老年糖尿病管理的现代观 中国医大附属第一医院内分泌 张 锦

内 容 高血糖对老年患者的危害 心血管疾病 感染 手术与重症 血栓形成 脑 低血糖对老年糖尿病危害 低血糖的诊断 与心血管功能 与认知功能 内 容 高血糖对老年患者的危害 心血管疾病 感染 手术与重症 血栓形成 脑 低血糖对老年糖尿病危害 低血糖的诊断 与心血管功能 与认知功能 与眼 与肾脏 老年糖尿病药物选择

一. 高血糖对老年患者的危害 心血管疾病 感染 手术与重症 血栓形成 脑

高血糖与心血管疾病 急性高血糖： （1）减少冠状动脉血流 （2）导致心肌缺血，梗死面积增加 （3）导致心肌细胞的死亡 （4）儿茶酚胺升高，血压升高 （5）心肌电生理的变化 （6）QTc间期的延长 餐后2h血糖>15mmol/L有相同的影响

高血糖与血栓形成，炎症，血管内皮功能 高血糖与血栓形成 急性高血糖血管的炎症变化 高血糖与内皮功能 急性高血糖4h增加2型糖尿病血小板的活性 高血糖状态导致凝血状态的变化，促进血栓的形成，纤维蛋白原，PA1活性的增加，血小板活性增加，促进血栓的形成。 急性高血糖血管的炎症变化 （1）体外培养的单核细胞髙糖 33mmol/L 6h 增加IL-6,TNF-a水平NF-kB活性增加 （2）急性冠脉综合征，证实扩展坏死的面积，心衰发生或加重 高血糖与内皮功能 血糖变化影响血管内皮功能，以血流动力影响血管内径大小，血糖5.6～16.7mmol/L内皮功能下降

作用机理 前列腺素E1(凯时)的抗血栓作用 前列腺素E1 毛细血管 重构 改善微循环 增加组织供血供氧 有效治疗微血管病变 血管 舒张功能 氧自由基 血管内皮细胞增生 前列腺素E1 毛细血管 重构 减少 改善 抑制 改善微循环 增加组织供血供氧 有效治疗微血管病变 静息痛、间歇性跛行、 麻木、冷感 PGI2/TXA2平衡 ET-1含量 血管 舒张功能 调节 增强 降低 前列腺素E1通过三个方面来改善糖尿病神经症状 1、抑制血管内皮细胞增生，改善毛细血管重构 2、通过cAMP降低Ca2+的浓度，导致血管扩张；降低TXA2，ET-1，从而间接的增强血管舒张功能。 3、抑制血小板聚集，增加红细胞变形能力，改善血液流变学 1、调节PGI2/TXA2平衡,降低ET-1含量 2、扩张病变血管，抑制血小板聚集、增加红细胞变形能力 3、减少氧自由基，抑制血管内皮细胞增生 血小板聚集 红细胞变形能力 血液流变学 抑制 改善 增加 前列腺素E1通过三个方面来改善糖尿病大血管，神经症状： 1、抑制血管内皮细胞增生，改善毛细血管重构。 2、通过cAMP降低Ca2+的浓度，导致血管扩张；降低TXA2，ET-1，间接的增强血管舒张功能。 3、抑制血小板聚集，增加红细胞变形能力，改善血液流变学 7

高血糖与医院内感染 糖尿病是医院感染危险因素之一 HBA1c对判断糖尿病是否为感染高危人群更具有特异性 感染组 非感染组 感染组 非感染组 HBA1c 9.68+-2.38 6.35+-2.38 P<0.05 FBG 9.65+-2.89 8.98+-2.64 P>0.05 HBA1c可作为院内感染高危因素之一，相关性高于空腹血糖

糖尿病机械性通气与感染 正常人气道分泌物无葡萄糖分离 ICU机械通气，糖尿病者呼道分泌物有糖 分泌物细菌检出率增加2.4倍， 住院患者25%合并糖尿病， 平均血糖>=12.2mmol/L时感染发生率较高

糖尿病是院内感染的重要危险因素 抗生素不能预防感染，滥用导致菌群失调 糖尿病感染与血糖呈正相关 侵袭性医疗措施在客观上糖尿病感染机会 年龄长>60岁，病程长>5年易患院内感染 住院时间延长，获得感染机会多 危险因素：年龄长，病程长，住院长，血糖控制差，有创处理，用抗菌多

糖尿病围手术期血糖处理(1) 糖尿病本身潜在的大小血管并发症可显著增加手术的风险 手术应激可使血糖显著升高 伤口愈合延迟 糖尿病病死率增加 强化治疗组血糖<12mmol/L,感染率下降46%，住院死亡率下降34%

