高尿酸血症的发病机制及防治进展 河北联合大学附属医院内分泌科 金秀平

高尿酸血症的定义 高尿酸血症（Hyperuricimia）：是指人体血液中溶解的尿酸盐浓度升高超出正常水平，男性血尿酸超过416μmol/L (7.0mg/dl)，女性超过357μmol/L (6.0mg/dl)定义为高尿酸血症。 这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。

HUA的流行病学 据估算，目前我国约有HUA者1.2亿（约占总人口的10%） 高发年龄男性为50-59岁，女性于绝经后。 5%-12%的高尿酸血症患者会发展为痛风。国内痛风患者约有1200万。

痛风的定义 痛风（Gout）是长期嘌呤代谢紊乱及/或尿酸排泄减少所引 起的一组异质性、代谢性疾病。 痛风的临床特点为高尿酸血症、反复发作的急性关节炎、慢 性结节肿、累及肾脏引起慢性间质性肾炎和肾结石等。常 并发心脑血管疾病而危及生命。

高尿酸血症的发生机制:尿酸的代谢 内源性尿酸 肾脏排泄600mg/日 外源性尿酸 80% 20% 进入尿酸池 60%参与代谢 （每天排泄约500~1000mg) 2/3 1/3 凡是影响血尿酸生成和（或）排泄的 因素均可以导致血尿酸水平增加 人体内尿酸有两个来源， 从富含核蛋白的食物中核苷酸分解而来的属外源性； 从体内体内细胞的核酸分解代谢产生，或体内氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成而来的属内源性。 人体每日约产生600～900mg尿酸盐，2/3从尿液中排出体外。如果肾功能不良或者机体产生的尿酸过多，血液中的高浓度尿酸就会引起关节内的结晶沉积。 原发性痛风:的患者中约有60～90%尿酸排泄减少； 继发性痛风:因为人的肾功能严重损害肾脏排泄尿酸障碍而导致痛风发作。

尿酸合成增多因素 特发性 次黄嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏 PRPP合成酶活性 溶血 淋巴增殖性疾病 骨髓增生性疾病 真性红细胞增多症 银屑病 Paget’s病 III、V、VII型糖原累积病 横纹肌溶解 运动 饮酒 肥胖 高嘌呤饮食 此时尿尿酸增多

尿酸排泄下降因素 特发性 肾功能不全 多囊肾 糖尿病 高血压 酸中毒：乳酸，酮症 甲减 结节病 甲旁亢 Bartter综合征 Down综合征 饮酒 药物 水杨酸盐（>2g/d) 利尿药 左旋多巴 乙胺丁醇 吡嗪酰胺 烟酸 环孢素A 中毒： 铍，铅中毒

高尿酸血症的诱发因素 人群因素：随年龄增加、男性、肥胖、一级亲属中有HUA史、受教育程度高、静坐的生活方式和社会地位高的人群易发生HUA。 饮食因素：进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）以及体育锻炼均可使血尿酸增加。 疾病因素：HUA多与高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病伴发 药物因素：某些药物长时间应用可导致血尿酸增高，如小剂量阿司匹林，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂、钙离子拮抗剂和β受体阻滞剂等都阻止尿酸排泄。

HUA分型诊断 根据尿尿酸水平进行分型： 尿酸排泄 尿酸清除率 尿酸排泄不良型 尿酸生成过多型 混合型 <0.48mg/kg/h <6.2ml/min 尿酸生成过多型 >0.51mg/kg/h ≥6.2ml/min 混合型 尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸

