中药注射剂的安全性 及合理用药

中药注射剂 不良反应特点

1．多发性和普遍性 几乎所有的中药注射剂，肌内、静滴，均出现过不良反应。绝大多数由静脉给药引起。 清热解毒和活血化瘀类多于扶正补益类，使用频率相关。 注射剂发生ADR的例次比口服制剂、外用药多而且重。

2 ．临床表现的多样性 涉及多系统、多器官 报道较多：心血管系统、血液系统、呼吸系统、消化系统、皮肤粘膜和神经系统损害。

变态反应多见 2/3以上为变态反应，表现形式多样，可发生于任何系统和器官。多表现为典型的Ⅰ型变态反应，具有突发突止的特点。

ADR类型及构成比 注：为便于表述,系统分类中加上了变态反应，并细分为过敏反应、药疹、过敏性休克。过敏反应指出现全身性的过敏症状，包括药疹,头晕、心慌、出汗等一系列症状，但未达到过敏性休克的程度；药疹指仅出现各种的皮疹而没有全身的过敏症状。 1975～2001年国内公开发表的医学、药学期刊。可能发生ＡＤＲ的ＴＣＭＩ有51种,计2600例。

发生ADR例数较高的注射剂

复方丹参注射液＋低分子右旋糖酐中稀释后滴注。易引起过敏性休克。 葛根素引起致热反应为最多，约占61.7%，致热特点是在输液即将完毕或完毕后7h内，体温升高37～40.5℃，多数在39℃以上。部分伴有寒战，但未见皮疹，瘙痒，气急及过敏症状。 复方丹参注射液＋低分子右旋糖酐中稀释后滴注。易引起过敏性休克。 心脑血管病用右旋糖酐易引起过敏性休克。

多为速发型 多发生在首次用药中 双黄连303例不良反应： 多发生在首次用药中（占81%)，其中50%发生于首次用药后5-30 min内，2次用药时出现ADR的24例，数次用药出现ADR仅12例。表明双黄连引起的不良反应以即刻为主。 清开灵136例： 78%患者第一次用药过程中发生，其中50%发生在用药的半小时以内。22%患者在输液结束后发生。

严重程度 清开灵 双黄连 轻型65%，中型17%，重型18% 痊愈91%，好转7%，1例留有痴呆后遗症，1例因心室颤动而死亡 较重的ADR：过敏性休克、喉头水肿、意识障碍、昏迷、急性左心衰竭、剥脱性皮炎、癫痫大发作、急性肾功能衰竭、脱髓鞘性脑病、心室颤动及多器官功能衰竭 双黄连 轻型55%，中型26%，重型19%

3 ．不可预知性 4 ．批与批之间不良反应的差异性 过敏反应物质的不确定性 过敏种类众多，无法通过预实验减少 工艺技术条件和药材质量、制剂质量标准控制水平的制约，不同厂家、不同批次的中药注射液发生ADR的类型可能不同，无法做出确切的结论。

中药注射剂发生ADR的 可能原因

１.给药途径改变，有效成分成为致敏原 剂型改变 ，理化性质及毒性也可能随之改变 多种成分作为过敏原（单味药，复方） 口服无过敏，针剂出现过敏 蛋白质、多肽、多糖等大分子物质(具有完全抗原性、为全抗原)， 小分子物质或其代谢产物可作为半抗原与体内蛋白质结合为全抗原。 鞣质：进入机体后可作为半抗原与血浆蛋白的氨基缔合 丹参：丹参酮与酸性结晶体作为半抗原与血浆蛋白结合 成分在配制或放置过程中发生变化 黄芩黄素 醌类衍生物 氧化

2. 微粒 中药注射液与输液配伍，微粒增加 原因：pH 改变，溶解度降低，成分析出 不溶性微粒的危害 药典规定：100m1以上静脉滴注用注射液每1 ml中含l 0μm以上微粒不得超过20粒，含25μm以上微粒不得超过2粒。

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3. 制剂质量 药材： 产地不同，受土质、气候、采收季节等种植条件影响，药材所含成分及含量可有较大差异，不同基源的同一药材差别就更大。

工艺：杂质 复方丹参注射剂：ADR较集中发生在个别生产批号。 穿琥宁：石家庄13例小儿血小板降低（同批号） 杂质：蛋白质、多糖为主，微量小分子化合物（吡啶等） 双黄连：药液中有某种成分在贮存中转化为有害物质。

4. 合并用药 合并用药出现的ADR，多较严重 输液中联合用药易引起输液反应 输液中联合用药易引起输液反应　 加入品种多的输液，内毒素含量增高，不溶性微粒增加，反之则变化不大。 中西药联合使用，溶液中的成分增加，成分之间的相互作用更加复杂，产生ADR的机率增大。许多中药不能与抗生素联合使用。

