原发性醛固酮增多症 (Primary Aldosteronism） 第七篇 内分泌系统疾病 第十三章 原发性醛固酮增多症 (Primary Aldosteronism） 贺冶冰 学时数：1学时

讲授目的和要求 掌握原发性醛固酮增多症(以下简称原醛症)的主要病因、病理生理、临床特征和治疗方法。

讲授主要内容 概述 病因和病理 临床表现 实验室和其他检查 诊断标准 治疗

概 述 原发性醛固酮增多症：肾上腺皮质增生或肿瘤，致醛固酮自主性的分泌增多，引起潴钠排钾，体液容量扩张而抑制了肾素-血管紧张素系统的活性。临床表现为高血压和低血钾综合征群。在高血压患者中占到近10%。 继发性醛固酮增多症：肾上腺皮质以外的因素，如血容量减少或肾脏缺血等原因引起肾素-血管紧张素系统活动增强，导致继发性醛固酮分泌增多。

醛 固 酮 分 泌 的 调 节 Effective blood volume Bp distal tubules [Na+] 醛　固　酮　分　泌　的　调　节 Effective blood volume Bp distal tubules [Na+] Prostaglandin β-adrenergic stimulate (＋) (＋) 肾小球旁细胞 renin distal tubules Na+ absorption K+ excretion (＋) angiotensinogen (＋) (＋) (＋) Effective blood Volume BP angiotensin I (＋) aldosterone (－) (＋) angiotensin II (＋) Hyperkalemia Hyponatremia ACTH ASF atrial natriuretic Peptide ANP Adrenal zona glomerulosa (－) (－)

原发性醛固酮增多症的类型及发生率 肾上腺醛固酮瘤 65%～85% (aldosterone-producing adenoma, APA) 特发性醛固酮增多症 15～40% (idopathic hyperaldosteronism, IHA) 糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症 (glucocorticoid-remediable aldosteronism, GRA) 原发性肾上腺皮质增生 <1% (primary adrenal hyperplasia, PAH) 产生醛固酮的肾上腺癌 <1% (aldosterone-secreting adrenocortical carcinoma) 产生醛固酮的异位肿瘤 (aldosterone-secreting ectopic tumor)

2、特发性醛固酮增多症：占15%～40%；双肾上腺球状带增生可伴有结节。 机制： 1、存在醛固酮刺激因子，对Ang II的敏感性作用增强； ACEI可抑制 2、血清素拮抗剂可致醛固酮降低 3、垂体促醛固酮分泌因子

该病发病机制 正常解剖学：球状带-醛固酮合成酶;束状带-11β-羟化酶；醛固酮合成酶和11β-羟化酶基因同在第8号染色体。DNA编码区有95%相同。 同源染色体之间遗传物质不等交换。醛固酮合成酶基因与11-羟化酶基因5’端调控序列(均在8号染色体)的编码序列融合（嵌合体）。基因产物具醛固酮合成酶活性，束状带表达，受ACTH控制。

4、原发性肾上腺增生： 双侧肾上腺结节样增生。 5、醛固酮癌：大多直径 > 5cm。 肾上腺皮质癌，约1%；可分泌糖皮质激素、雄激素。病理学难明确诊断。远处转移可鉴别。 6、产生醛固酮的异位肿瘤：少见

临床表现 1、高血压：主要和早期的表现。一般不呈恶性经过。 BP：170/100mmHg左右 早期： 高血压、醛固酮增多、肾素-血管紧张素被抑制 第二期： 高血压、轻度低钾 第三期： 高血压、严重低钾肌麻痹

2、神经肌肉功能障碍 1）肌无力（典型者为周期性麻痹） 常见在下肢，可累及四肢，呼吸、吞咽困难。 诱因：劳累、久坐、利尿剂、呕吐、腹泻。 低钾程度重、细胞内外钾浓度差大者症状愈重。 2）肢端麻木、手足搐溺：游离钙和血镁（随尿排出过多）减低。严重低钾血症时，神经肌肉应激性降低，手足搐溺不明显，补钾后加重。

