糖尿病治疗新进展 三峡大学仁和医院 梁新国

糖尿病: 全球面临的威胁 1995 2000 2010 百万 1型 2型 共计 3.5 115 118 4.4 147 151 5.5 215 221 Amos AF et al. Diab. Med 1997; 14: 57-585

2型糖尿病患者估计前10位的国家 排名 国家 1995 (百万) 国家 2025 (百万) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Total 印度 中国 美国 俄联邦 日本 巴西 印度尼西亚 巴基斯坦 墨西哥 Ukraine 所有其他国家 19.4 16.0 13.9 8.9 6.3 4.9 4.5 4.3 3.8 3.6 49.7 135.3 印度 中国 美国 巴基斯坦 印度尼西亚 俄联邦 墨西哥 巴西l 埃及 日本 所有其他国家 57.2 37.6 21.9 14.5 12.4 12.2 11.7 11.6 8.8 8.5 103.6 300.0 King H, et al. Diabetes Care 1998;21:1414–31.

糖尿病的定义 糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或/和胰岛素作用障碍，导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖可导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。 American Diabetes Accosiation, 2003

WHO血糖指标图示 糖尿病 IFG IGR IGT 正常糖耐量 IGR=IFG+IGT 空腹血糖 (mmol/L) 7.0 6.1 7.8 参照高妍的图。 正常糖耐量 7.8 11.1 75g OGTT2小时 血糖值(mmol/L) IGR=IFG+IGT

糖尿病诊断标准的确立：血糖与微血管并发症的关系 ◆ FPG  2hPG ▲ HbA1c 以视网膜病变为代表的糖尿病与微血管并发症的相关性研究显示，微血管并发症与FPG、2hPG及HbA1c的三者的关系相似。这说明糖尿病病人的血糖升高就伴随有微血管的病变, 而且微血管的病变/发展与血糖升高成正比。 FPG(mg/dl) 42- 87- 90- 93- 96- 98- 101- 104- 109- 120- 2hPG (mg/dl) 34- 75- 86- 94- 102- 112- 120- 133- 154- 195- HbA1c(%) 3.3- 4.9- 5.1- 5.2- 5.4- 5.5- 5.6- 5.7- 5.8- 8.2- Diabetes Care 26, Supplement 1, Jan 2003

诊断时应注意： 除非有显著高血糖伴急性代谢失代偿或明显症状，否则应在另1日重复试验以确认符合诊断标准； 血糖为静脉血浆葡萄糖 随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系 空腹指无能量摄入至少8小时 随机血糖不能用于诊断 IGT 和 IFG 诊断标准应在非应激状态（感染、创伤、手术等）下进行 尿糖测定不能用于诊断 随机血糖不能用于诊断 IGT 和 IFG，这些异常状态的确定只能使用ＯＧＴＴ

糖尿病分型 1型糖尿病 2型糖尿病 其他特异型 妊娠糖尿病 A.免疫性 B.特发性 A. B细胞功能基因缺陷 B. 胰岛素作用的基因异常 C. 胰腺外分泌疾病 D. 内分泌疾病 E. 药物或化学制剂所致的糖尿病 F. 感染 G. 非常见的免疫介导的糖尿病 H. 并有糖尿病的其他遗传综合征 妊娠糖尿病

糖尿病治疗的基本目标 缓解症状 改善生活质量 预防各种急、慢性并发症 减少死亡率 治疗各种伴发疾病

始动因素不同，治疗策略也应不同 以细胞功能缺陷为主者,1型糖尿病首选胰岛素治疗，2型糖尿病首选胰岛素促分泌剂或胰岛素。 以胰岛素抵抗为主要表现者宜首选胰岛素增敏剂。 严重细胞功能衰竭同时伴明显胰岛素抵抗者，及早 联合使用胰岛素和胰岛素增敏剂。 42. 我们在对2型糖尿病的治疗中常会面临这些问题：我们应该首选什么样的药物；剂量应该以什么样的速度增加；希望达到控制的血糖水平是什么；什么时候可以开始联合治疗；2－3种药物如何联合治疗较好；以及这些药物的安全性如何。

