ARB/HCTZ 初始联合 强效降压 — 适合中国高血压特点的降压策略 中国医科大学附属第一医院 张月兰 2012-12-6 仅供内部学习使用

幻灯提纲 1. 中国高血压患者总体的控制率仍然很低 2. 固定复方制剂的优势：更早控制血压，增加依从性，提高血压达标率 1. 中国高血压患者总体的控制率仍然很低 2. 固定复方制剂的优势：更早控制血压，增加依从性，提高血压达标率 3. ARB/HCTZ初始联合治疗的降压优势： 强效降压，包括诊室血压、动态血压和家庭血压； 改善血压昼夜节律，降低晨峰血压； 起效更快，控制血压达标更早更有效； 4. ARB/HCTZ初始联合，适用于各种高血压患者： 严重高血压患者 服用其他降压药物血压未达标者 高盐饮食者 老年高血压/ISH高血压 肥胖等水钠潴留为特征的高血压患者 5. ARB/HCTZ初始联合，安全性好，不影响代谢

中国高血压患者总体的控制率仍然很低 31% 53.1% 16% 41% 11.8% 33.6% 27% 49.5% 23.6% 55.7% 国家 控制率 治疗者 美国 1999-2000 31% 53.1% 加拿大 1986-1992 16% 41% 德国 1994-1995 11.8% 33.6% 希腊 1997 27% 49.5% 日本* 1980 23.6% 55.7% 2010版《中国高血压防治指南》指出，我国高血压患者总体的知晓率、治疗率和控制率较低。近年来，经过全社会的共同努力，高血压知晓率、治疗率和控制率明显进步，但仍然很低，控制率为12.2%，治疗者控制率为24%。右图显示了其他国家的高血压控制率和治疗控制率，均高于中国。 *男性 文献1, P582，表3 文献2，P16，table3 2010版《中国高血压防治指南》 Kearney PM, et al. J Hypertens 2004; 22: 11-19.

伴发冠心病、糖尿病、肾脏病患者达标率更低 一项在中国22个城市中，92家三甲医院进行的多中心横断面临床流行病学调查显示： 文献3，P233，表2 另外一项在中国22个城市中，92家三甲医院进行的多中心横断面临床流行病学调查显示，在中国，伴发冠心病、糖尿病、肾脏疾病患者血压达标率更低。 3. 胡大一等. 中华心血管杂志 2010;38:230-238.

血压控制是关键 —SBP的差异带来心血管死亡率的差异 卒中死亡率 缺血性心脏病死亡率 危险年龄: 危险年龄: 256 256 80–89 岁 80–89 岁 128 128 70–79 岁 70–79岁 64 64 60–69 岁 60–69 岁 50–59 岁 32 32 我们知道收缩压控制不佳会产生严重的临床后果。 幻灯片左图显示，卒中死亡率上升直接与收缩压升高至高于115 mmHg及50到80岁的年龄增加直接相关。同样，幻灯片右图显示因缺血性心脏病(IHD)的死亡率与收缩压升高及年龄增加显著相关。 因此，2010版《中国高血压防治指南》也明确的指出了，降低高血压患者的血压水平是减少心脑血事件的根本。 50–59 岁 16 (浮动绝对风险* 和 95% CI) 缺血性心脏病死亡率 16 40–49 岁 卒中死亡率(浮动绝对风险* 和 95% CI) 8 8 4 4 2 2 文献4，P1906，Fig2 1 1 120 140 160 180 120 140 160 180 通常收缩压(mmHg) (N=958,074) 通常收缩压(mmHg) *浮动绝对评分比率;每块方格的面积与死亡率对数的有效变异负相关 降低高血压患者的血压水平是减少心脑血事件的根本 4. Prospective Studies Collaboration. Lancet. 2002; 360:1903-1913.

固定复方制剂可作为初始治疗药物 固定配比复方制剂对2或3级高血压或某些高危患者可作为初始治疗的药物选择之一。 与分别处方的降压联合治疗相比，其优点是使用方便，可改善治疗的依从性及疗效，是联合治疗的新趋势。 2010版《中国高血压防治指南》指出，对于基线血压≥160mmHg的患者或某些高危患者，固定复方制剂可以作为初始治疗。 固定复方制剂分别处方的降压联合治疗相比，使用方便，可改善治疗的依从性及疗效，是联合治疗的新趋势。 文献1, P594,右列，第一段，2-6行 1.中国高血压防治指南修订委员会. 中华心血管杂志 2011;39(7):579-616.

固定复方制剂作为初始治疗的适应症 基线血压≥160mmHg的患者 心血管危险因素 靶器官损害 伴临床疾患 高血压（1-3级） 男性>55岁；女性>65岁 吸烟 糖耐量受损 血脂异常 早发心血管家族史 腹型肥胖或肥胖 血同型半胱氨酸升高 左心室肥厚 颈动脉超声IMT≥0.9mm或动脉粥样斑块 颈-股动脉脉搏波速度≥12m/s 踝/臂血压指数<0.9 eGFR降低或血清肌酐轻度升高 微量白蛋白尿 脑血管病 心脏疾病 肾脏疾病 外周血管疾病 视网膜病变 糖尿病 高危患者又指哪些人呢?根据新指南,伴有多种危险因素，靶器官损害或伴有临床疾病的患者都属于高危人群。也就是说这些患者，如果他们的血压高于目标血压20/10mmHg,就可以考虑起始联合治疗。 文献1, P586, Tab了6 1.中国高血压防治指南修订委员会. 中华心血管杂志 2011;39(7):579-616.

固定复方制剂较自由联合显著增加依从性 15项荟萃分析显示，与相同药物自由联合相比，固定复方制剂依从性增加29% 文献8: P404，图C 1.19(0.83, 1.71) 1.22（0.85,1.75） 2.84（1.67,4.83） 1.09（0.80,1.51） 1.28（0.93,1.75） 1.29（0.89,1.89） 1.29（1.11,1.50） 研究 Dezii 2000 Jackson et al. 2006 Taylor et al. 2003 Gerbino et al. 2004 Dickson et al. 2008 Overall (I-squared=49.2%,p=0.080) 0.5 1.5 2 1 自由联合更好 固定复方制剂更好 OR(95%CI) 既然我们对于2级高血压和（或）伴有多种危险因素、靶器官损害或临床疾患的高危人群应初始联合治疗，那我们该选择固定复方制剂还是自由联合呢？ 从依从性的角度来看，一项纳入15项比较固定剂量复方制剂和同种自由联合药物比较的荟萃分析，其中9项为临床研究，6项为回顾性队列研究。通过对这6项回顾性研究，共30295例患者的数据分析，结果显示：固定复方制剂与自由联合相比，依从性增加了29%。 8. Gupta et al. Hypertension 2010;55:399-407

