国内外新农药的创制动态 刘长令 新农药创制与开发国家重点实验室 中化集团-沈阳化工研究院有限公司

主要内容 农药在国民经济中的重要作用 新农药及其研发程序 国内外新农药创制动态 新农药创制方法——中间体衍生化方法 中间体衍生化方法的应用成果 成功率高、专利权、结构新颖、结构全新 总结

农药在国民经济中的重要作用 农业是国民经济的支柱产业，农业的发展是一个国家经济健康发展的前提。 农业生产中，农药是农业生产中不可或缺的生产资料 。据统计，如果不使用农药，农作物会减产70% ，甚至颗粒无收 。 E.-C. Oerke, H.-W. Dehne, Safeguarding production—losses in major crops and the role of crop protection. Crop Protection 23 (2004) 275–285

病虫草给农业造成的危害

Crop yield response to agrochemicals 农药的作用 Crop yield response to agrochemicals 不施用农药; 施用农药 http://www.ncfap.org/documents/ACS-NO.ppt

农业部：不用农药肯定出现饥荒 针对农产品的农药残留及安全问题，农业部在其官方网站发布答问。 农业部强调，我国是一个人口众多、耕地紧张的国家，粮食增产和农民增收始终是农业生产的主要目标，而使用农药控制病虫草害从而减少粮食减产是必要的技术措施。农业部表示，农药对植物来说，犹如医药对人类一样重要，且必不可少。如果不用农药，我国肯定会出现饥荒。 http://www.bjnews.com.cn/feature/2012/05/19/199867.html http://news.cntv.cn/china/20120519/101106.shtml

重要的病虫草害 病害：水稻稻瘟病、纹枯病、白叶枯病； 小麦条锈病；棉花黄萎病、枯萎病； 玉米大小斑病；柑桔黄龙病(溃疡病)； 苹果腐烂病；卵菌纲病害； 虫害、螨类：鳞翅目、同翅目，红蜘蛛（20代） 草害： 水田---稗草，千金子等禾本科杂草 小麦田、玉米田、大豆田、棉花田、蔬菜

新农药及其研发程序 绿色农药 安全、环保、高效、经济 食品安全 环境安全 人类安全 持续发展 绿色农药 安全、环保、高效、经济

研发程序 http://www.agro.basf.com/agr/AP-Internet/en/content/competences/r_and_d_strategy/index?mid=0

140,000 = 100 X 30 X 46.7 化合物 人 年 新农药的研发 过程复杂 且困难重重

国外新农药创制动态

研究方法 决定 专利性质 Me too 随机合成 天然产物 组合化学 SBD 等

国内新农药创制动态

沈阳化工研究院 氟吗啉 (flumorph) 啶菌恶唑 烯肟菌酯 烯肟菌胺 唑菌酯 唑胺菌酯

南开大学 单嘧磺隆 单嘧磺酯 双甲胺草磷 国家技术发明奖二等奖

中国农大 苯哒嗪丙酯 丁吡吗啉

上海有机所、浙江院 丙酯草醚 苯醚菌酯 异丙酯草醚

湖南化工研究院 甲硫嘧磺隆 硫肟醚

江苏农药研究所 氰烯菌酯 呋喃虫酰肼 已知化合物

四川化工研究院 硝虫硫磷

华中师大 氯酰草膦

贵州大学 毒氟磷

华东理工大学 哌虫啶 环氧虫啶

大连瑞泽 丁烯氟虫腈

江苏扬农 氯氟醚菊酯 四氟醚菊酯 已知化合物 ？

2011年世界前6位农药公司的销售额（百万美元） 排名 公司名称 销售额（2010） 销售额（2011） 1 先正达 8878 10162 拜耳 8136 8950 3 巴斯夫 5342 5793 4 陶氏 4074 4581 5 孟山都 2892 3472 6 杜邦 2505 2905

157亿元折合24亿美元 中国前10位农药公司的销售额 排名 公司名称 2011年销售额（亿元） 1 浙江新安化工集团股份有限公司 21.4 江苏扬农化工股份有限公司 18.5 3 湖北沙隆达股份有限公司 17.0 4 浙江金帆达生化股份有限公司 16.4 5 深圳诺普信农化股份有限公司 15.3 6 山东滨农科技有限公司 15.2 7 南通江山农药化工股份有限公司 14.9 8 江苏联化科技股份有限公司 13.2 9 南京红太阳股份有限公司 12.8 10 拜耳作物科学（中国）有限公司 12.7 合计 157 157亿元折合24亿美元