2型糖尿病胰岛素分泌缺陷的特点 对血糖变化不能作出快 速分泌反应 第一时相减弱、消失 第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足 第二阶段：绝对不足， 分泌量低于正常 2型糖尿病第二大致病机理是胰岛素分泌缺陷。在很多慢性疾病中，如代谢综合症，都有胰岛素抵抗。只有病人β细胞分泌功能发生缺陷时，即β细胞不能因胰岛素效应降低而代偿性分泌足够的胰岛素来克服胰岛素的敏感性降低，才出现2型糖尿病，这十分重要。β细胞分泌胰岛素有两个时相：第一时相是胰岛素分泌在静脉注射葡萄糖几分钟就出现，持续时间比较短，峰值较低，但非常重要。因为第一时相出现使肝糖输出被抑制，并为第二时相胰岛素大量分泌起“点火”与发动的作用。2型糖尿病人的第一时相反应减弱甚至消失。胰岛素分泌缺陷在第二时相可大致分为两个阶段：第一阶段胰岛素分泌相对不足，还可勉强代偿，其分泌量与正常人差不多甚至还高些，分泌高峰延迟，此时病人血糖明显升高。正常人血糖升高后，胰岛素分泌很快增加。此阶段2型糖尿病病人虽表面上看来胰岛素有一定分泌量，但对其当时的高血糖状态，其胰岛素量是远远不足，故发生了2型糖尿病。第二阶段胰岛素分泌绝对不足，此时β细胞织功能接近衰退，由部分代偿发展为完全失代偿阶段。胰岛素分泌缺陷的病因有：遗传因素、环境因素。 F02-17 高葡萄糖水平 胰岛素分泌（纵坐标） 第1相 第2相 基值 0～5 分钟 时间

正常人胰岛素分泌特点 F02-17 高葡萄糖水平 胰岛素分泌（纵坐标） 第1相 第2相 基值 0～5 分钟 时间 2型糖尿病第二大致病机理是胰岛素分泌缺陷。在很多慢性疾病中，如代谢综合症，都有胰岛素抵抗。只有病人β细胞分泌功能发生缺陷时，即β细胞不能因胰岛素效应降低而代偿性分泌足够的胰岛素来克服胰岛素的敏感性降低，才出现2型糖尿病，这十分重要。β细胞分泌胰岛素有两个时相：第一时相是胰岛素分泌在静脉注射葡萄糖几分钟就出现，持续时间比较短，峰值较低，但非常重要。因为第一时相出现使肝糖输出被抑制，并为第二时相胰岛素大量分泌起“点火”与发动的作用。2型糖尿病人的第一时相反应减弱甚至消失。胰岛素分泌缺陷在第二时相可大致分为两个阶段：第一阶段胰岛素分泌相对不足，还可勉强代偿，其分泌量与正常人差不多甚至还高些，分泌高峰延迟，此时病人血糖明显升高。正常人血糖升高后，胰岛素分泌很快增加。此阶段2型糖尿病病人虽表面上看来胰岛素有一定分泌量，但对其当时的高血糖状态，其胰岛素量是远远不足，故发生了2型糖尿病。第二阶段胰岛素分泌绝对不足，此时β细胞织功能接近衰退，由部分代偿发展为完全失代偿阶段。胰岛素分泌缺陷的病因有：遗传因素、环境因素。 F02-17 高葡萄糖水平 胰岛素分泌（纵坐标） 第1相 第2相 基值 0～5 分钟 时间

糖尿病的治疗 饮食治疗 运动治疗 药物治疗 血糖监测 糖尿病教育 现代医学主张循征医学，都要以具体数据为依据。磺酰脲类药物每年大约有5-10%的病人出现继发性失效(Secondary Failure)。继发性失效这一名词并不十分确切，实际是继发性效果差，不能达到我们需要的目标，因为停药后病人空腹与餐后血糖还要上升，所以国外现在称 Secondary Incompetence。二甲双胍同样估计每年约5-10%左右效果变差。