固定复方制剂 较单药加量或自由联合显著提高血压达标率 P=0.026 从提高血压达标率的角度来看，STITCH研究也给了我们很好的答案。STITCH研究是一项随机对照研究，入选2,111名血压未被控制的高血压患者（单纯高血压患者SBP≥140mmHg或DBP≥90mmHg；伴有糖尿病高血压患者SBP≥130mmHg或DBP≥80mmHg ），随机分为单片复方制剂降压组（简化治疗组）和常规治疗方案组。简化治疗组以ARB或ACEI/利尿剂单片复方制剂起始治疗，若血压未控制，采用剂量加倍的单片复方制剂。仍未控制者，加用CCB、BB、α阻滞剂、螺内酯等降压药物。常规治疗组选用CCB、ACEI、ARB、 BB、α阻滞剂等单药或联合治疗。研究随访6个月，观察血压达标情况。提示固定复方制剂起始治疗较单药加量或自由组合等治疗方式，可显著提高患者血压达标率。 研究设计：STITCH研究（Simplified Treatment Intervention to Control Hypertension）是一项随机对照研究，入选2,111名血压未被控制的高血压患者（单纯高血压患者SBP≥140mmHg或DBP≥90mmHg；伴有糖尿病高血压患者SBP≥130mmHg或DBP≥80mmHg ），随机分为单片复方制剂降压组（简化治疗组）和常规治疗方案组。简化治疗组以ARB或ACEI/利尿剂单片复方制剂起始治疗，若血压未控制，采用剂量加倍的单片复方制剂。仍未控制者，加用CCB、BB、α阻滞剂、螺内酯等降压药物。常规治疗组选用CCB、ACEI、ARB、 BB、α阻滞剂等单药或联合治疗。 血压达标：糖尿病或肾病患者血压<130/80mmHg，其他患者<140/90mmHg STITCH研究是一项随机对照研究，2,111名血压未被控制的高血压患者随机分为单片复方制剂降压组（简化治疗组）和常规治疗方案组。简化治疗组以ARB或ACEI/利尿剂单片复方制剂起始治疗，若血压未控制，采用剂量加倍的单片复方制剂。仍未控制者，加用CCB、BB、α阻滞剂、螺内酯等降压药物。常规治疗组选用CCB、ACEI、ARB、 BB、α阻滞剂等单药或联合治疗。研究随访6个月，观察血压达标情况。 9. Feldman RD. et al. Hypertension 2009;53:646-53

初始联合 ：高血压治疗的新趋势 越来越多的高血压患者采用初始联合治疗 文献7: 343页，fig3 一级高血压 二级高血压 CVRN是由美国卫生研究院(NIH)资助的队列研究，利用2002~2007年心血管研究网络(CVRN)高血压患者登记库资料，纳入161,585例初始药物治疗的新确诊高血压患者。 结果发现接受2种药物初始联合治疗的患者比例由2002年的22%上升至2007年的45%，且12个月时应用2种药物(复方制剂或2种单药)作为初始治疗的患者血压控制率高于单药治疗(OR:1.16，95%CI:1.12~1.20)。2级高血压(SBP≥ 160 mmHg或DBP≥100 mmHg)患者中接受联合治疗的多于1级(SBP为 140～159 mmHg 或DBP为 90～99 mmHg)高血压患者。 该项大规模研究为新发高血压患者的有效治疗提供了重要信息，研究结果支持应用2种药物作为高血压初始治疗的处方习惯。 百分率(%) 年 利用2002-2007年心血管研究网络(CVRN)高血压患者登记库资料进行队列研究， 共纳入161585例高血压患者。 CVRN是由美国卫生研究院(NIH)资助的队列研究. 7. James B. Byrd, et al. Am Heart J 2011;162:340-6

降压策略的改变-联合治疗的优化选择 ESH/ESC 2007 ESH 2009 Update Diuretic Diuretic ARB ACEI ARB CCB ARB CCB α-Blocker Diuretic ACEI β-Blocker 2009ESH指南更新中推荐以下组合均可作为联合治疗的首选方案,降低终点事件: RASI/利尿剂、RASI/CCB、CCB/利尿剂 11 Journal of Hypertension 2007; 25:1105-1187 Journal of Hypertension 2009;27:2121-58 11 仅供内部学习使用

ARB+HCTZ降压机制更全面 × 血压 心输出量 ＝ 血管阻力 血压相关作用因子 降压药物 心脏 β受体阻滞剂 血容量 利尿剂 大血管 心肌收缩力，心率 心输出量 β受体阻滞剂 血容量 水钠储留 利尿剂 除了盐敏感以外，从降压的作用机制来看，ARB/HCTZ分别作用在心输出量与血管阻力两个方面，与ARB/CCB相比，降压作用更全面。 血压 × ＝ 大血管 血管阻力 交感神经系统 α, β受体阻滞剂 ACEI ARB 外周血管 RAAS系统 血管壁 钙离子拮抗剂

ARB+HCTZ达标率优于其它联合治疗 53个临床中心，超过170,000患者的荟萃分析结果显示： ARB+HCTZ达标率优于其它2药联合治疗 文献10, P1193，左列第一段 我国临床主要推荐应用的优化联合治疗方案主要包括：CCB+AR，CCB+ACEI，ARB+HCTZ，ACEI+HCTZ，CCB+HCTZ和CCB+β受体阻滞剂。一项回顾性分析显示，使用ARB+HCTZ治疗患者的达标率为35%，高于ACEI+HCTZ联合治疗的30%，ARB+CCB联合治疗的32%，以及ACEI+CCB联合治疗的28%，且都有显著性差异。 研究设计：这是一项回顾性分析，使用西南安大略数据库中来自于53个临床中心，超过170000患者的数据进行的分析，旨在评估真实世界中ARB和ACEI联合HCTZ或CCB的降压达标比例。 10. Robert Petrella, et al, Clinical Therapeutics 2011;33(9):1190-1203

ARB/HCTZ(海捷亚®)适用于联合用药患者 [适应症] 本品用于治疗高血压，适用于联合用药治疗的患者。 从海捷亚®（氯沙坦钾氢氯噻嗪）的说明书，我们可以明确地看到，海捷亚®适用于联合用药治疗的患者。 文献3, 红框标出文字 3. ARB/HCTZ产品说明书

ARB/HCTZ(海捷亚®) 治疗第一周即可降低SBP16mmHg 文献11, P398, Fig2 -25 -20 -15 -10 -5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 周 舒张压 收缩压 血压下降(mmHg) 下面我们来看看ARB/HCTZ®的降压效果又如何呢？ 一项多中心、随机研究，比较了ARB/HCTZ (氯沙坦50mg/氢氯噻嗪12.5mg)和卡托普利50mg/氢氯噻嗪25mg(固定剂量复方制剂)治疗325例轻中度原发性高血压老年和年轻患者的疗效和安全性。研究包括了为期4周的单盲洗脱期和随后12周的双盲治疗期。主要疗效评估为12周时的坐位舒张血压与基线的平均变化。可以看到ARB/HCTZ在使用后第1周就可以使收缩压下降16mmHg，显著优于卡托普利/氢氯噻嗪。 研究设计：这是一项多中心、随机研究，目的在于比较ARB/HCTZ (氯沙坦50mg/氢氯噻嗪12.5mg)和卡托普利50mg/氢氯噻嗪25mg(固定剂量复方制剂)治疗325例轻中度原发性高血压老年和年轻患者的疗效和安全性。研究包括了为期4周的单盲洗脱期和随后12周的双盲治疗期。主要疗效评估为12周时的坐位舒张压与基线的平均变化。 多中心、随机研究，比较氯沙坦50mg/氢氯噻嗪12.5mg和卡托普利50mg/氢氯噻嗪25mg治疗325例轻中度原发性高血压老年和年轻患者的疗效和安全性。4周的单盲洗脱期和随后12周的双盲治疗期。评估12周时的坐位舒张压与基线的平均变化。 11. Critchley JAJH , et al., Current Therapeutic Research 1996; 57:392-407.

