复旦大学风湿、免疫、过敏性疾病研究中心 复旦大学附属华山医院风湿科 薛愉 2012年12月 痛风诊疗的解读 复旦大学风湿、免疫、过敏性疾病研究中心 复旦大学附属华山医院风湿科 薛愉 2012年12月

什么是痛风？ 什么是高尿酸血症？ 尿酸盐晶体在关节内沉着诱发的关节炎症，以关节剧痛为特征， 伴软组织尿酸盐沉积。 痛风的前期——尿酸生成过多或肾脏尿酸排泄障碍所致的血尿酸 增高。

高尿酸血症 10%-15% 痛风

既往痛风是“帝王病”（king’s disease） 现在痛风成为常见病，是“病中之 王” （king of diseases） 高尿酸患病率： 男性：1.4%-32.1%， 女性：1.3%-21.8% 1995-2005年，十年间 痛风患病率增加48%

高尿酸血症和痛风危害严重 关节剧痛、软组织 尿酸盐沉积 肾结石、肾功能衰竭 高尿酸血症是心血 管疾病的独立危险 因素

所遇困境： 不典型痛风的诊断---困难 治疗现状---不满意

痛风的诊断 1977年ACR有关痛风的诊断标准 1.关节液中有特异性尿酸盐结晶，或 2.用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶，或 3. 具备以下12条（临床、实验室、X线表现）中6条 （1）急性关节炎发作﹥1次 （2）炎症反应在1天内达高峰 （3）单关节炎发作 （4）可见关节发红 （5）第一跖趾关节疼痛或肿胀 （6）单侧第一跖趾关节受累 （7）单侧跗骨关节受累 （8）可疑痛风石 （9）高尿酸血症 （10）不对称关节内肿胀（X线证实） （11）无骨侵蚀的骨皮质下囊肿（X线证实） （12）关节炎发作时关节液微生物培养阴性

痛风的鉴别诊断 以下线索强烈提示痛风 关节疼痛突然发作，夜间发作，局部炎症特点明显，1天内达到高峰 第一跖趾关节受累 如果早期使用，对秋水仙碱反应好 痛风石 高尿酸血症

不典型痛风的诊断 痛风典型的临床症状使得部分痛风的诊断变得“轻而易举” 不典型痛风的常被误诊或延误诊断 临床随访有助于明确诊断 关节炎特点不典型 血尿酸的参考价值 临床随访有助于明确诊断

不典型痛风的诊断 关节腔穿刺检查，查找尿酸盐结晶（偏振光显微镜检查）

不典型痛风的诊断 双源（双能）CT关节检查

超声诊断

超声诊断

？ 令人满意吗？ 目前治疗状况 为什么部分患者严格饮食控 制后仍无法避免痛风的反复发 作？ 治疗药物的副作用令人堪忧： 如别嘌醇所致的重症药疹；止 痛药所致的消化道出血和肾功 能损害等。 临床针对痛风石，我们仍束 手无策。

临床痛风诊治面临的挑战 需要全民降尿酸吗？ 降尿酸药物的合理选择 高尿酸血症的治疗问题

降尿酸药物的选择 目前将尿酸药物分为两大类： 抑制尿酸生成的药物（别嘌醇） 促进尿酸排泄药（立加利仙）

降尿酸药作用机制 尿酸生成过多 尿酸排泄障碍

降尿酸药物的选择 比较 别嘌醇 立加利仙 作用机制 抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成 减少尿酸在肾小管重吸收，促进尿酸在肾小管排泌 价格 低廉 较高 对肾脏的毒性作用 较轻，可用于肾功能不全的患者 有一定肾毒性；不适合尿路结石的患者 国外使用情况 首选的降尿酸药 欧美国家禁止使用 皮肤不良反应 黄种人中出现严重皮疹，病死率高 较少出现皮肤不良反应 中国使用情况 “望而生畏”、“初生牛犊”、“无知而无畏” 首选药物