2型药物联合治疗 小剂量降糖药物的联合应用可达到更好的降糖效果，并 能够减少单一药物的毒副作用。 早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭 至关重要。 主要口服抗糖尿病药物单一治疗的继发性失效率： 磺酰脲类(SU)，每年约5-10 % 二甲双胍类(MET)，每年约5-10 % 现代医学主张循征医学，都要以具体数据为依据。磺酰脲类药物每年大约有5-10%的病人出现继发性失效(Secondary Failure)。继发性失效这一名词并不十分确切，实际是继发性效果差，不能达到我们需要的目标，因为停药后病人空腹与餐后血糖还要上升，所以国外现在称 Secondary Incompetence。二甲双胍同样估计每年约5-10%左右效果变差。

2型糖尿病合理治疗方法 胰岛素 Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000 100 80 60 80 120 160 200 空腹血糖 (mg/dl) 100 80 60 40 20 OGTT时平均 胰岛素水平(mU/l) 病人教育 饮食控制 锻炼 二甲双胍 噻唑烷二酮 磺脲类 胰岛素 Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000

降糖药物的种类 磺脲类（SU） 非SU促胰岛素分泌剂 双胍类（MET） 噻唑烷二酮类（TZDs） a-糖苷酶抑制剂（AGI） 胰岛素

第二、三代磺脲类药物的种类和作用特点 (h) (h) (h) (mg) (%) 格列本脲 2-4 4 20-24 20 50 名 称 半衰期 峰 值 作用时间 最大剂量 肾脏排泄 (h) (h) (h) (mg) (%) 格列本脲 2-4 4 20-24 20 50 格列吡嗪 1-5 1-2 12-14 30 89 格列齐特 6-15 3-6 10-15 320 80 格列波脲 1.5 2-3 8-12 100 70 格列喹酮 1.5 2-3 4-6 180 5 格列美脲 4-7 3-5 24 8 60

磺脲类药物继发性失效的原因及处理 原因：胰岛素抵抗进一步增加 B细胞功能进一步恶化 高血糖的毒性作用 一部分可能未被识别的LADA 处理：改用另一种第二代磺脲类药物 加用胰岛素增敏剂或/和糖苷酶抑制剂 改用或联合应用胰岛素

非SU促胰岛素分泌剂 瑞格列奈:苯甲酸衍生物 那格列奈:苯甲氨酸衍生物 作用机制:与SU促泌剂基本相同,均与SUR结 另外,格列奈类促进餐后早期胰岛素分泌的 作用较SU剂类强,控制餐后血糖较SU剂佳, 低血糖发生率少.

双胍类药物作用机制 作用机制： 1、增加外周组织对胰岛素的敏感性 2、抑制肝糖异生，减少肝糖输出，降低基础血糖 3、增加骨骼肌胰岛素介导的葡萄糖摄取和氧化，降低 餐后血糖 4、抑制脂肪分解、降低游离脂肪酸浓度和脂质氧化

噻唑烷二酮类药物作用机制 作用机制： 1、降低胰岛素抵抗性，增强胰岛素作用 2、作用于各种胰岛素敏感组织，主要使脂肪组织 葡萄糖氧化，肌肉组织葡萄糖摄取和氧化增加 3、使外周胰岛素水平降低，对胰岛素分泌无直接 刺激作用 4、改善脂质代谢

a-糖苷酶抑制剂 一、种类：阿卡波糖 伏格利波糖 二、作用机制： 小肠淀粉、糊精和双糖的吸收需要a-糖苷酶 降低餐后血糖

胰岛素 直接降低血糖 通过降低高血糖而改善β细胞功能和 胰岛素抵抗 不兴奋内源性胰岛素释放 －糖苷酶抑制剂，目前最常用的是拜唐苹（阿卡波糖），主要作用不是刺激胰岛素分泌，也不是增加胰岛素的敏感性，而是抑制小肠－糖苷酶的活性，延缓葡萄糖的吸收，降低餐后血糖。在一定程度上可提高胰岛素的敏感性，估计与其降低血糖作用有关。 第四类胰岛素可直接降低血糖，并通过降低高血糖而减轻葡萄糖的毒性作用，使β细胞功能与胰岛素抵抗好转。它不兴奋内源性胰岛素的释放。唯一的不足是用胰岛素剂量大时，使体重增加多，并引起低血糖的机会较多。一直处于过高的胰岛素状态对血管病变也许有不利影响，但目前尚无很多证据证实。而在UKPDS中用较小到中等剂量并不增加心血管并发症的发生率。