*与基线相比，P<0.001 与CCB/HCTZ相比，海捷亚®的降压效果又如何呢？对于老年患者常见的单纯收缩期高血压来说，海捷亚®(氯沙坦钾/氢氯噻嗪)降压疗效与氨氯地平/HCTZ相当。 研究设计：一项为期18周的多中心、前瞻性、随机、双盲、平行研究，纳入845名单纯收缩期的高血压患者（平均坐位收缩压为160-200mmHg；平均坐位舒张压为65-90mmHg）。患者随机接受氯沙坦50mg或氨氯地平5mg为基础的治疗，如有必要，则氯沙坦组在第6、12周分别调整为氯沙坦/氢氯噻嗪50/12.5mg和100/12.5mg；氨氯地平组则分别调整为氨氯地平10mg和氨氯地平/氢氯噻嗪10/25mg。该研究旨在比较以氯沙坦和氨氯地平为基础的治疗对坐位收缩压得疗效。 氯沙坦 50mg 氯沙坦50mg＋氢氯噻嗪12.5mg 氯沙坦100mg＋氢氯噻嗪25mg 氨氯地平5mg 氨氯地平10mg 氨氯地平10mg＋氢氯噻嗪25mg 18周的多中心、前瞻性、随机、双盲、平行研究，845名单纯收缩期的高血压患者（收缩压为160-200mmHg；舒张压为65-90mmHg）。随机接受氯沙坦50mg或氨氯地平5mg为基础的治疗，如有必要，则氯沙坦组在第6、12周分别调整为氯沙坦/氢氯噻嗪50/12.5mg和100/12.5mg；氨氯地平组则分别调整为氨氯地平10mg和氨氯地平/氢氯噻嗪10/25mg。比较以氯沙坦和氨氯地平为基础的治疗对坐位收缩压得疗效。 12. Volpe M, et al. Clin Ther. 2003; 25(5): 1469-89

氯沙坦 50mg 氯沙坦50mg＋氢氯噻嗪12.5mg (ARB/HCTZ1片） 氯沙坦50mg＋氢氯噻嗪25mg 硝苯地平控释30mg 硝苯地平控释 60mg (2片） 90mg （3片） 治疗周 氯沙坦 +HCTZ(n=110) 硝苯地平控释片(n=113) -11.7 -14.2 -14 -15 -14.5 -9.6 -18 -12 -9 -6 -3 4 8 12 收缩压 自基 线的 变化 (mmHg) 研究设计：一项多中心，随机，双盲，平行组研究，纳入223例高血压患者（95mmHg≤SiDBP≤115mmHg），随机接受氯沙坦50mg或硝苯地平30mg治疗。研究旨在评估氯沙坦和硝苯地平对高血压患者的疗效和耐受性。 多中心，随机，双盲，平行组研究，纳入223例高血压患者（95mmHg≤SiDBP≤115mmHg），随机接受氯沙坦50mg或硝苯地平30mg治疗。评估氯沙坦和硝苯地平对高血压患者的疗效和耐受性。 12.Matthew MR, et al. Clin Ther 1996; 18(3) : 411-428

ARB/HCTZ(海捷亚®) 显著降低ARB+CCB治疗不达标的患者血压 JOINT研究显示 ARB/HCTZ(海捷亚®) 显著降低ARB+CCB治疗不达标的患者血压 对于此前服药降压药物但血压未能达标的患者，换用海捷亚®(氯沙坦50mg/氢氯噻嗪12.5mg），ARB/HCTZ仍然持续显著降低患者血压，包括此前使用ARB+CCB联合治疗不达标的患者。 The Jikei Optimal Antihypertensive Treatment (JOINT) 研究设计：一项前瞻性、多中心、观察性研究，纳入277例伴有CKD的高血压患者，所有患者此前3个月服用至少1种降压药物但血压未能控制达标(130/80mmHg)。患者换用ARB/HCTZ®(氯沙坦50mg/氢氯噻嗪12.5mg）治疗6个月，主要终点为治疗6个月后诊室收缩压和舒张压的变化。 对于此前服药降压药物但血压未能达标的患者，换用海捷亚®(氯沙坦50mg/氢氯噻嗪12.5mg），ARB/HCTZ仍然持续显著降低患者血压，包括此前使用ARB+CCB联合治疗不达标的患者。 10.Tatsuo Hosoya, et al., Clin Exp Nephrol. 2012 Apr;16(2):269-78

24h血压持续变化，存在多种变异 高血压患者的24小时血压变化模式 240 日间血压 自测血压 杓型 夜间血压 晨峰血压 210 180 150 诊室血压 血压变异性 这是高血压患者的24小时血压变化模式图。图中白色区域为血压正常范围，黄色曲线为患者的血压曲线。可以看出，患者的血压在24小时内是有波动的。诊室血压或者患者的自测血压都不能充分反映24小时血压的真实、完整面貌。 120 90 60 30 中午 3PM 6PM 9PM 午夜 3AM 6AM 9AM 24小时平均血压 Thomas G.et al. N Engl J Med 2006;354:2368-74

诊室血压不能代表整体血压状况 (mmHg) 动态血压监测 平均血压变化 诊所血压 常规测量时间 给药 药物 B （T/P比值较低） 动态血压监测 平均血压变化 诊所血压 常规测量时间 -5 这是因为：诊室血压不能代表整体血压状况。 从这张图可以看出，服用药物A和药物B后，虽然在诊室血压常规测量时间段内，二者的血压降低幅度相似，但实际上，在一天中的其他时段，二者的降压疗效是有明显差别的，而诊室血压并不能反映出这些差别。只有凭借动态血压监测，才能将这些差别显示出来。 药物 B （T/P比值较低） -10 -15 给药 药物 A （T/P比值较高） -20 时间(h) 0700 1100 1500 1900 2300 0300 Neutel JM, Blood Pressure Monitoring 2001, 6: 9-16

若诊室血压为140/90 mmHg或以上，为明确高血压的诊断 英国NICE指南总结10项RCT研究结果 若诊室血压为140/90 mmHg或以上，为明确高血压的诊断 需行动态血压监测（ABPM） 家庭血压监测优于诊室血压检测 但逊于ABPM

ARB/HCTZ(海捷亚®) 24小时平稳控制动态血压 ARB/HCTZ®同样具有平稳降压的作用，研究显示ARB/HCTZ®无论白天还是晚上，都保持良好的降压效果。 研究设计：一项半随机交叉研究，共纳入22名日本轻中度高血压患者。患者不经过洗脱期直接接受替米沙坦/HCTZ 40mg/12.5mg（n=10）或氯沙坦/HCTZ 50mg/12.5mg（n=12）治疗24周，之后交换药物继续治疗24周。研究旨在比较替米沙坦/HCTZ和氯沙坦/HCTZ长期的24小时动态血压的疗效以及对代谢参数的影响。 研究设计：一项半随机交叉研究，共纳入22名日本轻中度高血压患者。患者不经过洗脱期直接接受替米沙坦/HCTZ 40mg/12.5mg（n=10）或氯沙坦/HCTZ 50mg/12.5mg（n=12）治疗24周，之后交换药物继续治疗24周。研究旨在比较替米沙坦/HCTZ和氯沙坦/HCTZ长期的24小时动态血压的疗效以及对代谢参数的影响。 13.Minami, et al., Int Heart J 2009;50:85-93.