清开灵合并用药27%（36例/136例） 12例为混合应用，其中6例与青霉素混合输注 分开输注均未见ADR

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5. 患者个体差异 过敏体质更易发生过敏反应 不同的个体，在性别、年龄、生理病理状态，尤其在遗传、新陈代谢、酶系统以及个人习惯等方面存在着差异，对药物不良反应的敏感性不同。

6. 与原发病有一定关联 有的注射剂的ADR是在一定的病理条件下发生的。 清开灵针剂：CNS原发病发生CNS不良反应（31%）＞非CNS原发病者（3%）。 原因：患CNS疾病时血脑屏障通透性增强，进入CNS药液增多。 蝮蛇抗栓酶（抗凝、溶栓）：治疗脑血栓、心肌梗死，致脑梗死、急性心肌梗死各2例。 原因：该制剂能溶解动脉硬化壁上的隐性血栓，使附壁血栓或动脉硬化斑块脱落而流至小动脉微血管网，从而引起基底节等部位的梗死。

7. 其它 滴注速度：滴速过快 用药剂量过大，浓度过高 例：清开灵注射液 剂量——与严重程度无关，与发生率有关 浓度——与ADR严重程度有关，与发生率无关。 浓度越高，ADR越严重 处方过于复杂 辅料：添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋形剂

治 疗 反应轻者：停药，自行缓解。 反应严重者：立即关闭所输中药注射液，改换5%葡萄糖液或0.9%生理盐水接瓶，以维持静脉通道，便于抢救用药。 置患者平卧位，注意保持呼吸道通畅，给予对症治疗。 出现过敏性休克，立即给0.1%肾上腺素0.5～1mg 皮下或静脉推注，必要时可重复多次使用，同时给糖皮质激素、抗组胺、血管活性药及扩容剂等，对表现气阴衰脱或阳气暴脱的厥脱患者治以益气养阴，回阳固脱，给生脉、参附注射液静脉推注或静脉滴注，每15～30分视病情可重复给药一次，直至症状消除。 呼吸心跳停止者，即刻就地进行人工呼吸、胸外心脏按压、静脉给药等心肺复苏术，注意整个复苏过程都应争分夺秒，坚持不懈，不可中途随便停止。

使用建议 仔细询问过敏史，有过敏史者慎用 严格按照规定的溶媒溶解 尽量勿与他药伍用（同瓶混合应用），空针也不应混用 严格按推荐的剂量使用，避免超剂量。临床上从小剂量、低浓度、慢滴速开始用药，待机体“适应”之后，再逐步增剂量（滴速），以防不测。 首次用药时应密切观察患者，一旦出现瘙痒、颜面充血、水肿或皮疹，特别出现呼吸困难、心悸、胸闷、哮喘或呛咳等症状时，立即停药并及时给予脱敏治疗。 简化处方 提高质量，减少杂质

中药制剂中存在问题 基础研究的薄弱 大多数中药注射剂，研发于上世纪七八十年代，受当时科研条件局限，中药注射剂本身基础研究不深入，科技含量低，导致某些药物存在产生不良反应的隐患。

国际通用的静脉注射剂只允许有1至5种化学成分，而鱼腥草静脉注射剂含有的化学成分多达48种

工艺跟不上需要 中药注射剂成分复杂，大部分厂家生产工艺较为落后，即使采用较先进的设备，也难以达到理想水平，其稳定性存在一定缺陷，出现同一品种不同厂家的产品质量不一样，同一企业生产的不同批次产品质量也不一样。中药注射剂同一品种不同工艺的现象仍较普遍，不同制药厂生产的同一个品种的中药注射剂，由于制备工艺的不同，产品内在质量存在很大差异，例如香丹注射剂共有169个文号，鱼腥草注射剂共有196个文号。

原辅料市场混乱 中药注射剂所用药材大部分来源于植物，少数来源于动物，极少数来源于矿物。这些来源于生物的药材，其所含的成分和含量与其生长方式(栽培还是野生)、产地、气候、生态环境、生长年限、采收季节、药用部位、加工、炮制方法等有直接关系，因此药材的来源直接影响到中药注射剂的质量。

金银花基原为忍冬，山银花基原为灰毡毛忍冬、红腺忍冬、华南忍冬或黄褐毛忍冬，由于山银花绿原酸含量一般较金银花更高，存在用山银花代替金银花入药的现象。

鱼腥草药用部位有新鲜全草和干燥地上部分，由于新鲜全草不易长期储存、运输，故有些企业可能采用干燥地上部分代替鲜草入药。

红花价涨，就用硫酸镁浸泡增重

柴胡注射液，必须加入一定量的助溶剂，其挥发油才能溶解，目前只能加入吐温80作为助溶剂，而吐温80又有一定的副作用，企业为了保持注射液的稳定性，加入超量的吐温80，这也是临床出现不良反应的潜在危险之一。