胰岛素分泌的模式 42. 我们在对2型糖尿病的治疗中常会面临这些问题：我们应该首选什么样的药物；剂量应该以什么样的速度增加；希望达到控制的血糖水平是什么；什么时候可以开始联合治疗；2－3种药物如何联合治疗较好；以及这些药物的安全性如何。

Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258 细胞功能衰竭 细胞功能(%) UKPDS 当发展至2型糖尿病时， 细胞功能仅剩50%，患者从餐后高血糖进展至空腹高血糖，此时胰岛素分泌不足则更为显著，在第6年后细胞功能减至25%。当由IGT发展至糖尿病阶段时，胰岛素抵抗并无进一步的发展，此时主要是胰岛细胞受到损害，餐后高血糖加重胰岛素功能衰竭是疾病进展的重要驱动力。 总结从NGT 胰岛素抵抗IGT糖尿病各项指标的演变过程，在所有指标中餐后高血糖是预测胰岛细胞分泌功能的指标，餐后血糖越高，胰岛细胞储备能力越低，越易转变为糖尿病。 诊断后年数 Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258

胰岛素使用适应证 1型糖尿病 2型糖尿病 口服药无效者 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染,外伤,手术等) 严重疾病(如结核病) 肝肾功能衰竭 妊娠糖尿病 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增 多症,慢性钙化性胰腺炎等等

2型糖尿病胰岛素治疗的适应症 对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者 口服降糖药治疗继发失效-胰岛素联合治疗 对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗 胰岛素的应用形式有补充、替代及强化治疗

糖尿病的胰岛素治疗 117. 下面看一下胰岛素与口服制剂的联合治疗。

基础胰岛素作用 替代和强化治疗 两次早晚餐前予混胰岛素 三次注射法 R，R，R+N 四次注射法 R，R，R，N 或 R+N，R，R，N 抑制餐前、夜间的肝糖产生 抑制脂肪分解、酮体产生

正常人的胰岛素分泌 正常人每天分泌胰岛素40—50u，基础分泌0.5—1 u/h，占总量50%；餐后高峰分泌占总量50%。

基础－餐前强化胰岛素给药吸收模式 Breakfast Lunch Dinner Plasma Insulin µU/ml) Time 75 50 Plasma Insulin µU/ml) 25 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 Time

胰岛素强化治疗适应证 1型糖尿病 妊娠期糖尿病 在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人 （胰岛素替代治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗） 妊娠合并糖尿病

胰岛素强化治疗初始剂量的确定 按病情轻重估计:全胰切除病人日需要40～50单位； 多数病人可从每日18～24单位。 国外主张 1型病人按0.5～0.8u/Kg体重,不超过1.0； 2型初始剂量按0.3～0.8u/Kg体重

胰岛素强化治疗，胰岛素一日量分配 胰岛素泵（CSII） 早餐多, 中餐少, 晚餐中量, 睡前小 40%持续低速皮下注射 早餐前追加20%, 早餐多, 中餐少, 晚餐中量, 睡前小 RI 25~30% RI15~20% RI 20~25% NPH20% 胰岛素泵（CSII） 40%持续低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15% 睡前10%(可少量进食)

DCCT强化治疗的结果 美国DCCT对1441例1型DM6.5年研究,INS强化治疗组: 视网脉病变危险↓76%,进展↓54%,增殖性视网膜病变等↓47%; 尿蛋白≥40mg/24h风险↓39%,尿蛋白≥300mg/24h风险↓54%; 临床神经病变发生率↓60%

英国UKPDS 结果 5102例DM2治疗研究, 强化治疗可使: DM任何并发症发生 ↓25%,

胰岛素补充治疗 口服抗糖药为基础，联合胰岛素 一般睡前NPH FPG控制满意后 白天餐后血糖可以明显改善 每日>2次胰岛素注射, 可考虑停用胰岛素促分泌剂

胰岛素补充治疗的原则 白天继续口服降糖药睡前注射中效胰岛素。 胰岛素的初始剂量一般为4-6U，也可10U，但增加剂量最多不超过20U。 注射时间在pm 9-11点。 每3天增加1-2U,直至空腹血糖达到满意标准。 如睡前剂量超过20u,或2个月后HbA1c>7.0%,则改为二次胰岛素注射。 如果空腹血糖正常，晚餐后血糖仍高，早餐前使用NPH 监测空腹血糖。