别嘌醇引起的皮疹 轻者 固定性红斑型 麻疹样红斑型 荨麻疹型 玫瑰糠疹型

别嘌醇引起的皮疹 重者 重症多形红斑型（SJS） 大疱性表皮坏死松解型（TEN） 剥脱性皮炎型

别嘌醇药疹的特点 服用别嘌醇患者中 1.5%－2%发生 病死率：SJS： 5%－10％；TEN： 30%－40％ 是导致的重症药疹的最重要原因 潜伏期比较长 老年患者因伴有不同程度的肾脏损害，因此该药在体内代谢时间延长，易造成蓄积 别嘌醇在体内代谢慢，有学者认为与遗传有关的慢乙酰化的个体易造成药物积蓄

皮疹发生机制 别嘌醇在体内很快被黄嘌呤氧化酶代谢为活性产物羟嘌呤醇，羟嘌呤醇也是黄嘌呤氧化酶的抑制剂，然而羟嘌呤醇经肾缓慢排泄，约需18–30 小时，正因为排泄慢，羟嘌呤醇被认为是别嘌呤醇主要活性成分也是引起不良反应的主要物质

皮疹发生机制 别嘌醇皮疹发生与HLA－B*5801密切相关 正常人群阳性率：15% 服药者发生皮疹者 100％阳性 服药者无皮损者其阳性率与正常人群相当

别嘌醇用药建议 避免药物滥用 选择适当的病人 进行HLA－B*5801检测 开始剂量为50 - 100mg，缓慢加量 病人宣教，发现异常及时停药，积极治疗

ULORIC febuxostat is molecularly different from allopurinol and is the first new drug in 40 years for the treatment of hyperuricemia in gout patients Uric acid is the end product of purine metabolism and is generated in the cascade of hypoxanthine→xanthine→uric acid Xanthine oxidase catalyzes the metabolism of hypoxanthine to xanthine, resulting in the end product, uric acid ULORIC , a xanthine oxidase inhibitor, achieves its therapeutic effect by decreasing serum uric acid. ULORIC is not expected to inhibit other enzymes involved in purine and pyrimidine synthesis and metabolism at therapeutic concentrations The diagram shows the purine molecule and the allopurinol molecule compared with the ULORIC molecule Stryer L. Biochemistry. 4th ed. W.H. Freeman; 1995:76, 756. ULORIC® (febuxostat) [package insert]. Takeda Pharmaceuticals America, Inc.; 2009. ZYLOPRIM® (allopurinol) [package insert]. San Diego, CA.: Prometheus Laboratories Inc.; 2003. Febuxostat 26

非布索坦 非布索坦（非布司他，febuxostat） 非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂 2009获得FDA批准，治疗痛风和高尿酸血症 FDA批准的剂量 40mg－80mg/d 降尿酸作用（SUA 6.0mg/dl)与别嘌醇相当或略优 主要经过肝脏代谢，3%经肾脏排泄，肾功能异常者不需要减量

痛风与尿酸增高密切相关 高尿酸血症患者只有10%转变为痛风 对于痛风患者血尿酸水平应该将至多少为宜？ 对于没有痛风的高尿酸血症患者是否需要治疗？

高尿酸的定义 血尿酸的测定 男性血尿酸值约为3.5-7.0mg/dl（1mg/dl=59.45μmol/L），女性约为2.5-6.0mg/dl，绝经期后接近男性 人体生理条件下，血中至少98%的尿酸以钠盐的形式存在。MSU的溶解度约为6.4mg/dl，另有4%—5%的MSU与血浆蛋白可逆性结合 不分性别、年龄，血清中MSU的最大饱和量约为7mg/dl，超过此值即为高尿酸血症

“左”派意见 高尿酸血症是痛风的主要病理基础，应该积极地进行降尿酸治疗 高尿酸血症不仅会导致痛风的发生，亦可累及人体多个系统，是心血管不良事件的独立危险因素 高尿酸血症可以引起肾脏的损害

“右”派意见 只有10%高尿酸血症患者转变为痛风 “全民降尿酸”给社会带来沉重的经济负担 因为服药者增多可能引起的药物不良反应危害更大

中国专家共识 HUA治疗目标值：血尿酸<357umol/l(6mg/dl) 常规检测血尿酸，尽早发现无症状HUA 无症状HUA合并心血管危险因素或心血管疾病时（包括高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，冠心病，脑卒中，心力衰竭或肾功能异常），血尿酸值>8mg/dl给予药物治疗；无心血管危险因素或心血管疾病的HUA，血尿酸值>9mg/dl给予药物治疗 积极控制无症状HUA患者并存的心血管危险因素