糖尿病围手术期血糖处理(2) 中小手术术后血糖维持5.0～11.0之间为好 重症头3天血糖4.4～8.3为宜 病情稳定4.4～6.1，败血症可获最好效果 外科手术后血糖5.5～8.3深部感染率最低 美国心脏病外科学会:围手术高血糖是并发感染的独立预示因素，血糖<8.3mmol/L病死率低 中小手术术后血糖维持5.0～11.0之间为好

高血糖和大脑 脑对高血糖的影响是敏感的 高血糖导致大脑的神经损伤，脑缺血 高血糖后的低血糖致低灌注，梗死面积的扩大 脱水（腹泻，感染，脑血管病，高热）口渴中枢不敏感高渗状态，意识障碍

低血糖 高血糖 如果这只鳄鱼只有上颚没有下颚，它的危害性可能没有那么大。 有证据证明低血糖是血糖无法达标的重要障碍，低血糖是一个短期的、很快表现出来的临床症状。高血糖和低血糖构成了对糖尿病患者的严重的威胁。 低血糖 14

二.低血糖对老年糖尿病危害 低血糖的诊断 与心血管功能 与认知功能 与眼 与肾脏

老年糖尿病与低血糖 更多的报道提供血糖严格的控制的意义， 强化治疗发生更多的低血糖，低血糖水平是和血糖处理的方式有关 低血糖致脑损伤，可能与能量代谢有关 强化治疗组低血糖与心血管病者死亡率增加有关，对干预心血管病无明确相关

UKPDS 33： 低血糖是强化治疗达标的主要障碍 100 强化 90 常规 80 70 60 每100病人年发生严重低血糖的病例数 50 40 30 20 低血糖是患者治疗达标的主要障碍， UKPDS和DCCT设计时HbA1c 是6.5％，但是实际操作无法达到6.5％，只能达到7％，主要是因为病人和医生对低血糖的恐惧心理。低血糖是很快就可以表现出来的，而慢性并发症是长年累月之后才表现出来的，所以由于医患对低血糖的恐惧，而没有办法进一步进行治疗，以至于最终的结果只能达到7％。 10 6 6.5 7 7.5 8 8.5 9 9.5 10 10.5 11 11.5 12 12.5 HbA1c (%) UKPDS 33: Lancet 1998;352:837–53 17

预混人胰岛素30/70，一日2次 治疗前血糖情况 同样对预混人胰岛素，也存在这种现象。加用拜唐苹可有效延缓或减少下次进餐之前低血糖的发生。 18

一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处 Hypoglycemia in diabetes Cryer PE et al. Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-1910. 一次严重的医源性低血糖可能使我们所有糖尿病的治疗的努力都成为泡影。这套幻灯片主要讲糖尿病患者出现低血糖的症状。 19

低血糖的定义 血糖低于≤2.5-3.0mmol/L ADA低血糖工作组2005年报告 非糖尿病患者低血糖: 糖尿病患者低血糖:

不同血糖水平的低血糖反应 4.6 3.0 2.8 EEG改变 抑制胰岛素分泌 3.8 3.2-2.8 症状发作 3.0-2.4 认知功能障碍 严重低血糖症 意识水平降低 惊厥 昏迷 神经生理学机能障碍 症状发作 抑制胰岛素分泌 4.6 拮抗激素释放 3.8 3.2-2.8 3.0-2.4 2.8 认知功能障碍 EEG改变 3.0 <1.5 正常血糖一般是在4.6－6.1mmol/l，ADA2003年11月份把血糖值从6.1下调到了5.6mmol/l，但2006年IDF会议上，世界卫生组织及IDF联合声明中没有充分的证据把正常血糖值从6.1下调到5.6mmol/l，所以目前还用6.1mmol/l的标准。 在4.6mmol/l时血糖降低的第一个反应就是内源性胰岛素分泌减少， 如果血糖继续下降到3.8mmol/l时机体两个主要的拮抗激素开始释放，就是胰高血糖素 和肾上腺素，促进肝葡萄糖输出。血糖进一步下降，就会激发交感神经系统，表现为低血糖症状，使机体产生饥饿感及补充外援性葡萄糖，这是机体自我保护的作用。继续下降到3.0-2.4mmol/l，就会出现中枢系统的异常，最终出现大脑功能的下降，如果再进一步发展就会发生昏迷、窒息甚至死亡。 21

低血糖的症状 自主性 饥饿 头晕 震颤 虚弱 混乱 出汗 视力模糊 疲劳 焦虑 讲话困难 恶心 无法集中注意力 潮热 神经系统症状 心悸 其它 饥饿 虚弱 视力模糊 震颤 出汗 焦虑 恶心 潮热 头晕 混乱 疲劳 讲话困难 无法集中注意力 心悸 战栗 昏昏欲睡 Hepburn et al.1991