ALPHABET研究显示： ARB/HCTZ(海捷亚®) 稳定控制动态血压与2片氨氯地平相当 24小时 ABPM 日间 ABPM 夜间 ABPM 与氨氯地平的头对头研究也显示ARB/HCTZ®平稳降压的作用，24小时动态血压，日间和夜间的动态血压都与氨氯地平相当。 研究设计：一项在日本展开的为期8周的多中心开放研究。纳入91名高血压患者，前4周随机接受氯沙坦50mg（n=47）或氨氯地平5mg（n=44）。后4周改为氯沙坦/HCTZ 50/12.5mg或氨氯地平10mg。主要研究终点为诊室血压、家庭血压及动态血压的变化。 文献14:P79，Table3 两组间P=NS 氯沙坦50mg/氢氯噻嗪12.mg(n=46) 氨氯地平10mg(n=42) 研究设计：一项在日本展开的为期8周的多中心开放研究。纳入91名高血压患者，前4周随机接受氯沙坦50mg（n=47）或氨氯地平5mg（n=44）。后4周改为氯沙坦/HCTZ 50/12.5mg或氨氯地平10mg。主要研究终点为诊室血压、家庭血压及动态血压的变化。 14.Fukutomi M, et al., Journal of the American Society of Hypertension.2012;6(1):73–82

氯沙坦/HCTZ组(n=47) 氨氯地平组(n=44) 文献13: P78, Figure2 清晨血压 夜间血压 收缩压 0周 4周 8周 与氨氯地平的头对头研究也显示ARB/HCTZ®平稳降压的作用，24小时动态血压，日间和夜间的动态血压都与氨氯地平相当。 研究设计：一项在日本展开的为期8周的多中心开放研究。纳入91名高血压患者，前4周随机接受氯沙坦50mg（n=47）或氨氯地平5mg（n=44）。后4周改为氯沙坦/HCTZ 50/12.5mg或氨氯地平10mg。主要研究终点为诊室血压、家庭血压及动态血压的变化。 0周 4周 8周 0周 4周 8周 文献13: P78, Figure2 舒张压 0周 4周 8周 0周 4周 8周 13. Fukutomi M, et al., Journal of the American Society of Hypertension.2012;6(1):73–82

晨峰血压显著增加心脑血管事件风险 卒中 (每 2 h) 心肌梗死 (每1 h) 180 50 卒中 (n=1,167) 晨峰血压 1.1167例缺血卒中患者，观察新发卒中在一天中的分布 1 2.2999例住院治疗的心肌梗死患者，观察新发心梗在一天中的分布2 心肌梗死 (每1 h) 180 50 卒中 (n=1,167) 晨峰血压 心肌梗死 (n=2,999) 160 45 40 140 35 血压的昼夜节律在清晨最为显著，此时，人体由睡眠状态转为清醒并开始活动，血压从相对较低水平迅速上升至较高水平，这种现象即为“晨峰血压”。“晨峰血压”显著增加心脑血管事件风险。 120 30 100 25 80 20 60 15 40 10 20 5 18:00 0:00 6:00 12:00 时间 1.Muller et al. N Engl J Med 1985;313:1315–1322 2.Marler et al. Stroke 1989;20:473–476. 3.黄绮芳等.中华心血管病杂志,2008，36(1)

2002年，Lewington S.等运用荟萃分析对6个前瞻性研究发现， 降低晨峰血压带来的心脑血管获益 2002年，Lewington S.等运用荟萃分析对6个前瞻性研究发现， 晨峰血压降低 SBP -10 mm Hg 或DBP -5 mm Hg 带来的益处 心脑血管事件下降(%) Lancet, 2002, 360 (9349) : 1903 - 1913.

最新欧洲高血压治疗指南： 早期降压达标增加心血管获益 2009年欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲高血压学会(ESH)推出的指南中特别强调了早期强化降压的益处 重点信息： VALUE中早期强化降压带来的心血管获益，促使早期强化降压在指南中得到强调。2009年的ESH/ESC指南就特别指出，早期降压显效的患者心血管风险更低，可以作为支持早期积极降压的证据。 “In a post hoc analysis of the VALUE trial, the cardiovascular event rate was less regardless of the type of treatment in patients in whom BP control (<140/90mmHg) was achieved within 1 month. …, that the immediate responders might have been at lower cardiovascular risk, which could also be the reason for the more prompt BP reduction obtained with treatment.” --2009 ESH/ESC 27 Journal of Hypertension 2009;27:2121–2158

早期血压控制是关键 —早期血压控制带来更多心血管获益 ASCOT研究显示： 研究第3个月5.9mmHg的血压差异导致5年后心血管获益差异 脑卒中 心血管事件 心血管事件死亡 10 8 6 4 2 0123456 20 15 5 氨氯地平为基础的治疗 阿替洛尔为基础的治疗 降压治疗要使血压达标，以降低心脑血管疾病的发病和死亡率。ASCOT研究告诉我们，早期的血压控制能够带来更多的心血管获益。在ASCOT研究中，研究第3个月，氨氯地平与阿替洛尔就显示出了最大的5.9mmHg的血压降幅的差异。到研究结束，氨氯地平为基础的治疗与以阿替洛尔为基础的治疗相比，降低卒中的风险达23%（P=0.0003),降低心血管事件的风险大16%(P<0.0001),降低心血管事件死亡的风险达24%(P=0.0010)。提示早期的血压控制很重要。 研究设计： ASCOT-BPLA是一项多中心、前瞻性、随机、对照研究，共纳入19257例年龄40-79岁的高血压并且至少合并其他三个心血管危险因素的患者。患者随机接受氨氯地平5-10mg培哚普利4-8mg（氨氯地平为基础的治疗）或阿替洛尔50-100mg，苄氟噻嗪1.25-2.5mg的治疗（阿替洛尔为基础的治疗），平均随访时间5.5年。研究的主要目的是比较传统的降压药物β受体阻滞剂利尿剂的联合治疗与钙拮抗剂氨氯地平和ACEI培哚普利联合治疗的有效性。主要研究终点是非致命性心梗或致命性冠心病。 HR=0.84 p<0.0001 HR=0.77 p=0.0003 HR=0.76 p=0.0010 文献5，P900，Fig5 ABC 5. Björn Dahlöf, et al. Lancet 2005;366:895-906.

初始联合治疗 比常规阶梯治疗方案更快控制血压 研究设计： 氯沙坦 /氢氯噻嗪 100/25 mg 氯沙坦 /氢氯噻嗪 100/25 mga +氨氯地平 5mg 氯沙坦 /氢氯噻嗪 50/12.5 mga 为什么需要初始联合治疗呢？因为初始联合治疗比常规阶梯治疗方案能够更快控制血压。让我们来看看以下这个研究：这是2007年发表在加拿大心血管杂志的一项研究，将平均日间动态收缩期血压≥ 135 mmHg 的高血压患者，随机分入氯沙坦/HCTZ 组或阿替洛尔50 mg/HCTZ 12.5 mg 组，氯沙坦/HCTZ 组起始剂量为氯沙坦50 mg 和HCTZ 12.5 mg，根据血压情况可递增至氯沙坦100 mg 和HCTZ 25 mg。如果血压不达标可再加氨氯地平5 mg，目标值为低于130 mmHg。药物剂量调整均基于动态血压。探讨氯沙坦/ HCTZ作为2 级或3 级高血压和动态收缩期高血压患者的初始治疗是否比常规阶梯治疗方案能更快控制血压且用药更少。 研究设计：一项单中心、前瞻性、随机、开放、盲终点、平行组研究，共纳入128名50岁以上的2级或3级高血压患者，旨在比较氯沙坦/ HCTZ固定复方制剂初始治疗与以HCTZ为起始的阶梯治疗对于2级或3级高血压患者讲的降压疗效。患者随机分入氯沙坦/HCTZ 组或阿替洛尔50 mg/HCTZ 12.5 mg 组，氯沙坦/HCTZ 组起始剂量为氯沙坦50 mg 和HCTZ 12.5 mg，根据血压情况可递增至氯沙坦100 mg 和HCTZ 25 mg。如果血压不达标可再加氨氯地平5 mg，目标值为低于130 mmHg。药物剂量调整均基于动态血压。主要研究终点为经过18周的治疗日间24小时平均收缩压<130mmHg的患者百分比。 HCTZ12.5mg +阿替洛尔 50mg 基线/洗脱 HCTZ12.5mg +阿替洛尔 50mg +氨氯地平 5mg HCTZ12.5mg 周数 6 4 6 一项单中心、前瞻性、随机、开放、盲终点、平行组研究，共纳入128名50岁以上的2级或3级高血压患者. 6. Lacourcière Y, et al. Can J Cardiol 2007;23(5):377-382