3、肾脏表现：慢性失钾 肾小管上皮细胞空泡变性 浓缩功能下降 多尿、夜尿增加；尿蛋白增多(低钾性)； 常并发尿路感染。 4、心脏表现： 1）心电图为低血钾表现： QT延长、T波增宽、减低、倒置，U 波上升。 2）心律失常： 期前收缩(室性早搏多见)、室上性心动过速。 5、IGT：低血钾 细胞释放胰岛素减少 糖耐量减低。

实验室和其他检查 1）低血钾：多数为持续性低血钾 ( 2～3mmol/L)。 2）高血钠：一般正常高限或略高于正常。 3）碱血症：血pH值和CO2CP为正常高限或略高于正常。 4) 24h尿钠排泄量 < 摄入量或接近平衡 5) 尿液: pH值为中性或偏碱性；少量蛋白质；尿比重较固定(1.010～1.018)而减低。

正常：当血钾 < 3.5 mmol/L时，尿钾 < 25 mmol/24h 6)尿钾： 正常：当血钾 < 3.5 mmol/L时，尿钾 < 25 mmol/24h 肾性失钾:血钾<3.5 mmol/L，尿钾 > 25 mmol/24h; 或者血钾 < 3.0 mmol/L，尿钾 < 20mmol/24h。 7)醛固酮测定(注意受体位、钠摄入量和血钾水平影响) 正常人（判断结果时注意按照各个实验室的标准） 　 　尿醛固酮排出量：6.4～86 nmol /24h 　 　 卧位血浆醛固酮：50～250pmol/L 　 　 立位血浆醛固酮：80～970pmol/L

８)肾素及血管紧张素II测定: 影响肾素分泌的因素：肾小球内A压降低、立位、血容量减少、血Na+降低、肾小管腔内Na+减少和低血钾时，分泌减少；反之，分泌增多。 正常人或多数原发性高血压： 肾素卧位：0.55±0.09pg/(ml•h) 激发后：3.48±0.09 pg/(ml•h) 血管紧张素II卧位：26.0 ± 1.9 pg / (ml•h) 激发后： 45 ± 6.16 pg / (ml•h)

影响RAS系统的药物和激素 许多药物可以影响RAS系统调节, 在测定血浆肾素和血管紧张素II以及血浆醛固酮之前，应该停用以下药物： 停用 6 周: 安体舒通(antisterene)(拮抗醛固酮作用), 雌二醇(estrogen)(拟盐皮质激素样作用)

停用 2 周: 噻嗪类利尿剂 (thiazide diuretic) (引起低钾而影响醛固酮合成) 吲哚美辛(indomethacin), 噻庚啶(cyproheptadine)(阻断血清素,干扰ACTH) 停用 1 周: ACEI及钙拮抗剂(calcium ions antagonist) (减少醛固酮合成,升高血钾) 拟交感神经药(sympathomimetic), 肾上腺能阻滞剂 (adrenergic blocking agent) (减少血浆肾素活性)

影像学检查 B超 ：显示直径>1.3cm腺瘤 CT：显示直径>1cm腺瘤 放射性碘化胆固醇肾上腺扫描照相 肾上腺血管造影:通过造影 可测两侧肾上腺血管内醛固酮 含量, 对诊断价值较大。 CT：左肾上腺圆形低密度肿块（结合临床符合醛固酮瘤）

诊断标准 高血压及低血钾（肾性失钾）患者，伴有高醛固酮 血症、尿醛固酮排量增多，血浆肾素活性、血管紧张素 II降低，螺内酯可拮抗纠正低血钾及电解质紊乱，降低 高血压。