低血糖的分类(ADA2005) 症状性低血糖：明显的低血糖症状≤3.9mmol/L 无症状性低血糖：无明显低症状≤3.9mmol/L 可疑症状性低血糖：出低血糖症状，没检血糖 相对低血糖：出现典型的低血糖症状，血糖高3.9mmol/L 严重低血糖：伴有显著的低血糖症状 因此ADA2005年按其症状分类： 严重低血糖：需要别人帮助或住院急诊，可能急诊时没有测定血糖，但是有引起低血糖的诱因及神经系统的显著变化，但补充葡萄糖后神经症状得到明显的改善。 症状性低血糖：临床典型的低血糖发作，伴有典型的低血糖症状且血糖≤3.9mmol/L 无症状性低血糖：也就是未察觉的低血糖，无明显的低血糖症状，但血糖≤3.9mmol/L 可疑症状性低血糖：出现低血糖症状，但没有检测血糖。所以没有办法鉴定是症状低血糖还是相对低血糖。 相对低血糖：出现典型的低血糖症状，但血糖高于3.9mmol/L，糖尿病病人经过短时间治疗血糖下降过快。 23

低血糖影响心血管系统功能 心率增加 脉压增加 静息期心肌缺血 心绞痛,心梗 β交感神经激活 临床死亡重要性 钳夹实验低血糖引起QT间期延长 对心血管系统的影响主要是激发了交感神经兴奋所带来的一系列后果，心率的增加、血压的增加，对一些潜在的存在冠心病的患者来说可能会导致心绞痛的发作，甚至是心梗的发作。对心血管系统的影响主要是由于交感神经兴奋的结果，当然低血糖本身对心肌也有损害。 24

低血糖的危害 由于各种各样的原因，胰岛素的早期应用一直没有在临床上得到足够的重视。

低血糖影响认知功能 记忆 注意力和集中 抽象思维 解释能力 信息处理速度

低血糖影响驾驶能力 1型糖尿病患者驾驶模拟器研究（n=37） 当血糖低于3.8 mmol/l时驾驶能力受损 - 撞车增多 - 加速和不恰当地制动 - 冲出路面 - 越过路面正中线 - 忽略STOP标识 本研究是对模拟驾驶舱里的驾驶员进行血糖正常以及人为造成低血糖之后驾驶能力的对比。 Cox et al (2000) Diabetes Care 23:163 28

低血糖对眼的影响 低血糖可显著减少玻璃体中的葡萄糖水平加剧缺血视网膜的损伤 严重低血糖可出现眼压突然下降，引起动脉破裂、出血 低血糖对眼睛，尤其是眼底视网膜都有影响。因为视网膜对血钾以及低血糖都很敏感，因此低血糖可能就会加重对视网膜的影响。 因此对有严重的视网膜病变的患者不能让血糖下降太快，否则可能会造成 眼压 下降，引起动脉破裂、出血 。 29

低血糖对肾脏的影响 急性低血糖减少约22％的肾血流 降低19％的肾小球滤过率，加剧肾脏损害 低血糖的程度和危险因素的多少还影响慢性肾功能衰竭患者死亡率 低血糖减少肾小球滤过率，所以对糖尿病肾病患者是不利的， 30

三.老年糖尿病药物选择 要关注的问题 ： 年龄，病程， 身体状况 治疗现状 伴发病与并发疾病 家庭与经济

强化治疗达标导致低血糖发生 UKPDS研究对2型糖尿病患者6年随访结果 磺脲类 胰岛素 20 N=4209 低血糖发生比例（％） 10 2.4 3.3 11.2 10 20 二甲双胍 磺脲类 胰岛素 低血糖发生比例（％） N=4209 这张幻灯片是UKPDS研究随访6年的结果。大家可以看到4209例新诊断2型糖尿病患者，接受3个月饮食治疗后无症状，FPG处于6.0-15.0 mmol/L。3867例中的1138例纳入常规治疗，主要采用饮食治疗；另一组2729例强化治疗组主要采用磺脲类药物或胰岛素治疗。治疗目标是FPG< 6 mmol/L；另外753例肥胖患者中有411例接受常规治疗，342例接受二甲双胍治疗。 在第1年， 强化组患者（胰岛素或磺脲类药物）和常规组患者的血糖控制显著改善，FPG分别降低至6.8和8.2 mmol/L，平均HbA1c 6.1和6.8%。此后5年FPG逐渐增加。常规组FPG增长至9.5 ，常规组至7.8 mmol/lL，HbA1c水平分别为 8.0 和7.1%。血糖水平的逐渐恶化与 β细胞功能的恶化有关。第二阶段的比较中，548例肥胖患者 随访6年，二甲双胍和磺脲类药物、胰岛素一样改善血糖控制。 与此同时，低血糖的发生危险也显著增加。如图，二甲双胍组发生率为2.4%，磺脲类药物为3.3%，胰岛素治疗的患者中低血糖的发生率最高，为11.2%。 34