中国农药企业在世界所处的地位： “中国农药企业做得再好，目前也不过是给外国公司打工” 要想在未来激烈的国际竞争中占有一席之地， 一定要走创新之路。

——适宜的农药创新研究方法 “中间体衍生化方法”

新的绿色农药创制方法——中间体衍生化方法 通过多年的研究实践，并在总结他人研究成果的基础上提出了一种新农药创新研究方法即 “中间体衍生化方法”。 该方法的实质就是利用有机中间体可进行多种有机化学反应的特性，从化学的角度出发，把新药先导发现的复杂过程简单化。 任何一个产品，都是由两个或多个中间体或原料经过化学反应得到。

中间体衍生化方法 该方法雏形—最早的发表在《化工科技动态》，1997年—《新农药研究与开发文集》--浅谈农药中间体的共用性。 该方法我曾在973会议、新农药创制会议中多次讲过。也曾于2010年2月在美国道化学、2010年7月在墨尔本IUPAC国际农药会议上、2011年3月洛杉矶241届ACS会议上做过介绍。 2011年8月242届ACS会议上，George P Lahm 做了类似中间体衍生化的报告：the application of synthetic organic chemistry and evolving synthetic methods have played a large role in the discovery process 。

国际会议报告 ‘Discovery of new strobilurin acaricidal compounds’ at IUPAC international pesticide conference in Melbourne in 2010 invited speaker邀请报告 ‘Novel substituted diphenylamine fungicide’ at the 241st American Chemical Society Annual Meeting held in Los Angeles of USA in 2011 http://www.softconference.com/ACSchem/sessionDetail.asp?SID=249218

2010年受邀在墨尔本召开的IUPAC国际农药会议上作大会报告 Strobilurin Acaricidal Discovery of New Strobilurin Acaricidal Compounds

Novel Substituted Diphenylamine Fungicide 2011年美国洛杉矶第241届美国化学会年会 报告 Novel Substituted Diphenylamine Fungicide

SCI Papers – 中间体衍生化 Pest Management Science. 2011 Design, synthesis and biological activities of new strobilurin derivatives containing substituted pyrazoles， Pest Management Science. 2010 Synthesis and Biological Activity of New (E)-α-(Methoxyimino)benzeneacetate Derivatives Containing Substituted Pyrazole Ring， Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2010 Design, synthesis and acaricidal activity of novel strobilurin derivatives containing pyrimidine moieties， Design, synthesis and structure-activity relationship of novel coumarin derivatives, Pest Management Science. 2011 The discovery of SYP-10913 and SYP-1277: novel strobilurin acaricides,

中间体衍生化方法 中间体衍生化方法内涵有三： 直接合成法，替换法，衍生法

Examples----除草剂吡氟酰草胺、氯磺隆 中间体衍生化方法 1）直接合成法：利用中间体进行化学反应，设计合成新化合物，然后筛选，发现先导化合物，再经优化发现新农药品种；属于随机筛选，可以研制出结构全新的化合物，需要长期的积累与努力。 Examples----除草剂吡氟酰草胺、氯磺隆 me first

Example--- Herbicide diflufenican Michael C. Cramp. Pesticide Science (1987), 18(1),15-28

Example--- Herbicide 氯磺隆

中间体衍生化方法 2）替换法：利用简单的原料，通过化学反应合成新的中间体，利用该中间体替换已知农药或医药品种化学结构中的一部分，得到新的化合物，经筛选，发现新的先导化合物，尤其是发现专利保护范围外的新先导化合物，再经优化、快速发现新农药品种。 Me better, Me first

2,3-dichloro-5-trifluoromethylpyridine

Other examples---- the discovery of fungicides

Example ---除草剂氟磺胺草醚（三氟羧草醚的衍生物） 中间体衍生化方法 3）衍生法：利用已知的具有活性的化合物或农药品种作为中间体，进行进一步的化学反应，设计合成新化合物，经筛选、优化研究发现新农药品种。利用此方法，不仅可以研制出结构相似的产品，也可以研制出性能不同、结构新颖的新产品。 Me better, Me first Example ---除草剂氟磺胺草醚（三氟羧草醚的衍生物） 杀菌剂稻瘟酰胺（来自除草剂） 杀虫剂环氧虫啶 （来自已知杀虫化合物）