必备条件： 1）低血钾伴肾性失钾 2）血浆以及24h尿醛固酮水平增高且不能被抑制 3）肾素活性及血管紧张素水平减低且不能被兴奋

诊断步骤： 一、证实原醛症的存在 二、鉴别原醛症的病因

（一）证实原醛症的存在 1 高血压及低血钾患者，是否为肾性失钾？ 注意影响血钾水平的因素： 疾病活动程度： 严重者有自发性低血钾或易于被利尿剂诱发低血钾；病情轻者血钾可正常； 钠盐摄入量：高钠摄入血清钾降低；反之可以升高

平衡餐试验 病情不明显者可以做平衡餐试验： 方法： 普食条件，每日摄入Na+ 160mmol (相当于NaCl 9.6g )，K+60mmol(相当于KCl 3.6g)共7天。 试验第5、6、7天查血K+、Na+、Cl-、CO2-CP，24h尿 K+、Na+、Cl-以及pH。 注：1g NaCl 含Na+ 16.7mmol。

结果 1）正常人判断标准：见前述醛固酮测定。 2）典型原醛者： 血钠正常高值或略高于正常。 24h 尿钠<150mmol或>160mmol。 钾代谢负平衡： 血钾 < 3.5 mmol/L时，尿钾 > 25 mmol/24h CO2CP 正常高值或略高于正常 碱血症 尿液：pH值为中性或偏碱性

高钠试验 适合于原醛病情轻、低血钾不明显者。 方法：每日摄钠240mmol/d (约等于NaCl 14.4g), 钾60mmol/d (约等于KCl 3.6g), 连续7天. 结果：原醛症血清钾降低, 尿钾增加, 血压增高,症状及生化异常加重。

2 血、尿Ald增多且不能被抑制 影响血浆Ald的因素很多，基础Ald测定的意义有限。当Ald水平升高时，往往需要做抑制试验。 抑制Ald分泌方法： 1） 生理盐水输注法：平衡餐试验基础上，卧位，0.9%盐水2000ml，静脉点滴，4h内输完，输注前后测定血浆Ald。 结果：正常人血浆Ald水平下降；原醛症时无变化。

2）Captopril抑制试验： 条件同上。 方法：口服Captopril 25～50mg，卧位2h。 服药前后测血浆醛固酮、肾素活性。 结果：正常人血浆醛固酮下降，肾素活性升高。 原醛者无变化。Ald/PRA比值>50有意义。 注意事项： 血钾<3mmol/L可抑制Ald(1/3原醛症Ald正常)。

3) 赛庚啶(cyproheptadine)试验： 原理: 赛庚啶可抑制血清素，阻断其对Ald的兴奋作用。 方法：赛庚啶8mg，服药前及后每半小时测血Ald，历时2h。 正常：Ald下降30%以上( 较基础值)，或减少110pmol/L, 多在90分钟下最明显，平均下降50%； APA：Ald无变化。

3 肾素及血管紧张素II减低且不被兴奋 　　影响肾素分泌的因素：肾小球内A压力降低、立位、血容量减少、血钠下降、肾小管腔内Na+减少和低血钾。当肾素及血管紧张素II减低, 往往需要做激发试验。 　　试验原理：限制摄入钠或使用利尿剂造成低钠和低血容量，正常人肾素及血管紧张素II水平升高，原醛症无明显变化。

1) 速尿加立位试验： 方法：清晨平卧，Frusemide 0.70mg/kg，总量 <40mg, im, 立位4h。试验前后测定肾素及血管紧张 素II 活性。 正常：R-A 活性明显上升。原醛症无明显变化。

2) 低钠试验： 方法：每日饮食中Na+ 20mmol/d (NaCl 1.2g)，K+60mmol/d(KCl 3.6g)。第5天, 立位4h后，测定肾素及血管紧张素II 活性。 结果： 正常: R-A 活性上升；尿钠下降至正常 原醛: R-A 活性无反应；尿钠、钾减少、K上升 肾脏病: 失钠、脱水。 可用于肾脏病变与原醛的鉴别。