混合性因素 葡萄糖-6-磷酸酶缺乏 果糖- 1-磷酸醛缩酶缺乏 饮酒 休克

尿酸的危害性 沉积于关节 沉积于肾脏 刺激血管壁 刺激胰腺β细胞 痛风性关节炎 痛风性肾病 尿酸结石 动脉粥样硬化 损伤胰腺β细胞 关节变形 高尿酸会对多个系统造成损害。升高的尿酸沉积在关节和肾脏，造成痛风性关节炎和痛风性肾病尿酸结石。升高的尿酸，会刺激血管壁，造成动脉粥样硬化，导致高血压、冠心病等心血管疾病。尿酸增高，也会损伤胰岛B细胞，诱发或加重糖尿病。因此，血尿酸的升高，不仅会导致痛风发作，也会诱发慢性肾脏疾病、心血管疾病、糖尿病的发生或对预后造成负面作用。 关节变形 尿 毒 症 冠心病/高血压 糖尿病

高尿酸血症（Hyperuricemia,HUA） 诊断标准 正常血尿酸浓度 男性 150-350 umol／L 女性 100-300 umol／L 高尿酸血症 男性血尿酸浓度>420 umol／L(7.0mg/dl) 女性血尿酸浓度>357 umol／L(6.0mg/dl) 这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。

. 高尿酸血症会引起肾脏损害 造成肾脏损害的因素主要有： ----血尿酸水平：长期持续的高尿酸血症，造成尿酸盐结晶沉积在肾脏； 肾脏是尿酸的主要排泄器官，尿酸排泄障碍，可引起高尿酸血症；又可造成肾脏损害,影响肾脏尿酸排泄， 造成肾脏损害的因素主要有： ----血尿酸水平：长期持续的高尿酸血症，造成尿酸盐结晶沉积在肾脏； ----酸性尿液：尿液pH<5.5时，尿酸盐的溶解度低，易形成结晶，沉积于肾脏； ----脱水或血容量不足，尿液浓缩，尿酸浓度增高，易形成尿酸盐结晶； ----药物：某些利尿药，如速尿、双克、利尿酸，可减少肾小管对尿酸的分泌，增加分泌后的重吸收，导致高尿酸血症。

高尿酸血症引起的几种肾脏损害 常见的肾脏损害有以下几种： ①．慢性高尿酸血症肾病（也称为痛风性肾病、尿酸盐肾病、痛风性间质肾炎 ②．急性梗阻性肾病； ③．尿酸性肾结石

慢性尿酸性肾病的病理改变 尿酸石在皮髓交界处及髓质深部沉积 尿酸结晶形成核心，周围白细胞、巨嗜细胞浸润及纤维物质包裹，呈“戒指”样

肾间质纤维化 肾动脉硬化 尿酸石沉积 尿酸盐结晶

尿酸性肾病临床表现 尿酸性结石 多见于40岁以上男性，占肾结石5-10%，原发性痛风者发生率10-20% 多无症状，可发生血尿，伴或不伴肾绞痛 结石为透光性，腹部平片多显示不出，往往要经过静脉肾盂造影才能发现。尿石成分为尿酸或其盐类。 《中外健康文摘》临床医药版，2008，5（4）：21-22

痛风患者易患肾结石 痛风患者肾结石的发生率较正常人高200倍，约占35％～40%。 凡遇尿路结石者，需要小心排除痛风及高尿酸血症 肾结石的发生率随血尿酸盐浓度的增高、尿尿酸排出量的增多而增加。 尿酸性结石形成与尿酸排泄率有关： 尿酸排泄 <300mg/d，结石发生率约11% 尿酸排泄>1000mg/d，结石发生率约50%

痛风石 尿酸盐结晶会在软组织中沉积，并在皮下形成叫做“痛风石”的肿块，称为痛风结节。 痛风石是痛风特征性病变，可在耳轮、第一跖趾、手指、肘部等关节周围可出现灰白色的硬结。在关节附近易磨损的结节，其表皮菲薄，容易破溃形成瘘道，并可排出白垩样尿酸盐结晶碎块 痛风石不累及肝、脾、肺、中枢神经系统。

“痛风石”形成与血尿酸水平相关 痛风石的形成和血尿酸水平有关。 ----血尿酸<480μmol/L（8mg/dl），90%的患者无痛风石， ----血尿酸水平>535μmol/L（9mg/dl），50%的患者可有痛风石， 病程越长，发生痛风石的机率就越大。