2012版ACR痛风、高尿酸血症 诊治指南评析

两个部分 第一部分 第二部分 降尿酸治疗 慢性痛风石性痛风 镇痛治疗 抗炎治疗 痛风性关节炎发作的抗炎药物预防 因为缺乏RCT证据，不涉及无症状性高尿酸血症的处理

高尿酸血症定义： 血尿酸>6.8mg/dl，或者 血尿酸>7.0mg/dl

促排药物 如果单一的黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）在增加到适当剂量后仍不能达标，可以联合使用一个促尿酸排泄药物（uricosuric）。 促尿酸排泄药物指美国市场可得的：丙磺舒、非诺贝特（off-lable）、氯沙坦（off-lable），但不包括苯磺唑酮和苯溴马隆。

尿酸酶和合并用药 对于严重的痛风患者，如果对ULT耐药，或者不能耐受，可以使用尿酸酶（Pegloticase，普瑞凯希）治疗。 痛风病人中，为了预防心血管疾病危害而服用小剂量阿斯匹林者，不要求停止服用，认为是可以忽视的。

尿酸监测 在痛风急性发作期，如果已经开始使用抗炎药物，可以开始降尿酸治疗。 在调整降尿酸药物过程中每2-5周测定一定尿酸。在达标后（尿酸 6mg/dl），也要每6个月测定一次。 监测可以反应病人的依从性。 对所有痛风患者降尿酸目标是低于6mg/dl，但是对于有痛风石的患者，应该降至5mg/dl以下。

促尿酸排泄药物 如果采用单药治疗，丙磺舒是该类药物的首选。 在CCr<50ml/min时，不推荐用丙磺舒来进行单药治疗。 非诺贝特、氯沙坦具有治疗性降尿酸作用。 有尿路结石病史者，禁用促尿酸排泄药作为单药治疗。 在使用促排药物前，应该测定尿尿酸水平，在治疗过程中也应该随访。 在治疗中在保证足量水份摄入外，碱化尿液，监测尿PH值。

尿酸酶 当ULT无效或者不能耐受时，严重病例可以采用尿酸酶（普瑞凯希）治疗。 不作为一线治疗药物。 该药“用药疗程多长？”目前缺乏共识。

痛风患者非药物治疗 一般措施（C级证据） 肥胖者减肥，争取正常的BMI 健康饮食 运动 戒烟 保证充足的水份

饮食控制 禁食 少食 多食 高嘌呤内脏：胰腺、肝脏、肾脏 （B级） 牛、羊、猪肉 高嘌呤海鲜：沙丁鱼、贝类 低脂或者脱脂奶制品 高果糖、玉米糖浆调味的苏打水、其他饮料或食物 （C级） 天然甜味的果汁 糖、甜饮料、甜点 蔬菜 过度饮酒（男性每天2份，女性每天1份） 任意量的酒（病情进展，控制不佳，反复发作者） 饮酒（主要是啤酒，但也包括葡萄酒和烈酒）

急性痛风的处理 当开始使用降尿酸药物治疗时，应该预防性使用抗炎药物，如果有疾病活动征像或者尿酸水平未达标，应该继续用药 对于有胃肠道禁忌证者，可以选用COX－2抑制剂，可使用依托考昔。如使用塞来昔布，应该使用大剂量，且风险－收益还不确定

急性痛风的处理 口服秋水仙碱是预防痛风发作的一线治疗药物。 小剂量NSAIDs也是预防痛风发作的一线治疗药物。 秋水仙碱应该在痛风发作36小时内开始使用。

急性痛风处理 秋水仙碱剂量（1.2mg片剂） 秋水仙碱剂量（1mg片剂） 开始负荷剂量 1.2mg 1 hr 后 0.6 mg 12小时后 0.6mg qd-bid 秋水仙碱剂量（1mg片剂） 开始负荷剂量 1.0mg 1 hr 后 0.5mg 12小时后 最多可用至 0.5mg tid

急性痛风的处理 糖皮质激素－泼尼松 开始 0.5mg/kg 用药 5－10天，停药 或者 用药 2－5天 7－10天内逐渐减量，停药

谢 谢！