NPH 胰岛素用量估计 ● 空腹平均血糖（MMOL/L) ● 体重（公斤）除以10 (胖者10-15单位，不肥胖者5-10单位)

2型糖尿病病人使用 睡前中效胰岛素的理论依据 能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖 中效胰岛素的最大活性是在睡前（10 pm）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象） 最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7 am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖 依从性好，操作简单、快捷 118. 在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据。

口服降糖药联合睡前NPH 男性， 56岁， 2型DM 病程11年， BMI 24.5

胰岛素补充治疗转换至替代治疗 外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗 先停用口服药－改为INS 替代治疗 INS替代后，日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，a—糖苷酶抑制剂

恢复口服降降糖药物治疗指征 全日胰岛素总量已减少到20u以下 空腹血浆C肽＞0.4nmol/L， 餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L ● 恢复口服降降糖药物治疗指征  空腹及餐后血糖达满意控制水平 全日胰岛素总量已减少到20u以下 空腹血浆C肽＞0.4nmol/L， 餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L 因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗 应激已消除

控制目标:血糖 空腹 4.4-6.1 mmol/l < 7.0 mmol/l >7.0 mmol/l 理想 良好 差 空腹 4.4-6.1 mmol/l < 7.0 mmol/l >7.0 mmol/l 餐后2h 4.4-8.0mmol/l < 10.0 mmol/l >10.0 mmol/l 睡前(USA) <6.7 mmol/l 6.1 – 8.3 mmol/l <6.1 or > 10.0mmol/l HbA1c < 6.5% 6.5-7.5% > 7.5% 2002年亚洲-太平洋地区2型糖尿病政策组（2型糖尿病实用目标与治疗）

UKPDS –平均HbA1c 降低1%带来的收益 *† 任一糖尿病 相关终点 白内障 微血管病变 心肌梗死 心衰 周围血管病变 摘除术 -5 -10 14% 19% 16% -15 21% 危险下降（ % ） p<0.0001 -20 p=0.016 p<0.0001 -25 p<0.0001 -30 37% -35 43% -40 p<0.0001 p<0.0001 † At 7.5 to <12.5 years UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405–412.

餐后血糖和空腹血糖对日常高血糖的影响不同 黑色: 空腹血糖的贡献率(%) 白色: 餐后血糖的贡献率(%) 50% 线 这个是MONNIER STUDY 的实验结论. 将实验的人群的HBA1C的数值分为五部分. 可以看到, 糖化水平越低的, 餐后血糖的影响越大, 当糖化水平越高,空腹的血糖的影响越重要. (13) Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of Fasting and Postprandial Plasma Glucose Increments to the Overall Diurnal Hyperglycemia of Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care 26: 881-885, 2003.

影响2型糖尿病病情波动的因素 饮食总量及组成的变化 体力活动强度的变化 急、慢性应激状态、神经刺激、组织创伤、感染(隐 匿病灶)等 药物：加重高血糖： 糖皮质激素、雌激素、噻嗪利尿剂、肾上 腺素β阻滞剂、苯妥因钠、利福平 慢性高血糖(葡萄糖毒性作用)最重要因素，具有可逆 性，可被误认为细胞衰竭 影响2型糖尿病病情波动的因素：首先是饮食总热量及其组成，其中最主要是脂肪含量。其次，体力活动强度如何。第三，有否急慢性应激状态、神经刺激、隐匿性感染病灶，此时胰岛素抵抗就会加重。第四，很多药物可加重高血糖：如皮质激素、雌激素、肾上腺素能β阻滞剂等。最后，慢性高血糖，又称葡萄糖毒性作用（此名称不太确切，实际应称慢性高血糖的毒性作用），它可分为两方面：1、狭义的：对糖尿病糖代谢而言，慢性高血糖可加重胰岛素抵抗及β细胞分泌缺陷；2、广义的：过多的葡萄糖渗入到各组织中，如血管、神经组织，造成各种慢性并发症。

谢谢