. 血尿酸测定的正常值对痛风的诊断意义 痛风急性发作期绝大多数病人血清尿酸含量升高。 男性＞ 420μmol/L(7mg/dl)， . 血尿酸测定的正常值对痛风的诊断意义 痛风急性发作期绝大多数病人血清尿酸含量升高。 男性＞ 420μmol/L(7mg/dl)， 女性＞357μmol/L (6mg/dl)，具有诊断价值 有20%～30%病人呈典型痛风发作而血清尿酸含量正常。 有三种可能： ①中心体温和外周关节温度梯度差较大，尿酸的溶解度有差异； ②机体处于应激状态，分泌较多肾上腺皮质激素，促进血清尿酸排泄，而远端关节内尿酸钠含量仍相对较高； ③已用排尿酸药或皮质激素治疗的影响。

痛风的诱因  痛风的发作往往有诱因，外伤、饮食不当、饮酒、药物及相关疾病可诱发急性关节炎。  ---任何的外伤，均可以使痛风发作。即使一些轻微的创伤，有时甚至是不被觉察的损伤，比如行走、扭伤、鞋履不适，可致急性发作。 ---第一跖趾关节是全身各关节中单位面积受力最大的关节，常有慢性损害倾向，极易受损，如长距离步行、高尔夫球等，均有可能引起急性发作。 因此，第一跖趾关节是首次发病及发作频率最高的关节。

引起痛风发作的膳食 暴食富含嘌呤的食物，同时饮酒可使血尿酸水平显著升高，诱发痛风。出现发作性的关节肿痛。 这些食物包括： ⑴、动物内脏如肝，肾，脑，肠； ⑵、某些鱼类如鳀，沙丁鱼和虾，蟹； ⑶、过多的肉类（特别是牛，羊肉）； ⑷、过多的豆类（豆腐、豆奶和豆浆除外），蘑菇，花椰菜等。 因为高嘌呤饮食可增加尿酸合成，促使血尿酸升高。控制饮食，可减少发病与发作。

饮酒者容易得痛风 长期大量饮酒对痛风患者不利有三： ①使血乳酸水平增高，抑制肾小管尿酸的排泄，导致血尿酸增高。 饮酒对痛风的影响远比膳食要大。 长期大量饮酒对痛风患者不利有三： ①使血乳酸水平增高，抑制肾小管尿酸的排泄，导致血尿酸增高。 ②促进核苷在肝脏的分解代谢，使血尿酸增高。 ③饮酒同时进食较多高蛋白、高脂肪、高嘌呤食物，导致血尿酸水平增高诱发痛风性关节炎急性发作。

药物致痛风急性发作 长期使用利尿剂（如噻嗪类利尿剂）、维生素B1、青霉素、小剂量阿司匹林、 抑制尿酸合成药（别嘌呤醇）：转移性痛风 促尿酸排泄药（苯溴马隆） 痛风急性发作期不能用降血尿酸药物。

典型的痛风急性发作 发作前没有预兆，或只有轻度头痛和发热，关节的肿胀和剧痛多在夜间尤其是凌晨1～2点种突然发生，也有一些在凌晨醒来时发生， 在24～48小时达到高峰，只累及外周单关节，往往是发生在足部第一趾跖关节，受累关节发生刺痛，在几小时内皮肤发热及充血，关节肿胀，24小时达到高峰，疼痛剧烈，难以忍受。 有时伴有全身不适，甚至恶寒、寒颤，体温升高，高热者可达39℃以上，伴心动过速，肝脏肿大，明显多尿等症状。