（二）鉴别原醛症的病因 1) APA和IHA的鉴别诊断： 立卧位试验：原理：正常人血浆Ald受ACTH昼夜节律调节。卧位Ald为50～250pmol/L，至12am Ald下降；与cortisol波动一致。立位(4小时)，刺激RASs，AngII增加，Ald上升。 APA：基础Ald明显增高，立位后降低(偶有升高)。 IHA：基础Ald轻度增高，立位后明显增高(> 基础值33%，升辐超过正常人)。 原因：对AngII敏感性增强。

APA和IHA的鉴别诊断

2). 非醛固酮所致盐皮质激素过多综合征 (2). 11β-羟化酶缺陷 雌激素合成受阻 糖皮质激素合成受阻 盐皮质激素前体合成亢进 肾上腺激素合成途径 胆固醇 孕烯醇酮 21 11-去氧皮质酮 （11-DOC） 17 孕酮 17 17-羟孕烯醇酮 11β 17-α羟孕酮 17 21 皮质醇 11β 脱羟表雄酮 21-去氧皮质醇 11-去氧皮质醇 18 雄烯二醇 18-羟皮质酮 11β 21 低K+(—) 皮质醇 雄烯二酮 睾酮 醛固酮 11β 雌酮(E1） 雌二醇(E2) 皮质酮

3) Liddle综合征 又称假性醛固酮增多症, 常染色体显性遗传性疾病。有家族聚集发病现象，人群中发病呈散发性。肾单位远端上皮细胞钠通道ENa+ C (endothelial Na+ Channel)处于异常激活状态, 钠重吸收过多、容量扩张，血压升高。远端小管Na+-K+交换增加，K+排除过多，造成低钾血症。细胞内钾外流，H+进入细胞内，形成代谢性碱中毒。低钾与低镁常同时存在。容量扩张抑制肾小球旁器合成和释放肾素。血浆肾素水平降低、低钾血症使肾小球皮质球状带分泌醛固酮减少。ENa+C对Amiloride（氨氯吡咪）敏感。Amiloride 和Triamterene可以特异性阻断ENa+C，使Na+的重吸收减少，过高血容量和血压下降。低钾血症得以纠正。

（三）伴高血压、低血钾的继发性醛固酮增多症 1). 分泌肾素的肿瘤： （1）肾小球旁细胞瘤 （2）肾外肿瘤Wilms瘤，卵巢肿瘤 2). 继发性肾素增高所致继发性醛固酮增多 (1) 恶性高血压 (2) 肾动脉狭窄 (3) 一侧肾萎缩、结缔组织病

治 疗 (一)手术治疗 1.APA：手术摘除醛固酮。术前低盐饮食，螺内酯准备。血钾在1周内恢复。大多数的血压可以恢复恢复正常；术后BP 轻度升高，降压药可控制；无改善者，可能EH或因为长期高血压致肾损害以及动脉硬化。术前及后一周，氢化可的松100～300mg/d，一周后停药。 2.原发性肾上腺增生者，肾上腺大部切除或单侧肾上腺切除术。

(二) 药物治疗 （1）特发性增生型及不能手术的恶性肿瘤 Amiloride或氨苯蝶啶，阻断远曲小管钠通道，促进钠氯排泄。 用法：50mg tid （2）安体舒通（Antisterene）为醛固酮拮抗剂，螺内酯可与肾小管细胞浆以及核内受体结合。 用法：120～240mg/24h,血钾于1～2周、血压4～8周内恢复正常。 副作用：阻断睾酮合成

（3）钙离子阻断剂：调节Ald作用最后环节，抑制Ald分泌以及平滑肌收缩。 （4）糖皮质激素：对GRA有效 用法：DXM 0.5～2mg/d。3～4周后有效。 （5）赛庚啶：针对IHA。对腺瘤无效。血清素和组织胺对醛固酮分泌有介导作用。 用法：20mg tid

复习思考题 1．原发性醛固酮增多症的主要病因、病理生理要点。 2．原发性醛固酮增多症的诊断、鉴别诊断和治疗原则。 3．原发性醛固酮增多症的实验室检查及特殊试验。