已知物 新产品 环氧虫啶

2000年版的农药品种手册 (Tomlin，Pesticide Manual ) 中记载的农药品种大多都是经随机筛选发现的。 农药品种研制方法统计 2000年版的农药品种手册 (Tomlin，Pesticide Manual ) 中记载的农药品种大多都是经随机筛选发现的。 WALTER M W. Structure-based design of agrochemicals. Nat Prod Rep, 2002, 19: 278-291

中间体衍生化方法研制的品种共有724个—占80%； 其他：生物农药、天然产物、无机物及其他 占20% 第15版，Pesticide Manual 农药品种研制方法统计 天然产物78个；无机物及其他52个； 生物农药（微生物或者病毒）54个。 替换法424个，直接合成法260个，衍生法40个。 中间体衍生化方法研制的品种共有724个—占80%； 其他：生物农药、天然产物、无机物及其他 占20% 908 = 425 + 260 + 39 + 78 + 52 + 54

中间体衍生化方法 应用的部分成果 成功率高、专利权、安全高效 结构新颖——结构全新

中间体衍生化方法的应用成效显著 成功率高 创新方法决定效率，决定发明专利性质 方法、量变 —— 质变 1994年：氟吗啉； 2003年：丁香菌酯、唑菌酯； 2004-至今：唑胺菌酯，嘧螨胺，双苯菌胺， SYP-1545、4380、9069、2260等等 百十个 到 数百个化合物 —— 一个商品化品种 方法、量变 —— 质变

杀菌剂——丁香菌酯的性能 apple valsa canker Compounds Dose (ppm) Field trial results of 20% coumoxystrobin SC on recurrence rate of scar of AVC in LiaoNing apple valsa canker Compounds Dose (ppm) Recurrence rate (%) Control (%) coumoxystrobin 1000 1.7 97 500 7.1 89 azoxystrobin 16.3 74

Concentration (g a.i./ha) 杀菌剂——唑菌酯的性能 Field trial results of pyraoxystrobin against CDM and RB Compounds Concentration (g a.i./ha) Control (%) CDM RB Pyraoxystrobin (3343) 200 96.1 96.4 100 95.6 95.9 50 91.2 81.3 azoxystrobin 91.6 78.5 Blank Control Disease index 25.5 8.6

杀菌剂——唑胺菌酯的性能 The test results of curative activity of pyrametostrobin against WPM (4d) Compounds Control (%) 12.5 6.25 3.13 1.56 0.78 0.39ppm pyrametostrobin 100 80 50 tebuconazole 85 70 45 15 pyraclostrobin 60 25 kresoxim-methyl 20 10

Field trial results against citrus red mite in Guilin 杀螨剂嘧螨胺的性能 防治螨卵、若螨 和成螨；兼具速效和持效！ Field trial results against citrus red mite in Guilin Compounds Concentration （mg/L） Mortality (%) 1d 3d 10d 15d 20d 30d 嘧螨胺 100 92 96 95 97 94 50 91 89 25 90 83 spirodiclofen 48 59 72 75 76 82 propargite 267 93

嘧螨胺的毒性 Tests Results Oral Acute LD50≥4640mg/kg Acute Percutaneous Skin Irritant No Irritation Eye Irritant Slight Irritation Ames Negative

中间体衍生化方法应用 ——其他处于产业化开发不同阶段的高活性化合物 杀菌与抗肿瘤化合物 三酰胺类杀菌剂——SYP-1545 ---结构全新 酰胺类杀菌剂——SYP-9024、0868 ---结构新颖 二苯胺杀菌剂——SYP-4288、9572 ---结构新颖 嘧啶胺类杀菌剂——SYP-3503 ---结构新颖 抗肿瘤化合物——SYP-4576、8412 ---结构全新

霜霉病、锈病、稻瘟病、纹枯病；小麦全蚀病 SYP-1545 霜霉病、锈病、稻瘟病、纹枯病；小麦全蚀病

SYP-1545的毒性 Tests Results Oral Acute LD50 >10,000mg/kg Acute Percutaneous LD50 4640-10.000mg/kg Skin Irritant No Irritation Eye Irritant Ames Negative