氯沙坦/氢氯噻嗪初始联合 比阶梯治疗方案降低血压起效更快 一项在128名2级或3级收缩期高血压患者中展开的随机研究显示： n=61 n=60 ** * P<0.0001 vs 阶梯方案组 ** P<0.0001 vs 基线 氢氯噻嗪12.5 mg 从研究结果我们可以看到，在第6周的时候，联合治疗组的血压降幅远远大于阶梯治疗组，有显著性差异。而在整个研究中，联合治疗组的血压也是低于阶梯治疗组的。 氯沙坦 /氢氯噻嗪 50/12.5 mg ** * 氢氯噻嗪12.5 mg+阿替洛尔 50mg 氯沙坦 /氢氯噻嗪 100/25 mg ** 氢氯噻嗪12.5 mg+阿替洛尔 50mg +氨氯地平 5mg ** ** 氯沙坦 /氢氯噻嗪 100/25 mg+氨氯地平 5mg 文献6: 379页，table3 6. Lacourcière Y, et al. Can J Cardiol 2007;23(5):377-382

氯沙坦/氢氯噻嗪初始联合 比阶梯治疗方案控制血压达标更早更有效 70 % P=0.008** 氯沙坦/氢氯噻嗪初始联合，n=60 60 阶梯治疗，n=61 文献6: 380页，fig2 50 P=0.03* 从研究结果我们可以看到，在第6周的时候，联合治疗组的血压降幅远远大于阶梯治疗组，有显著性差异。而在整个研究中，联合治疗组的血压也是低于阶梯治疗组的。 40 动态血压达标率(%) 30 P=0.02* 20 10 6周 12周 18周 达标率：平均日间动态收缩压小于130mmHg的患者百分数 6. Lacourcière Y, et al. Can J Cardiol 2007;23(5):377-382

ARB/HCTZ的适用人群？ 严重高血压患者 服用其他降压药物血压未达标者 高盐饮食者 老年高血压/ISH高血压 肥胖等水钠潴留为特征的高血压患者 … …

对于严重高血压患者 ARB/HCTZ(海捷亚®) 起始治疗 强效降压 研究目的： 比较氯沙坦/HCTZ与氯沙坦起始治疗严重高血压患者的降压效果及安全性 研究终点： 主要终点：6周治疗后平均谷值DBP达标(<90mmHg)的患者比例 入组患者： 585例严重高血压病患者(N=585，平均DBP≥110mmHg; 平均SBP≤220mmHg) 最后我们来看看ARB/HCTZ对于严重高血压患者的疗效。这是一项持续6周的随机、双盲研究，纳入585例严重高血压患者（平均坐位舒张压≥110mgHg，平均坐位收缩压≤220mmHg）。分别接受氯沙坦/氢氯噻嗪（50/12.5加量至100/25mg）或氯沙坦（50mg加量至150mg）治疗。若需要，药物剂量每2周调整一次。本研究的首要终点是4周后，血压达到控制目标患者的百分数（平均坐位舒张压<90mmHg)。 研究设计：一项持续6周的随机、双盲研究，纳入585例严重高血压患者（平均坐位舒张压≥110mgHg，平均坐位收缩压≤220mmHg）。分别接受氯沙坦/氢氯噻嗪（50/12.5加量至100/25mg）或氯沙坦（50mg加量至150mg）治疗。若需要，药物剂量每2周调整一次。出于安全原因，氯沙坦/氢氯噻嗪剂量在第2周时调整为100/25mg的坐位舒张压≥110mmHg的患者，无论其第4周时血压控制如何，均不将其列入血压控制达标患者之列。本研究的首要终点是4周后，血压达到控制目标患者的百分数（平均坐位舒张压<90mmHg)。 文献14: P614-615, 摘要，因pdf文件加密未高亮 14. Salerno CM, et al., J Clin Hypertens 2004;6:614–620.

对于严重高血压患者 ARB/HCTZ(海捷亚®) 起始治疗强效降压 研究结果显示，经过6周的治疗，ARB/HCTZ降低患者SBP达25.1mmHg，DBP达17.8mmHg。 剂量调整至氯沙坦钾100mg/氢氯噻嗪25mg 文献14: P617, 右列，第二段，12-18行，因pdf文件加密未高亮 14. Salerno CM, et al., J Clin Hypertens 2004;6:614–620.

对于严重高血压患者 ARB/HCTZ®(氯沙坦钾/氢氯噻嗪)起始治疗强效降压 研究结果：针对不同基线血压的患者均强效降压 (n=262) (n=106) 这项研究的事后分析显示，无论对于基线SBP<180mmHg还是〉180mmHg的患者，ARB/HCTZ均强效降压。对于基线SBP<180mmHg的患者，6周的治疗使血压较基线下降22/19mmHg,而对于基线血压〉180mmHg的患者则收缩压降幅更大，为33mmHg。 文献15 Tab 3 剂量调整至氯沙坦钾100mg/氢氯噻嗪25mg 15. Data on file. MSD

ARB/HCTZ在高血压未控制患者中的疗效 氯沙坦/氢氯噻嗪固定复方制剂对高血压未控制患者的降压作用：一项多中心研究 下面将解读Hosoya等最近发表在Clin Exp Nephrol上的关于氯沙坦/氢氯噻嗪固定复方制剂在高血压未控制患者中的疗效的文章，Hosoya等进行的这项研究是JOINT（Jikei Optimal Antihypertensive Treatment）研究的一部分。 Clin Exp Nephrol, published online 2011 Nov 30 Hosoya T, et al. Clin Exp Nephrol. 2011 Nov. 30

研究设计 一项前瞻性、多中心、观察性，对照临床试验，为期6个月 该研究旨在评估氯沙坦 50mg/氢氯噻嗪 12.5 mg固定复方制剂对高血压未控制患者的疗效 入选标准： 原发性高血压患者和高血压伴CKD（慢性肾病）的患者 降压治疗3个月以上，血压>130/80 mmHg 排除标准： 血清肌酐>220μmol/L（即CKD-5期） 转氨酶≥正常值3倍 蛋白尿＞3g/日 主要终点： 治疗6个月后，诊室收缩压（SBP）/舒张压（DBP）的变化 次要终点： 治疗6个月后，家庭血压，尿白蛋白/肌酐比值（ACR），B 型钠尿肽（BNP）和血清尿酸（UA）的浓度变化 这是一项前瞻性、多中心、观察性，对照临床试验，为期6个月；旨在评估氯沙坦 50mg/氢氯噻嗪 12.5 mg固定复方制剂对高血压未控制患者的疗效.研究入选标准为原发性高血压患者高血压伴慢性肾脏病的患者，接受降压治疗3个月以上，血压>130/80 mmHg。研究主要终点为治疗6个月后，诊室收缩压（SBP）/舒张压（DBP）的变化；次要终点为治疗6个月后，家庭血压，尿白蛋白/肌酐比值（ACR）， B型钠尿肽（BNP）和血清尿酸（UA）的浓度变化。 BNP是心衰指标 Hosoya T, et al. Clin Exp Nephrol. 2011 Nov. 30