痛风会反复发作 ----初次发作后，如不治疗轻度发作可在几小时或1—2天自行消退，严重者可持续多日或几周，当症状消退时关节部位的皮肤可有脱屑，肤色变暗等。绝大多数的痛风可复发， ----最初偶尔发作，症状持续时间较短，但随着发作次数增多，症状会持续更久，并且发作间隔时间会不断缩短，发作越频繁。受累的关节就越多。随着多个关节同时受累，痛风反复发作会发展成慢性疾病， ----病程反复可造成关节永久性损害，皮下形成痛风石，甚至引起肾脏损害等。

痛风常常累及的关节 约50%病例第一跖趾关节为首发关节，在整个病程中，约90%以上病人均有第一跖趾关节受累，称为足痛风。除跖趾关节外，四肢关节均可受累，但大多数为下肢关节 不典型部位的痛风发作，可发生在骶髂、胸锁、颈椎等关节。 3%的患者第一次发作表现为多关节炎 反复发作可造成关节永久性损害，包括长期疼痛和僵硬，以致形成关节畸型。 从最初发病至慢性关节炎形成平均为十年左右。也有少数病例，没有急性发作，呈潜行慢性病变。

痛风急性发作期检测 ②血沉增快，通常小于45mm/h。 ①血常规：外周血白细胞计数升高，通常为（10～20）×109/L，很少超过20×109/L，中性白细胞相应升高；肾功能下降者，可有轻、中度贫血。 ②血沉增快，通常小于45mm/h。 ③继发性痛风和痛风性肾病者，可有肾功能异常，血清肌酐和尿素氮水平升高。 痛风性关节炎的X线摄片特点   摄片见关节面或骨端皮质有透光性缺损阴影，呈穿凿样、虫蚀样、蜂窝状或囊状。通常见于第一跖趾关节，病变周边骨质密度正常或增生，界限清晰，有利于与其它关节病变鉴别。

痛风的诊断 中年以上男性，突然发生跖趾、跗跖、踝、膝等处单关节红肿疼痛，伴血尿酸盐增高，即应考虑痛风可能，滑囊液检查找到尿酸盐结晶即可确立诊断。 有时症状不甚典型，检查血液中尿酸浓度可能正常。诊断最可靠的方法是在发作时从关节中抽取少量液体，并在显微镜下检查。如果发现尿酸结晶，就可以作出痛风的诊断。

高尿酸血症和痛风防治

高尿酸血症的治疗干预 应认真寻找高尿酸血症的原因 生活方式的干预，避免高嘌呤饮食、酗酒、过劳、创伤及精神紧张等急性发作的诱发因素。 无症状的高尿酸血症者， 应认真寻找高尿酸血症的原因 生活方式的干预，避免高嘌呤饮食、酗酒、过劳、创伤及精神紧张等急性发作的诱发因素。 血尿酸浓度在475-535μmol/L(8～9mg/dl)以下者不首先使用药物治疗， 高尿酸血症有以下情况考虑药物治疗 ①有痛风的急性发作； ②有痛风或尿路结石的家族史； ③24小时尿尿酸排泄量＞65480μmol（1100mg）； ④经非降尿酸药物治疗包括控制饮食、停用影响血尿酸的药物、多饮水等，血尿酸过高>535μmol/L(9mg/dl)。

高尿酸血症的治疗 应用降低血尿酸的药物:苯溴马龙（立加利仙）或别嘌呤醇 碳酸氢钠 3-6g/日 口服 将尿pH维持在6.5--6.8范围最为适宜。 碱化尿液有利于尿酸盐晶体溶解和从尿液排出。 。

痛风急性发作期治疗 患者应卧床休息，抬高患肢，局部冷敷，应休息至关节痛缓解72小时后始可恢复活动。当关节严重肿胀时，可以从关节中抽取液体进行消肿。 忌吃富含嘌呤的食物。多饮水每日2000毫升以上，可增加尿液中尿酸的排泄，降低血尿酸水平。 药物治疗越早越好，早期治疗可使症状迅速缓解，而延迟治疗则炎症不易控制。