防治黄瓜霜霉病田间药效试验结果（保护地，2012.6） 酰胺类杀菌剂SYP-0868的活性 化合物 CDM (% at mg/L) 12.5 6.25 3.125 SYP-20868 100 98 75 唑虫酰胺 40 20 10 防治黄瓜霜霉病田间药效试验结果（保护地，2012.6） 药剂 浓度(mg/L) 防治效果（%） I II III 平均 SYP-0868 100 90.16 85.56 83.39 86.37 400 97.96 94.31 93.15 95.14 烯酰吗啉 58.09 68.45 67.40 64.65 百菌清 800 85.89 80.26 82.95 83.03 CK (病指) (59.26) (66.31) (68.52) (64.69)

不仅具有很好的杀菌活性，同时具有很好的广谱的抗肿瘤活性—肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病等。 SYP-4576、8412 中间体衍生化方法 — 衍生法 结构非常新颖 不仅具有很好的杀菌活性，同时具有很好的广谱的抗肿瘤活性—肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病等。 SYP-4576：LD50 远大于5000mg/kg （最小致死剂量大于5000mg/kg ，在此剂量下没有一只小白鼠死亡）

中间体衍生化方法应用 ——其他处于产业化开发不同阶段的高活性化合物 杀虫、杀螨化合物 二氯丙烯醚类杀虫剂 ——SYP-1161、4380 二苯胺类杀螨剂——SYP-22549 嘧啶胺类杀菌、杀虫、杀螨化合物——9069、2454、 2260、2917 等。

SYP-9069对黄瓜霜霉病田间试验结果（苏家屯. 2012） 药剂 浓度 (mg/L) 防治效果（%） I II III 平均 10%SYP-9069SC 200 93.22 92.93 92.44 92.86 400 95.24 94.45 95.45 95.05 50%烯酰吗啉WP 58.09 68.45 67.40 64.65 50%氟啶胺SC 82.37 86.62 83.85 84.28 25%吡唑醚菌酯EC 72.50 77.12 77.52 75.71 75%百菌清WP 800 60.57 67.48 71.12 66.39 CK --- 23.31 39.30 62.67 41.76

嘧啶胺类杀菌杀虫剂SYP-9069的活性 杀蚜虫田间试验结果 （武汉 2012） 剂量 g.a.i/ha 1天防效 （%） 3天防效 （%） 7天防效 （%） 10天防效 （%） SYP-9069 15 81.41 95.68 94.50 89.30 30 85.57 96.70 95.58 91.12 60 91.90 98.62 96.69 93.51 吡虫啉 91.51 96.63 94.62 92.00 吡蚜酮 85.64 92.49 88.95 83.66

杀虫化合物SYP-4380等的研制 将吡唑等中间体引入到二氯丙烯醚类杀虫剂结构中，发现了具有很好杀虫活性的化合物SYP-4380等。 pyridalyl

二氯丙烯醚类杀虫剂——SYP-4380的活性 SYP-4380 防治甘蓝小菜蛾田间药效试验结果 吉林长春 处理（g a.i./hm2） 防效（%） 药后1天 药后3天 药后7天 SYP-14380 75 79.9 90.9 71.6 SYP-14380 105 84.6 91.1 88.2 SYP-14380 150 88.7 95.5 94.9 三氟甲吡醚 105 87.8 96.1 85.2

二氯丙烯醚类杀虫剂——SYP-14380的活性 SYP-4380 防治甘蓝甜菜夜蛾田间药效试验结果 湖北武汉 处理（g a.i./hm2） 防效（%） 药后1天 药后3天 药后7天 药后14天 SYP-14380 75 46.4 86.3 80.5 64.4 SYP-14380 105 58.3 91.3 86.2 82.4 SYP-14380 150 61.5 93.6 92.2 85.5 三氟甲吡醚 105 70.8 83.4 78.3 61.2

中间体衍生化方法应用 ——其他处于产业化开发不同阶段的高活性化合物 除 草 剂 磺酰胺类 除草剂 SYP-7408 三酮类 除草剂 SYP-2194 中间体衍生化方法 — 替换法