研究设计 RAS抑制剂：肾素-血管紧张素抑制剂，从注册JOINT研究的277例患者中筛选符合入选标准的患者228例 48%的患者正在接受ARB治疗（不含CCB），18%的患者正在接受CCB治疗（不含ARB）， 15%的患者正在接受ARB+CCB联合治疗，其余的患者则正在接受包括RAS抑制剂在内三药联合治疗。 这些患者均改为每天清晨服用氯沙坦/氢氯噻嗪一次，替代治疗方案中原有的ARB、CCB、ARB+CCB或RAS抑制剂 RAS抑制剂：肾素-血管紧张素抑制剂，从注册JOINT研究的277例患者中筛选符合入选标准的患者228例 #基线时，接受单药、二药联合、三药联合治疗的患者比例分别为55%、32%、13% * 所有入选患者每天清晨服用氯沙坦/氢氯噻嗪一次 Hosoya T, et al. Clin Exp Nephrol. 2011 Nov. 30

主要终点：ARB/HCTZ治疗6个月， 患者诊室血压显著降低 改用氯沙坦/氢氯噻嗪治疗6个月，患者的诊室收缩压和舒张压显著下降 * * P<0.001 主要终点结果显示，改用氯沙坦/氢氯噻嗪治疗6个月，患者的诊室血压显著下降；其诊室收缩压从145±13mm Hg下降到135±15mm Hg，诊室舒张压从87±9mm Hg下降到81±9 mm Hg，P<0.001。 患者总体血压达标率（SBP<130 mm Hg或DBP<80 mm Hg）为53%（120/228） 治疗6个月后，患者总体血压达标率（SBP<130 mm Hg或DBP<80 mm Hg）为53%（120/228） Hosoya T, et al. Clin Exp Nephrol. 2011 Nov. 30

ARB/HCTZ降压作用更强效 接受ARB、CCB或ARB+CCB治疗3个月以上血压仍控制不佳的患者，改用氯沙坦/氢氯噻嗪治疗6个月，患者的收缩压和舒张压均显著下降 ARB→ 氯沙坦/氢氯噻嗪 CCB→ ARB+CCB→ *P<0.001 另外，接受ARB、CCB或ARB+CCB不同用药方案治疗的患者，改用氯沙坦/氢氯噻嗪治疗6个月，其收缩压和舒张压也都显著下降，因此，上述两个研究结果显示ARB/HCTZ®不仅降压显著，而且更强效，不受既往治疗的影响 * * * * * * Hosoya T, et al. Clin Exp Nephrol. 2011 Nov. 30

次要终点：ARB/HCTZ®治疗1个月起， 患者家庭血压显著持续下降 改用氯沙坦/氢氯噻嗪治疗1个月时，患者家庭收缩压和舒张压即显著下降，并在整个治疗期间持续下降 * P<0.001 清晨 夜间 * 下面来看一下该研究的4个次要终点的结果，首先是患者的家庭血压变化，研究显示： 改用氯沙坦/氢氯噻嗪治疗6个月，患者家庭自测清晨血压从基线时的142±12/87±11降至130±15/80±11mm Hg，患者家庭自测夜间血压从基线时的137±12/86±9降至124±10/78±9 mm Hg, P<0.001，并且血压的显著降低从治疗第一个月时就已经发生，并在整个治疗期间持续存在，因此这一结果表明ARB/HCTZ®的降压作用的是快速持续的 Hosoya T, et al. Clin Exp Nephrol. 2011 Nov. 30

中国人群食盐摄入量普遍较高 文献15：P201，右列，2.1段 接下来我们再看看盐的问题。 我国人群食盐摄入量普遍较高，北方地区日均14-16克，南方地区8-10克，远高于世界卫生组织（WHO）提出的食盐标准6克/天。 15.牟建军等, 中华高血压杂志 2010;18(3):201-202.

我国高血压防治策略和措施上应重视盐和盐敏感的问题。 中国高血压患者盐敏感性比例高 中国北方地区调查显示： 文献15：P201，左列，1段，第1-8行 58% 盐敏感患者 盐敏感是指人群个体间对盐负荷或现盐呈现的不同的血压反映，调查显示我们北方地区高血压盐敏感者占58%。盐敏感也是心血管事件的一个独立危险因子。因此我们高血压防治策略和措施上应重视盐和盐敏感的问题。 我国高血压防治策略和措施上应重视盐和盐敏感的问题。 15.牟建军等, 中华高血压杂志 2010;18(3):201-202.

ARB+HCTZ更适合高盐摄入/盐敏感人群 应激 低肾素型高血压 高肾素型高血压 容量增加 高盐摄入增加容量负荷，导致血压升高。而HCTZ作为利尿剂可以降低高钠导致的容量负荷，有效降低血压。同时，ARB又可以抵抗利尿剂引起的RAS激活，进一步降低血压。故ARB+HCTZ更适合高盐摄入人群。 高盐摄入虽然可能导致部分循环RAAS降低，但会激活组织RAAS，造成靶器官损害。ARB/HCTZ协同抑制组织RAAS，降低血压，保护靶器官 ARB和利尿剂联合应用时对容量系统和RAS双重抑制，相互协同，对于高盐摄入/盐敏感人群的高血压患者均会产生协同降压作用。 HCTZ有效 循环RAAS激活 ARB有效 组织RAAS激活 文献16: P125，Fig1 ARB+HCTZ有效 16.Michihiro Yoshimura, et al., Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System 2010;11:124-126.

高盐摄入高血压患者 氯沙坦钾/氢氯噻嗪强效降压 文献17: P1000，table1 a与相同治疗的高盐组相比P<0.05 b与相同饮食组的安慰剂治疗相比P<0.05 d 与相同饮食组的氯沙坦治疗相比P<0.05 临床研究也同样显示了对于高盐摄入的高血压患者，氯沙坦/氢氯噻嗪的强效降亚作用。 研究设计：一项单中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照交叉研究，共纳入34名未合并糖尿病的蛋白尿患者，按照随机的顺序接受安慰剂、氯沙坦100mg和氯沙坦/氢氯噻嗪 100/25mg，各治疗6周。同时患者随机接受高盐饮食（4.8g/天）或低盐饮食（1.2g/天）。18周后，患者交换低盐/高盐饮食继续治疗18周。研究旨在评估低盐饮食和利尿剂单独以及联合作用对蛋白尿和血压的影响。主要终点为每个治疗周期结束后的24小时蛋白尿。 单中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照交叉研究，共纳入34名未合并糖尿病的蛋白尿患者，随机接受安慰剂、氯沙坦100mg和氯沙坦/氢氯噻嗪 100/25mg，各治疗6周。同时患者随机接受高盐饮食（4.8g/天）或低盐饮食（1.2g/天）。18周后，患者交换低盐/高盐饮食继续治疗18周。 17.Vogt L, et al., J Am Soc Nephrol 2008;19:999-1007.

盐敏感高血压患者 氯沙坦钾/氢氯噻嗪强效降压，老年患者效果更优 坎地沙坦8mg/ 氨氯地平5mg （n=15） 氯沙坦50mg/ HCTZ12.5mg （n=16） 氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg（n=16） 坎地沙坦8mg/氨氯地平5mg（n=15） 20 30 40 50 60 70 80 10 40% 38% 33% 63% -19.6 mmHg -20.3 文献18:P834，fig3 -5 研究设计：前瞻性，随机，开放研究，纳入36例轻中度高血压患者，随机接受氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg或坎地沙坦8mg/氨氯地平5mg治疗4个月。研究旨在评估氯沙坦/HCTZ和坎地沙坦/氨氯地平降压的疗效和安全性 -10 SBP降(mmHg) 血压达标率(%) -15 -20 p=NS -25 36例轻中度高血压患者，随机接受氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg或坎地沙坦8mg/氨氯地平5mg治疗4个月 全体 老年患者(>65) 文献18:P833，右列，最后5行 18.Shimosawa, T et al. Hypertens Res 2007; 30（9）: 831-837.

