陆汉魁 上海交通大学附属第六人民医院 核医学科 标记免疫分析室 肿瘤标志物免疫检测 临床应用中的相关问题 陆汉魁 上海交通大学附属第六人民医院 核医学科 标记免疫分析室

肿瘤标志物免疫检测指标和临床 医疗效率最高 争议最多、医疗事故最好

内容 免疫检测的实质 肿瘤标志物的定义问题 肿瘤标志物临床应用中的几点关键点 和大家交流讨论

超微量测量 表达多元化 方法多样化 个体多变化 免疫学可能是现代医学科学最难的学科之一 Immunology is not really science, it’s rather an art! 超微量测量 表达多元化 方法多样化 个体多变化

放射免疫分析-RIA 独特的测量技术 可能也是人类历史上最戏剧性的测量技术 Ag + Ab  AgAb Ag* Ag*Ab

超微量免疫分析的独特性 Ag + Ab  AgAb Ag* Ag*Ab 利用异种免疫反应性测量含量!!! 可测物与被测物只是相似而不是一致(RIA)！ 被测物的含量是通过计算推测得到的!!! Ag + Ab  AgAb Ag* Ag*Ab

免疫测量现状提醒临床 多数情况下，免疫分析的测量值为临床诊断提供依据！ 免疫性与生物表达量不相一致！而且免疫个体差异大！ 大约有15~30%的检测结果与临床预期不一致！ 免疫性与生物表达量不相一致！而且免疫个体差异大！ 激素、药物、定量分析等临床解释要慎重 不同实验室测量结果差异大,对比研究会出现很多问题 待测样品中的干扰因素仍然过于复杂.

内容 免疫检测的实质 肿瘤标志物的定义问题 肿瘤标志物临床应用中的几点关键点 和大家交流讨论

肿瘤是什么? 与正常相对应的异类 不受控制 多原性或无规律性 破坏性和侵蚀性 肿瘤___生物邪性的具体表现

恶性肿瘤增长的检测 1µg 1mg 1g 10-100g 1kg 10³ 106 109 1010-11 1012 肿瘤标记物 (无形的肿瘤) 临床可检测的肿瘤 肿瘤增长 1µg 1mg 1g 10-100g 1kg Tumor mass Tumor cells 10³ 106 109 1010-11 1012 Lead time

肿瘤标志物免疫分析 理想的肿瘤标志物 现实的肿瘤标志物 特异反映特定肿瘤； 量的变化反映肿瘤：发生、发展、及对治疗的反映性。 容易检测 准确可靠 现实的肿瘤标志物 灵敏度有限； 特异性有限； 存在正常异常交错； 存在不稳定性 与临床表现存在差异

血清肿瘤标志物的生物学分类 注意:按临床肿瘤分类可能导致临床结论草率和医疗矛盾 糖类抗原 胚胎性抗原 细胞角蛋白 肿瘤相关酶 激素类标志物 其他蛋白质类

糖类抗原的共同特点 结构复杂，抗原决定位点多； 抗体类型较多，不同的检测试剂之间存在差异； 与多种恶性肿瘤有关; 与同类肿瘤不同的生物特性有关; 检查的影响因素多！ 生理性和病理性的意义不清楚。

糖类抗原的一般临床应用指征 CA19-9 胰腺癌；胃肠道和肝胆道肿瘤 CA15-3 乳腺癌；肺腺癌、卵巢、肝等 …

糖类抗原临床应用的注意事项 对腺癌有较高的临床诊断价值： 多种肿瘤表达 3. 多种良性疾病会少量升高！ 高值与肿瘤大小有关 治疗后的测量值与疗效和预后密切相关 多种肿瘤表达 高值与肿瘤恶性程度和多元化改变有关 3. 多种良性疾病会少量升高！

血清肿瘤标志物 糖类抗原 胚胎性抗原 细胞角蛋白 肿瘤相关酶 激素类标志物 其他蛋白质类

胚胎抗原 癌胚抗原 CarcinoEmbryonic Antigen 甲胎蛋白Alpha-FetoProtein，AFP CEA 结直肠癌：60％； 腺癌中敏感性高于上皮癌胃癌、肺癌等。 吸烟引起升高（～20％） 甲胎蛋白Alpha-FetoProtein，AFP 原发性肝癌：敏感性70%-80%，特异性>80%。 另见于睾丸癌、畸胎瘤、肝硬化及肝炎等。

血清肿瘤标志物 糖类抗原 胚胎性抗原 细胞角蛋白 肿瘤相关酶 激素类标志物 其他蛋白质类

细胞角蛋白Cytokeratin 较为广谱的肿瘤标志物 与肿瘤病程进展、转移密切相关。 细胞角蛋白19片段 Cyfra21-1 组织多肽特异性抗原TPS 组织多肽抗原 Tissue Polypeptide Antigen, TPA 较为广谱的肿瘤标志物 与肿瘤病程进展、转移密切相关。

细胞角蛋白片段19 --- CYFRA21-1 良好的组织特异性，是非小细胞肺癌（NSCLC）首选肿瘤标志物 临床意义： 非小细胞肺癌的诊断和鉴别诊断，与肿瘤的病理组织分型和TNM分期相关 对手术、化疗和放疗的治疗的效果进行监测 对非小细胞肺癌预后进行评估，初始血清高水平显示 预后不良 监测横纹肌浸润性膀胱癌的病程