临床使用欠合理 中药注射剂是在中医理论指导下研发的产品，在一定程度上保留了中药的特性，临床需要按照中医辨治规律才能获得较好效果。有中药注射剂使用情况调查表明，临床80%以上的中成药由不具备中医系统理论知识的医生开出。另外，不问轻重虚实，不问寒热温凉，“发烧用清开灵针，感染用双黄连粉针，心血管病用复方丹参注射剂”，此类现象很常见。

热证 热者寒之 误用热药——火上浇油 寒证 寒者热之 误用寒药——雪上加霜

临床使用中药，用现代医学治病的思路，必然会产生不良后果。 证与病有着极大的差别 临床使用中药，用现代医学治病的思路，必然会产生不良后果。 例：患者浅表性胃炎、十二指肠球部溃疡，服用三九胃泰胶囊（用于浅表性胃炎，糜烂性胃炎，萎缩性胃炎）。药后胃痛不减，怕冷加重，呕吐加重。 原因：患者的胃痛症有喜温喜按，吐清水，形寒肢冷，舌淡，苔白，脉沉迟。——寒证 分析：三九胃泰的药味苦寒，对慢性胃炎中“湿热型”胃痛有一定疗效。本例患者胃痛属脾胃虚寒证，寒证用寒药而致损伤中阳，加重病情。（雪上加霜） （热证表现：腹痛拒按，渴喜冷饮，舌红苔黄，脉数。）

清开灵注射液ADR与证型关系 清开灵注射液——实热证 证 型 ADR发生率 持续时间 实证 15.4% <5hr 缓解快 虚实夹杂 10% 虚寒证 14.2% 32hr 缓解慢 清开灵注射液——实热证

药不对证与ADR症状的关系 关系 分析——与临床上遣药未能准确进行辨证有关 清热解毒类注射液——发热反应 清热解毒类注射液、复方丹参注射液——腰痛及胃肠反应 补益类注射液——心悸、眩晕、血压升高等 分析——与临床上遣药未能准确进行辨证有关 对虽有体温升高但属中医风寒束表或风寒束肺的患者，使用清热解毒类注射液治疗，可使患者卫阳闭束、表寒不解，反出现寒战、发热、体温上升的情况。 对素体阳虚或脾胃虚寒的患者使用药性寒凉的注射液，可致寒凝经脉气血，阳气受损，脾胃气机升降失调而出现腰痛、腹痛、呕吐等症。 对无体虚的患者使用补益类注射液则会出现心悸、眩晕、血压升高等不良反应。

中药注射液使用注意 也要遵循中药使用原则 严格掌握适应症 既要参考现代药理研究，更要遵循辨证施治原则 严防中药西用 在中医学理论指导下，严格按照病人的寒热虚实情况辨证使用中药注射液。 严格掌握适应症 既要参考现代药理研究，更要遵循辨证施治原则 严防中药西用

提倡中药口服途径给药 中药给药途径的选择，应该以口服为首选，能够口服者则不使用注射剂型，能肌内注射者则不使用静脉注射。 由于静脉注射给药方法可增加临床用药不安全因素，因此当今国际上倡导口服给药，控制注射途径给药，目前， WHO已将注射剂人均用药次数作为评定合理用药的重要标准之一。

常用中药注射剂的配伍禁忌及其推荐输液 不与半夏,瓜篓,贝母,白芨同用,勿与他药同容器混用 参附 5%GS 勿与其他药物在同一容器内混合使用 参麦 5%,10%GS 勿与藜芦、五灵脂同时应用,勿与其他药物在同一容器内混合应用. 生脉 0.9%NS 与氨基糖苷类及大环内酯类等配伍时产生浑浊或沉淀，偏酸性药物慎用. 双黄连 5~10%GS,0.9%NS 不宜与其他药物在同一容器内混合应用 鱼腥草 0.9%NS,5~10%GS 血栓通 0.9%NS,5%GS 不宜与碱性药物配伍（遇碱变黄） 葛根素 不宜与抗癌药,止血药, 抗酸药,阿托品及细胞色素C,VB1,VB2,麻黄碱,洛贝林,士的宁,低分子右旋糖苷,雄性激素等药物联用,勿与藜芦同用. 复方丹参 说明书推荐 配 伍 禁 忌 药品名称 5~10%GS ——王丽霞等.中药注射剂的配伍研究进展,中国药房,2001,12(1):55~56