对于单纯收缩期高血压患者应用 氯沙坦和氨氯地平为基础的降压 比较疗效和耐受性研究 用药后 22至26小时谷浓度时，测量血压1。 主要研究终点分析(12周时收缩压谷值较基线的变化)1： 氯沙坦为基础的治疗组下降19.2 mmHg，而安慰剂组下降7.6 mmHg(治疗组间p < 0.001) 正如幻灯片显示，对更严重的单纯收缩期高血压，氯沙坦/HCTZ降压疗效显著优于安慰剂： 一级单纯收缩期高血压患者中，与安慰剂相比，无显著差异 在二级单纯收缩期高血压患者中，与安慰剂相比，p < 0.001 在三级单纯收缩期高血压患者中，与安慰剂相比， p < 0.001 正如所料，晚期单纯收缩期高血压需要更高剂量以控制血压1： 第4周，氯沙坦50mg增加到氯沙坦/HCTZ 50/12.5mg，第8周，氯沙坦/HCTZ 100/25mg 在研究结束时发现，氯沙坦/HCTZ的有效率( 54 ％)(收缩压谷值< 140 mmHg，或如果平均收缩压谷值>140 mmHg 但较基线下降≥ 20 mmHg)显著高于安慰剂组(28%) ( P < 0.001) 。1 Comparison of the Blood Pressure-Lowering Effects and Tolerability of Losartan- and Amlodipine-Based Regimens in Patients with Isolated Systolic Hypertension Volpe et al Vol. 25, No. 5, 2003, Page(s) 1469-1489 Reference Cushman WC, Brady WE, Gazdick LP, et al. The effect of a losartan-based treatment regimen on isolated systolic hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2002;4(2): 101–107.

研究设计和剂量 剂量滴定，直至收缩压 <140 mmHg 氯沙坦100 mg + HCTZ 25 mg 氯沙坦 50 mg + HCTZ 12.5 mg (ARB/HCTZX 1片) 安慰剂 而高血压患者的收缩压控制率低所带来的严重后果是心脑血管事件的增加。有研究显示收缩压每升高5mmHg，心血管病危险性增加20%。 氯沙坦 50 mg 氨氯地平 5 mg 氨氯地平 10 mg(5mg X 2片） 氨氯地平 10mg(5mgX2片)+HCTZ 25 mg 周 4 周 周 6 周 12 周 18 Volpe et al Vol. 25, No. 5, 2003, Page(s) 1469-1489

两组血压控制: 有效率相当 74% 氯沙坦/ ARB/HCTZ组 75.4% % 氨氯地平/ 利尿剂组 26.1 26.8 47.2 两组血压控制: 有效率相当 74% 氯沙坦/ ARB/HCTZ组 26.1 26.8 47.2 75.4% 氨氯地平/ 利尿剂组 24.6 30.3 45.1 % 30 20 0 20 40 60 80 100 无效 坐位SBP>和较基线下降超过20mmHg 坐位SBP<140 Volpe et al Vol. 25, No. 5, 2003, Page(s) 1469-1489

肥胖患者 使用氯沙坦/氢氯噻嗪后血压显著下降 50 氯沙坦 50 mg (n=126) 氯沙坦 100 mg (n=119) 氯沙坦/氢氯噻嗪100/12.5 mg (n=109) 氯沙坦/氢氯噻嗪100/25 mg (n=106) 研究发现肥胖患者应用氯沙坦/氢氯噻嗪后血压在所有时间点均有切实的降低1 。 对主要疗效终点(从基线至第12周的血压降低)的分析发现，氯沙坦/ HCTZ 100/12.5mg在药物谷浓度水平时即可使血压降低16.9mmHg(收缩压)和13.1mmHg(舒张压)。 1 与安慰剂相比，在所有时间点血压均有显著下降(p ≤ 0.044 ) (资料未显示) 1 。 SBP DBP SBP DBP SBP DBP SBP DBP –5 –9.4 –9.6 –10 –11.4 –11.9 血压自基线的变化(mmHg) –13.1 –14.1 –15 –16.9 –19.1 –20 –25 第4周 第8周 第12周 第16周 氯沙坦起始剂量为50 mg每天一次，逐步增加至100 mg每天一次，氯沙坦/氢氯噻嗪100/12.5 mg及氯沙坦/氢氯噻嗪100/25 mg。请参阅推荐增加剂量的完整信息 与基线相比，所有变化具有统计学意义 (P<0.001). Please see full prescribing information. Reference Data on file, MSD ____________.

氯沙坦/氢氯噻嗪 使更多肥胖患者血压达标 收缩压 舒张压 患者达标率(%) 患者(%) 第12周 第16周 第12周 第16周 51 氯沙坦/氢氯噻嗪 使更多肥胖患者血压达标 收缩压 舒张压 100 100 P<0.001 P<0.001 12周和16周，与安慰剂相比，氯沙坦/氢氯噻嗪组更多肥胖高血压患者达到目标血压(P ≤ 0.002 )1 。 第12周，氯沙坦/氢氯噻嗪100/12.5 mg和安慰剂组肥胖高血压患者坐位收缩压低于140mmHg的比率分别为 65.4 ％和43.6 ％ (P < 0.001) 1 。 第16周，氯沙坦/氢氯噻嗪100/25mg和安慰剂组有效率分别75% 和38.5% (p < 0.001) 1 。 在12周，氯沙坦/氢氯噻嗪100/25mg和安慰剂使坐位舒张压低于90mmHg的比率分别为67% 和49.5%(P=0.002) 1。 第16周，氯沙坦/氢氯噻嗪100/25mg和安慰剂使坐位舒张压控制比例分别为76.4 ％和38.1 ％(p < 0.001) 1 。 在这项肥胖高血压患者研究中，氯沙坦/HCTZ的安全性和耐受性与安慰剂相似1 。 P<0.001 P=0.002 80 80 75 76.4 60 65.4 60 67 患者达标率(%) 患者(%) 49.5 40 43.6 40 38.5 38.1 20 20 (n=107) (n=104) (n=110) (n=104) (n=109) (n=106) (n=111) (n=105) 氯沙坦/氢氯噻嗪 100/12.5 mg 安慰剂 氯沙坦/氢氯噻嗪 100/25 mg 安慰剂 氯沙坦/氢氯噻嗪 100/12.5 mg 安慰剂 氯沙坦/氢氯噻嗪 100/25 mg 安慰剂 第12周 第16周 第12周 第16周 请参考完整处方信息。 氯沙坦起始剂量为50 mg每天一次，逐步增加至100 mg每天一次，氯沙坦/氢氯噻嗪100/12.5 mg及氯沙坦/氢氯噻嗪100/25 mg。请参阅推荐增加剂量的完整信息 Reference Data on file, MSD ____________.