发作期抗痛风药选用 ①.秋水仙碱：痛风急性发作时首选药物，应尽早使用，通常治疗后12小时起效，36～48小时内完全缓解。  ①.秋水仙碱：痛风急性发作时首选药物，应尽早使用，通常治疗后12小时起效，36～48小时内完全缓解。 ②.非甾体消炎药（NSAIDs）：用于痛风急性发作时，作用迅速，止痛效果好。此类药品种较多，可选择布洛芬、扶他林、芬必得、乐松、莫比可、优妥、西乐葆、万络等。 ③.肾上腺皮质激素类。 ④口服碳酸氢钠有利碱化尿液，提高尿液尿酸溶解度，可增加尿液中尿酸的排泄。

痛风急性期使用秋水仙碱 痛风急性发作时首选秋水仙碱 ①口服，首剂0.5～1.0mg，其后每小时0.5mg，直到疼痛缓解或出现严重恶心、呕吐、腹泻等肠胃道副反应时停用，尔后改为维持量0.5mg，每日1～3次，维持数天后停药。24 小时最大耐受量不宜超过6mg。 ②静脉给药，肠胃道反应过于剧烈，不能耐受者，可用0.9氯化钠溶液将秋水仙碱1mg稀释到20ml，缓慢注射（>2～5分钟）静脉注入，但应注意勿使药物外漏，视病情需要6～8小时后可再注射，24小时内不宜超过2mg。静脉给药具有效果快和胃肠反应少的优点，特别适用于溃疡病或手术恢复期的急性发作者。 ③用小剂量秋水仙碱加非甾体抗炎药，可取得较好的疗效，并能大大减少药物副作用。秋水仙碱0.5mg-1.0mg ，每日1-2次。同时服用非甾体消炎药。

秋水仙碱的副作用 秋水仙碱可引起严重恶心、呕吐、腹泻等肠胃道副反应。 秋水仙碱引起的腹泻可造成严重的电解质紊乱，尤其在老年人可有严重的后果。合并溃疡病的患者忌口服。 此外，应注意如白细胞降低、脱发、肌病、肝肾功能损害等副反应。静脉注射时，应注意缓慢注射（>2～5分钟），切勿使药物外漏。 静脉注射秋水仙碱可引起严重的骨髓抑制，甚至死亡。

痛风使用肾上腺皮质激素 可用糖皮质激素类药物：氢化可的松静脉滴注，或泼尼松（强的松）30mg/天，分次口服。 ----严重急性痛风发作伴有较重全身症状，秋水仙碱或非甾体消炎药无效，或不能耐受或有禁忌症时 可用糖皮质激素类药物：氢化可的松静脉滴注，或泼尼松（强的松）30mg/天，分次口服。 ----由于皮质类固醇停药后易发生反跳现象，故最好同时和接着应用维持量秋水仙碱和/或非甾体消炎药维持一周。 ----病变局限于个别关节者，可用醋酸氢化可的松作关节腔内局部注射，疼痛常在12～24小时内完全缓解。

降血尿酸药物的应用 经饮食控制而血尿酸浓度仍在416～476μmmol/L（7～8mg/dl）以上者； 每年急性发作在两次以上者； 应用降血尿酸药物的指征 经饮食控制而血尿酸浓度仍在416～476μmmol/L（7～8mg/dl）以上者； 每年急性发作在两次以上者； 有痛风石或尿酸盐沉积的X线证据者； 有肾结石或肾功能损害者

痛风发作期不能用降血尿酸药 一般错误的认为:痛风急性发作时，血尿酸水平升高，疼痛是由于尿酸结晶沉着在关节腔，引起的炎症反应。所以用降低血尿酸的药物，可以降低血尿酸水平，进而止痛。 其实，降低血尿酸的药物并无消炎止痛作用，且在使用过程中有动员尿酸进入血液循环，可诱发转移性痛风发作，加重病情。因此，痛风急性发作时，一般不用降低血尿酸的药物。待急性期症状控制后，再用降低血尿酸的药物。