中药注射液的现状 蜂涌而至的中药注射液被注册，如穿琥宁生产批文为198个，其中原料药有54个，粉针剂有115个，注射液有12个、大输液有17个。

中药注射液的现状 在印度、日本等国家致力于中药有效成份单质的提取、合成研究的时候，我们却低水平重复生产着提取的“总碱”、“总甙”、“水溶物”、“多肽”，或总称为“固形物”。现阶段中药注射剂生产工艺大部分是二三十年前研制的

中药注射液的现状 有效成分大部分不清楚，如红花 。 原药材产地不固定、采集时间没有规定、贮藏条件不合适、忽视炮制、药材的农药污染，从而导致注射剂的质量不稳定 。 不重视工艺、质量的深入研究，只注重现有产品的仿制和改剂型，如主要成分是麝香、冰片、栀子等药物挥发油的针剂，有厂家无法仿制原研药品，就将溶液剂改成了冻干粉针剂；有的注射液只能肌注，却被改为静脉注射；有的甚至加助溶剂 。 质量控制指标不成熟，如丹参、银杏叶 。

中药风险控制

存在两种误解 安全＝无毒 低估风险，反应迟钝 有毒＝禁用 高估风险，超敏反应

不良反应举例：鱼腥草注射液使用人数1亿人/年，死亡人数100，死亡率<1/100万 利 ＞ 弊 可用 利 ＜ 弊 禁用

中药风险增加 1 原因 不合法药物：假冒伪劣药 不标准药物：合法而不标准的药物 不合理用药：用法、用量、应用对象等不合理 漏报 误报 不良反应上报数据不准确 不准确数据 有不良反应例数，无不良反应发生率（%） 难于确切风险评估与比较。

质量标准混乱的复方丹参制剂

不良反应报告例数增多 ≠ 不良反应发生率升高 例如：鱼腥草注射液死亡例数100例/用药人数1亿，死亡发生率为1/100万。

中药用药风险的特殊性 中药与西药 的比较： 共 性：都是治病救人的武器，风险控制的基本原则、主要措施相同。 中药以天然动、植、矿物为主。 共 性：都是治病救人的武器，风险控制的基本原则、主要措施相同。 中药以天然动、植、矿物为主。 特殊性 中药以复方用药为主。 中药以辩证施治为主。 中药与西药 的比较： 控制风险的基本原则 主要措施应有特殊要求。

中药风险控制原则 重点突破，推动全局。 分级管理，有的放矢。 全面监控，标准规范。

1、重点突破，推动全局 研究工作以: 危害严重的常用有毒中药为主。 以中药注射剂为突破口。 以标准化为关键，由点到面，全面提高中药安全性。

2、分级管理，有的放矢 一级：大毒 二级：小毒 三级：安全 中药材及制剂的安全性分级

分级标准 一级有毒中药：在合理用药的情况下，可发生致死、致 残、不可逆性严重毒副反应者。 二级有毒中药：在合理用药的情况下，可发生非致死、 致残、及可逆性轻度毒副反应者。 三级安全中药：极少发生不良反应，仅在长期、大量、 不合理用药时，才可出现轻度、可逆性 不良反应。 分级标准

管理原则 一级：严格管制、控制使用，甚至禁用；建立严格审批 制度，限副主任以上医师才有处方权。 二级：应加强质量控制、标准化、规范化，强调合理用 药，限主治以上医师才有处方权。 三级：合法医师（住院医生、社区医生、农村医生及医 士）有处方权。如为OTC药，则在药品说明书中增加 警示性及指导性内容，确保合理用药。 管理原则

3、全面监管，强化标准 一个关键：加强标准化、规范化，认真 执行5P原则（GAP、GLP、GMP、 GCP、GSP）。

二个方面 药： 处方、原料、辅料、生产工艺、质量标准、说明书及流通领域等。 用药对象——适应症、不适应症、禁忌症、特殊人群及高危人群等。 用法用量——给药途径、剂量、疗程、配伍用药等。 说明书 —— 警示性、指导性内容及注意事项等。 二个方面 医

三个环节 科研：当前关键问题是有毒、有害、致敏物质 生产企业 经销企业 产销 医院 患者 应用 发现与鉴定。 检测方法的建立与标准化。 消除、减毒方法的研究。 限量标准（法定标准）的建立。 毒物代谢组学的研究。 科研：当前关键问题是有毒、有害、致敏物质 生产企业 经销企业 三个环节 产销 医院 患者 应用

行政监管——药政、药监、药检、 安评中心、工商等。 社会监督——患者、群众、医疗机构、 新闻媒体等。 全面加强监管