压敏胶 保护膜      成型机械 包装机械成品 （真空密封）

聚合物骨架型经皮给药系统 药物 背衬膜 保护膜 药物 背衬膜 保护膜  浇铸、冷却 切割   亲水胶+水、丙二醇等含药胶凝胶圆片 包装成品　

胶粘剂分散型经皮给药系统 药物 背衬膜 保护膜  脱气  干燥  切割、包装 药物 背衬膜 保护膜  脱气  干燥  切割、包装 压敏胶液含药胶液涂膜叠合成品

三、透皮给药制剂用高分子材料 膜聚合物和骨架聚合物 乙烯—醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯(PE)、聚对苯二甲酸乙二酯(PET) 压敏胶 聚异丁烯类压敏胶、丙烯酸类压敏胶和硅橡胶压敏胶等 背衬材料 多层复合铝箔(由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成)、PET、高密度PE等。 防粘材料 聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等高聚物 药库材料 卡波普、HPMC、PVA、各种压敏胶和骨架膜材等

四、TDDS的质量控制 （一）黏附力的测定 初粘力 初粘力也称快粘力，是指压敏胶和被粘物以很轻的压力接触后立即快速分离所表现出来的抗分离能力。初粘力的测定方法有900剥离实验和滚球实验等，前者系测定用900角并以0.5cm/s的速度从不锈钢平板上撕下胶带的力；后者是测定一直径为1.11cm的钢球沿一定角度(21.300)和高度（6.51cm）斜板从粘胶面滚落的距离。所用力越大或滚落距离越小，则表面粘性越高。 粘合力，指在适当压力和时间作用下压敏胶制品与被粘物之间所表现出来的抵抗界面分离的能力。适宜的剥离强度应对皮肤有足够的粘贴力，但在移除时又不发生皮肤损伤。剥离强度大多用1800剥离试验测定，即将压敏胶带粘贴在不锈钢平板上，以1800方向反转剥离，记录拉力，检查平板上有无残留压敏胶，拉力越大，剥离粘性越大。

内聚力，是指压敏胶本身的剪切强度。适宜的剪切强度应保证剥离时无残留以及粘贴过程中无滑移。可采用平板牵引实验测定，即将压敏胶带粘在一定面积的不锈钢板上，胶带的一端垂直悬挂已知重量的砝码，其牵引方向与平板平行，记录系统从平板上滑移直至拉脱的时间或一定时间内胶带下移的距离，同时纪录砝码的重量，粘贴的面积等参数。时间越长，距离越大，重量越大，则剪切强度越大。 粘基力，是指压敏胶与基材之间的粘合力，当1800剥离试验时，发生胶层与基材脱离现象时的剥离强度即为粘基力。正常情况下，粘基力大于粘合力，故一般条件下不能测定。粘基力小才会出现脱胶现象。

（二）含量均匀度 （三）释放度 （四）生物利用度