对利尿剂认识的误区  只要使用利尿剂就难以避免代谢紊乱  糖尿病患者不宜使用利尿剂  糖耐量减低患者不宜使用利尿剂  利尿剂的降压疗效不如其他降压药  不同类型、剂量的噻嗪类利尿剂，在降压和 副作用之间无差异

氢氯噻嗪的不良反应具有剂量依赖性 氢氯噻嗪剂量 血钾下降 低血钾 抗高血压和用于利尿治疗的剂量不同 50-100mg/d （<3.5mmol/L发生率） 50-100mg/d 0.1-1.4mmol/L 20% 25mg/d 0.5-0.8mmol/L 10% 12.5mg/d 0.4mmol/L 5% 抗高血压和用于利尿治疗的剂量不同 Franse LV, Pahor M, Di Bari M, et al. J Hypertens, 2000,18:1149-1154.

观察12,550例患者6年显示不同药物对新发糖尿病的影响 利尿剂小剂量长期使用是安全的 观察12,550例患者6年显示不同药物对新发糖尿病的影响 * p<0.05 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 未用药 ACEI CCB β-阻滞剂 噻嗪类利尿剂 相对危险性 1.4 2000年发表在新英格兰医学杂志上的《Hypertension and Antihypertensive Therapy as Risk Factors for Type 2 Diabetes Mellitus》研究中，对12550名45至64岁无糖尿病的患者进行调查，治疗6年，结果提示，校正各种混淆因素后，利尿剂不会导致患者新发糖尿病的风险增加，所以说小剂量利尿剂长期使用是安全的。 T.W Gress et al N Eng J Med 2000;342:905-12

氯沙坦/氢氯噻嗪不影响患者血糖 LIFE研究是一项随机 双盲的研究，在9193 名55-80岁的伴左心室 肥大的高血压患者中， 比较了氯沙坦或阿替 洛尔为基础的降压治 疗（至少4年）对心 血管死亡、脑卒中、 心肌梗死的复合终点 的影响。 这是LIFE糖尿病亚组 分析，共纳入了1195 名伴左心室肥大的糖 尿病合并高血压患者。 研究设计： LIFE研究（The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study，氯沙坦干预高血压患者生存研究）是一项随机双盲的研究，在9193名55-80岁的伴左心室肥大的高血压患者中，比较了氯沙坦或阿替洛尔为基础的降压治疗（至少4年）对心血管死亡、脑卒中、心肌梗死的复合终点的影响。这是LIFE糖尿病亚组分析，共纳入了1195名伴左心室肥大的糖尿病合并高血压患者。 01-2010-HYZ-2009-CHI-2595-SS Lindholm LH et al. Lancet 2002; 359: 1004-1010.

氯沙坦/氢氯噻嗪不影响血钾 血钾水平无显著性差异 961例原发性高血压患者氯沙坦50mg/氢氯噻嗪12.5mg(n=152)治疗8周与基线相比 血钾水平无显著性差异 研究设计：一项随机，双盲，安慰剂对照的多中心研究，入选961例原发性高血压患者，随机分为L50mg/H12.5mg、L50mg/H6.25mg、L25mg/H6.25mg、L50mg、H12.5mg和安慰剂组。研究旨在观察不同剂量组合的氯沙坦/氢氯噻嗪，对比氯沙坦50mg、氢氯噻嗪12.5mg和安慰剂的降压疗效和安全性。 Saruta T, et al. Hypertens Res 2007;30:729-39.

与其他ARB /氢氯噻嗪相比 氯沙坦/氢氯噻嗪不影响尿酸水平 6 7 8 5 NS ** 5.3 6.3 5.6 5.9 血清尿酸水平（mg/dL） 8 *：p<0.05、**：p<0.01 vs. baseline *：p<0.05、**：p<0.01 vs. baseline * 7 6.3 6 5.7 5.7 5.3 5 基线 治疗后 基线 治疗后 基线 治疗后 基线 治疗后 缬沙坦80mg/ HCTZ12.5mg 氯沙坦50mg/ HCTZ12.5mg 氯沙坦50mg/ HCTZ12.5mg 替米沙坦40mg/ HCTZ12.5mg 患者：缬沙坦80mg/日治疗4周以上未达标的高血压患者 (n=25) 方案：缬沙坦80mg随机转换成氯沙坦 50mg/ HCTZ12.5mg (n=11) 或缬沙坦80mg/HCTZ12.5mg (n=14) 并且观察12周 患者：血清尿酸正常的原发性高血压患者 (n=24) 方案：氯沙坦50mg／HCTZ12.5mg(n=12） 或替米沙坦40mg/HCTZ12.5mg(n=12）治疗4-8周 Komatsu O. Ther Res 2010; 31(3) : 375-379. Hamada T et al. Prog Med 2007;27 (2) :353-357.

氯沙坦/氢氯噻嗪长期治疗不影响代谢 PALM-1后续研究： 治疗1年 治疗2年 治疗3年 治疗前 治疗后 血钾(mEq/L) 4.11 4.13 4.06 4.01 4.04 3.97 n 157 116 114 p 0.67 0.25 0.17 总胆固醇(mg/dL) 199.1 190.9 198.6 193.2 199.9 195.2 164 108 91 0.001 0.09 0.21 甘油三酯(mg/dL) 145.7 145.6 143.7 154.2 141.8 146.9 163 131 133 0.99 0.34 0.56 血糖(mg/dL) 118.8 121.3 118 116.9 117.4 119.7 162 115 117 0.33 0.75 0.60 研究设计：纳入43个中心的278例此前服用ARB或ACEI但血压未控制达标的高血压患者，换用氯沙坦50mg/氢氯噻嗪12.5mg进行为期3年的疗效和安全性研究。结果表明，氯沙坦/氢氯噻嗪联合治疗抵消利尿剂相关的副作用。. 43个中心的278例此前服用ARB或ACEI但血压未控制达标的高血压患者，换用氯沙坦50mg/氢氯噻嗪12.5mg进行为期3年的疗效和安全性研究 Toshihiro Kita, et al. Clin Exp Hypertens. 2012 Apr 25.

ARB/HCTZ(海捷亚®)简明处方资料 [适应症] 本品用于治疗高血压，适用于联合用药治疗的患者。 [用法用量] 常用的本品起始剂量和维持剂量是每日一次，每次一片氯沙坦钾氢氯噻嗪片(50mg+12.5mg)。对反应不足的患者，剂量可增加至每日一次，每次两片氯沙坦钾氢氯噻嗪片(50mg+12.5mg)或一片氯沙坦钾氢氯噻嗪片(100mg+25mg) ，且此剂量为每日最大服用剂量。通常，在开始治疗3周内获得抗高血压效果。 [不良反应] 一般说来，氯沙坦钾－氢氯噻嗪的耐受性良好。绝大多数的不良反应是轻微和短暂的，不需要中断治疗。氯沙坦钾－氢氯噻嗪治疗原发性高血压的临床对照试验中，头晕是唯一被报道与药物相关且发生率大于1%或以上并高于安慰剂的不良反应。。

小 结 1. 中国高血压患者总体的控制率仍然很低 2. 固定复方制剂的优势：更早控制血压，增加依从性，提高血压达标率 小 结 1. 中国高血压患者总体的控制率仍然很低 2. 固定复方制剂的优势：更早控制血压，增加依从性，提高血压达标率 3. ARB/HCTZ初始联合治疗的降压优势： 强效降压，包括诊室血压、动态血压和家庭血压； 改善血压昼夜节律，降低晨峰血压； 起效更快，控制血压达标更早更有效； 4. ARB/HCTZ初始联合，适用于各种高血压患者： 严重高血压患者 服用其他降压药物血压未达标者 高盐饮食者 老年高血压/ISH高血压 肥胖等水钠潴留为特征的高血压患者 5. ARB/HCTZ初始联合，安全性好，不影响代谢

谢 谢！ 仅供内部学习使用