降血尿酸药物的选择 降血尿酸药物包括促进尿酸排泄和抑制尿酸合成的两组药物，均有诱发转移性痛风发作的可能，因此在急性期不宜应用。 根据患者肾脏功能及24小时尿尿酸排出量决定选择哪一种降血尿酸药物 每日排出尿酸量低于600mg及肾功能良好者----可用促尿酸排泄药； 肾功能减退及每日排出尿尿酸量高于600mg者----选用抑制尿酸合成药。 在血尿酸增高明显及痛风石大量沉积的病人，亦可两者合用，可使血尿酸下降及痛风石溶解，消退加快。

.促尿酸排泄药 苯溴马龙（立加利仙）：25～100mg，每日一次，每日一次，早餐后服用。 服用6-8天多数患者的血尿酸值达到360 umol／L左右， 然后50mg,qd ,连服3个月。 血尿酸稳定<357umol/l (6mg/dl)，维持25mg,qd 高尿酸血症的治疗没有疗程，降尿酸治疗是连续、长期的,甚至需终生接受治疗，使血尿酸维持在稳定状态！ 不良反应：腹泻，胃肠不适，皮疹 禁忌症及注意事项： 不宜用于严重肾功能损害患者( GFR < 20ml/min） 治疗期间每日饮用液体量不少于1.5~2升 孕妇慎用

抑制尿酸合成的药物 代表药物为别嘌呤醇 副作用较多见： 服用期间定期查肝功能、血常规，如有变化应立即停药。 成人常用剂量每日200～300mg，分2～3次服 副作用较多见： 过敏性皮炎，重者发生剥脱性皮炎 肝功能损害，急性肝细胞坏死 上消化道出血 骨髓抑制：粒细胞减少、血小板降低。 服用期间定期查肝功能、血常规，如有变化应立即停药。

降尿酸药物临床疗效对比 平均血尿酸水平mg/dl 治 疗 天 数 孟昭亨，《痛风》，北医出版社1997 治 疗 天 数 （苯溴马隆 80mg, qd;别嘌呤醇100mg,tid） 孟昭亨，《痛风》，北医出版社1997

血尿酸<357umol/l(6mg/dl) 治疗目标 2006年欧洲抗风湿病联盟关于痛风治疗的12项建议 和2008年第72届美国风湿病学会ACR年会指出： 降尿酸治疗的目标是促进晶体溶解和防止晶体形成，这就需要使 血尿酸水平 长期低于尿酸单钠的饱和点 血尿酸<357umol/l(6mg/dl) Annals of the Rheumatic Diseases 2006;65:1301-1311 www.hopkins-arthritis.org/physician-corner/education/acr2008 

无痛风发作但合并心血管危险因素或心血管疾病 HUA患者治疗建议 无症状HUA 无痛风发作但合并心血管危险因素或心血管疾病 无痛风发作无心血管危险因素或心血管疾病 血清尿酸值 420-480umol／L 480umol／L以上 420-540umol／L 540umol／L以上 短期生活指导 无效药物治疗 生活指导联合 药物治疗 合并症包括：高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，冠心病，脑卒中， 心力衰竭，肾功能异常 引自《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议 中国专家共识》

痛风的门诊随访 ①定期检测血尿酸水平； ②尿液pH降低，尿酸溶解度降低;尿酸排泄障碍。定期检测尿常规，监测尿pH的变化，调整碳酸氢钠用量； ③痛风急性发作时，一般不用降尿酸药。待急性发作控制后，需调整用药； ④有高血压、心肺疾病、高血脂症、肿瘤等疾病的患者，同时有高尿酸血症/痛风，治疗原发病时，需避免使用影响血尿酸代谢的药物； ⑤注意治疗高尿酸血症/痛风药物的副作用； ⑥降血尿酸药物，可引起转移性痛风发作。若有转移性痛风发作，需及时调整治疗方案； ⑦饮食指导。

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