格华止-UKPDS证明具有大血管保护作用 糖尿病相关终点事件 32% 0.0023 7% NS 糖尿病相关死亡 42% 0.017 20% NS 全因死亡 36% 0.011 8% NS 心肌梗死 39% 0.01 21% NS 二甲双胍 磺脲类/胰岛素 危险变化 p值 危险变化 p值 这是UKPDS研究1998年发表的结果，与饮食治疗组相比: 格华止可以使肥胖糖尿病人的相关终点事件下降32％，糖尿病相关的死亡率、全因死亡率和心肌梗死的发生率都有显著性的下降，采用磺脲类和胰岛素治疗的组别，虽然这些事件的发生率都有所下降，但是都没达到统计学差异。 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, Lancet 1998; 352: 854–65

格列美脲生理性促胰岛素分泌 格列美脲同时促进Ⅰ、Ⅱ相的胰岛素分泌 血糖5 到 8.33 mmol/L 70 M 格列美脲输注 (90 到 150 mg/dL) 中度上升 100 200 300 400 500 稳定的 5 mmol/L (90 mg/dL) 葡萄糖 免疫反应胰岛素 (U/mL) 当血糖浓度为5 mmol/L时，格列美脲强烈刺激细胞释放激素，所形成的胰岛素分泌呈双相：8分钟内胰岛素分泌迅速升高达到顶峰 (215.80  20.92 µU/ml)，继而进入第2时相，在格列美脲输注停止后（时间点24分钟）胰岛素继续分泌4分钟；然后胰岛素分泌逐渐回复到基础水平。 当血糖水平从5mmol/L升高到8.33mmol/L时，同时又输注格列美脲后仍出现典型的双相型胰岛素分泌。 格列美脲恢复胰岛素的双相分泌也解释了格列美脲能快速降低餐后血糖，减少低血糖发生的原因。 –20 20 40 基 线 Ⅰ相 Ⅱ相 剩余作用 –20–0 min 1–9 min 8–20 min 21–40 min Gregorio F,et al. Acta Diabetol. 1996;33(1):25-9

格列美脲的生理性胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平 格列美脲生理性促胰岛素分泌 格列美脲的生理性胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平 3 2.5 2 胰岛素分泌量* µU/islet/45min 1.5 亚莫利的促胰岛素分泌是依赖于血糖浓度的，利益高血糖情况下的强效性 依赖于血药浓度的，利益积极调整剂量，使患者血糖达标 在低血糖状况下，亚莫利并没有刺激更多胰岛素分泌，利益减少临床低血糖的发生 20 1 10 0.5 5 葡萄糖 (mmol/L) *分离的人胰岛 2.5 100 10 1 亚莫利 ® 浓度 (µmol/L) Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41

甘精胰岛素 理想的基础胰岛素 NPH 甘精胰岛素 胰岛素皮下注射 平稳无峰，低血糖少 稳定有效地控制血糖 降糖作用长达24小时 4.0 3.0 2.0 1.0 NPH mg/kg/min 平稳无峰，低血糖少 甘精胰岛素 稳定有效地控制血糖 在甘精胰岛素问世之前，我们多采用NPH作为基础胰岛素来治疗糖尿病。通过这张图我们可以看到，与NPH相比较而言，甘精胰岛素的作用能维持24小时，而且没有峰值，能稳定地控制血糖。因此甘精胰岛素可作为理想的24小时基础胰岛素。 降糖作用长达24小时 0 4 8 12 16 20 24 时间(小时) Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-8 1. Lepore M, Pampanelli S, Fanelli C, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analogue glargine, NPH insulin, and Ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes. 2000; 49:2142-2148.

2型糖尿病血糖控制目标 HBA1c 空腹血糖 餐后2h血糖 <6.5% 4~6 6~8 （中国） <6.5% 4~6 6~8 （中国） <7.0% 6~7 8~10 (ADA) 胰岛素输注中，血糖<=13.9mmol/L时，注意低血糖。 葡萄糖/胰岛素：2～4g/1u 血糖维持8～12mmol/L <13.9mmo/L引起感染几率大大减少。

糖尿病患者的血糖控制目标

围手术期血糖处理 血糖<12mmol/L感染下降46%，住院死亡降34%。 重症感染治疗中，血糖4.4～8.3mmol/L为宜