血清肿瘤标志物 糖类抗原 胚胎性抗原 细胞角蛋白 肿瘤相关酶 激素类标志物 其他蛋白质类

肿瘤相关酶 前列腺特异性抗原Prostate Specific Antigen PSA NSE 鳞状细胞癌抗原(SCC) 

PSA 复合物

不同年龄需要不同的Cut-off

PSA血清检查的现实情况 PSA的正常值为4ng/ml 在2~10ng/ml有交叉情况 假阳性会在4-10ng/ml出现. 65%良性错判 20%癌症漏检

神经元特异性烯醇化酶-NSE 分子量为80KD的蛋白酶，主要来源于神经细胞核神经内分泌细胞，以及这些细胞引发的肿瘤细胞中

神经元特异性烯醇化酶-NSE 临床意义： 小细胞肺癌的鉴别诊断、监测疗效和肿瘤的复发 精原细胞瘤的诊断，与疾病的临床分期相关

血清肿瘤标志物 糖类抗原 胚胎性抗原 细胞角蛋白 肿瘤相关酶 激素类标志物 其他蛋白质类

激素类标志物 降钙素 CalciTonin, CT： 甲状腺髓样癌、SCLC (联合NSE、CEA)； 另见于乳腺癌、胃肠道癌、嗜铬细胞瘤等 。 人绒毛膜促性腺激素 Human Chorionic Gonadotropin, hCG： 恶性葡萄胎、绒癌睾丸癌,另见于乳腺癌、卵巢癌等。

肿瘤标记物的临床应用 筛查 诊断和鉴别诊断 监测和预后评估

肿瘤标记物的临床应用 常见恶性肿瘤筛查 积极和谨慎使用 高危险人群: 项目选择: 老年人;比较长期住院病人; 相关的慢性病人; 有恶性肿瘤家族病史; 高度怀疑自己患有恶性肿瘤需要检测和其他检查排除; 项目选择: AFP, CEA, PSA, CA125 CA19-9, 其他

肿瘤标记物的临床应用_筛查 阴性: 阳性: 告诉受检者乐观,患相关恶性肿瘤的概率很低; 指导有肿瘤家族史的患者定期复查,并结合其他检查; 首先告诉受检者:检测可能有假阳性或患良性疾病; 优先考虑马上或短期内复检,复检仍然阳性者进行基本检查; 1~2个月内进行复检,如果升高要提醒病人患恶性肿瘤的概率比较高! 注意病史记录!

肿瘤标记物的临床应用 筛查 诊断和鉴别诊断 监测和预后评估

临床意义——初步诊断中的应用 恶性肿瘤的初步诊断： 各种肿瘤的肿瘤标志物表达和分泌特性明显不同，而且受多种变量影响。 CEA和结肠直肠癌。 多数由临床检查、影像检查、内镜检查以及手术探查作出的；部分通过肿瘤标志物检测到。 有几种肿瘤的瘤体大小与术前肿瘤标志物的水平显著相关，如： CEA和结肠直肠癌。 CA125和卵巢癌。 CYFRA 21-1和肺癌 各种肿瘤的肿瘤标志物表达和分泌特性明显不同，而且受多种变量影响。

肿瘤标记物的临床应用 诊断和鉴别诊断 积极使用 有恶性肿瘤史患者均应该定期检测相关指标; 项目选择: 时间1~3个月一次 首选针对性要强 注意适当联合使用 (尤其中晚期病人）

首选标志物 补充标志物 肿瘤 肺癌 肝癌 乳腺癌 胃癌 前列腺癌 直结肠癌 胰腺癌 卵巢癌 睾丸肿瘤 CYFRA21-1、CEA、NSE AFP CA15-3、CEA CA72-4 PSA、f-PSA CEA CA19-9 CA125 AFP 、 hCG CA125、CA19-9、CT等 CA125、CA19-9，铁蛋白等 hCG、CT、铁蛋白等 CEA、CA19-9、CA125等 CA19-9、CA125、CA724等 CEA、 CA125、CA724等 CA72-4、CEA、hCG等 CA125 、 CEA等

肿瘤标记物的临床应用 筛查 诊断和鉴别诊断 监测和预后评估

继续治疗期间的肿瘤标志物的行为 初始浓度高. 化学治疗 经治疗缓解的病人 治疗响应，减少 缓解，低浓度 浓度. 复发，浓度逐渐增加. 月

治疗监测： 应根据不同肿瘤标志物的生物半衰期 间隔时间太短，可能误解为肿瘤未完全切除！ 间隔太长，无法区分是肿瘤复发还是初次治疗疗效不佳。 还要考虑手术是否破坏了肿瘤组织？

临床意义——预后应用 治疗后的水平与治疗前的基础水平存在关系： 基础水平高 基础水平正常或仅轻微升高 可能处于癌症晚期，通常预后较差 不表达或者表达受到抑制 存活期延长。

存活曲线 Tumour Markers TM 水平低 存活率 (%) TM 水平高 生存期（月） 100 80 60 40 20 2 10 20 生存期（月）

肿瘤标志物临床应用的其他几个问题 “正常参考值”问题 检测技术上存在多种影响因素 灵敏度和特异性是一对矛盾

罗氏电化学发光免疫分析的优势 快速、操作界面友好 检测灵敏度高，检测量程宽 稳定性好（包括仪器、试剂和质控） 时间性误差和其他误差概率小 特色标记，容易标准化和实验室之间互认检测结果 肿瘤标志物系列检测为罗氏诊断产品的最显著特色 98 american 2002 enter china 3000 global no. 1 in the world

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