Patents Compounds title/inventors Number 丁香菌酯 唑菌酯 氟菌螨酯 Benzopyrone compounds, preparation method and use thereof / LIU CHANGLING, GUAN AIYING, etc. ZL200480020125.5 ZL200310105079.6 EP1683792 JP2007510674=特许第4674672号(授权) US7642364(授权) WO2005044813 唑菌酯 Substituted azole compounds and thereof preparation and application / LIU CHANGLING, LI MIAO, etc. ZL200580001873.3 ZL200410021172.3 AR054853 BRPI0507743 EP1717231 JP2007523097特许第4682315号(授权) US7795179(授权) WO2005080344 氟菌螨酯 Substituted p-trifluoromethyl phenylethers, the preparatio and the use thereof / LIU CHANGLING, CHI HUIWEI, etc. ZL200510046765.X US7947734 BR PI0612552 EP1897866 KR10-0963911(授权) JP2008546815特许第4723642号(授权) WO2007000098

Patents Compounds title/inventors Number 唑胺菌酯 嘧螨胺 Aromatic ether compounds, preparation and usage thereof / LIU CHANGLING, LI MIAO, LI ZHINIAN, etc. ZL200510046515.6 EP1884511 JP2008545664 KR10-0956277(授权) US7786045(授权) WO2006125370 BRPI0609346 嘧螨胺 Substituted pyrimidine ether compounds and uses thereof / LIU CHANGLING, CHAI BAOSHAN, etc. ZL200710011434.1 ZL200880013516.2 WO2008145052 AU2008255459 EP2149564 JP2010528062 KR20100017902 US2010113490

Patents Compounds Titles/Inventors Numbers 4288 8421 Diphenylamine compounds, preparation and uses thereof / LIU CHANGLING, LI HUICHAO, etc. CN 201010229005.6 WO2011116671  1545 Pyrazoylcarboxamide compounds, preparation and uses thereof / LIU CHANGLING, WANG LIZENG, etc. CN 201010535131.1 WO2012059048  4576 9572 Diphenylamines containing CN group, preparation and uses thereof / LIU CHANGLING, HUANG GUANG, etc. CN 201110163457.0 已申请PCT

Patents Compounds Titles/Inventors Numbers 1161 4380 Ether compounds with nitrogen-containing 5-member heterocycle and uses thereof / LIU CHANGLING, LI MIAO, LI ZHINIAN, etc. ZL200810227711.7 WO2010060379A1 US2011178149（已授权） 欧盟、日本、印度等 3101 8509 8510 Amide compounds, preparation and uses thereof   / LIU CHANGLING, CHAI BAOSHAN, etc. ZL200810114565.7 WO2009146648 US 2011046152 EP2281810 等

Patents Compounds Titles/Inventors Numbers 7408 Substituted diarylsulfonamide herbicide compounds, preparation and uses thereof / LIU CHANGLING, CHI HUIWEI, etc. CN201010535119.0 WO2012059050  2194 Nitrogen heterocyclic substituted benzoyl compound and use thereof / LIU CHANGLING, LI HUICHAO, etc. CN201010554434.8 WO2012065573 

中间体衍生化方法的应用--总结 中间体衍生化方法从化学的角度出发，把新药研制的复杂过程简单化，不仅应用效果显著， 更重要的是研制出专利范围外的化合物，甚至结构全新的化合物。

沈阳化工研究院 农药专业 沈阳化工研究院农药专业经历了60多年的发展，现已成为国内外农药界颇具影响力的科研单位，是国内唯一一家从新化合物设计、合成、生产工艺研究、农药剂型研究、生物活性测定到安全评价等配套完整的新农药研究开发单位，也是目前国内规模最大的农药专业研究机构。 是农药国家工程研究中心的依托单位，是国家农药质量检测中心、国家新药安全评价中心、全国农药信息中心及全国农药标准化归口单位，也是中国化工学会农药专业委员会挂靠单位，拥有科技部批准的新农药创制与开发国家重点实验室。 OECD-荷兰政府认可的GLP实验室。

三本新书即将问世 1、《新农药创制及合成》 主要内容： 新农药的创制途径与方法 20世纪80年代后开发的农药品种的创制与合成方法 2005年至今国内外创新农药的研究进展 2、 《世界重要农药品种及其登记与专利分析》 3、 《世界农药大全 合订版》 化工出版社

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