脂肪肝的基础与临床 重庆医科大学附属第二医院 消化内科 沈薇

中国及亚太地区脂肪肝的发病率呈快速上升趋势 中国有23亿超重人群 中国有6000 7000万肥胖人群 欧美国家脂肪肝的发病率由80年代的10%上升 至目前的20%(1733%) 日本脂肪肝的患病率已超过丙型肝炎 中国及亚太地区脂肪肝的发病率呈快速上升趋势 中国有23亿超重人群 中国有6000 7000万肥胖人群 中国脂肪肝患病率已成为仅次于病毒性肝炎的 第二大肝病 脂肪肝患病率有低龄化的趋势 预计未来20年，全球糖尿病患者将超过1个亿，而60%来自亚洲，成为脂肪肝的主要病因及发病者的来源。

四川和尚0.27%(10个寺庙) 大庆油田工人5.15% 南京职工体检10.2% 北京职工体检11%(1050人) 厦门职工体检16.5% 上海居民普查17.29%(3175人) 深圳职工体检20.68%(28348人) 浙江酒精性肝病患病率4.34%(18237人居民) 天津重度肥胖儿童脂肪肝患病率90%(1200人) 非超重但呈中心性体脂分布的人群同样可以患脂肪肝（4.1%)

脂肪肝? 肝内甘油三酯储积＞肝脏湿重的5%，光镜下每单位面积见＞30%的肝实质细胞出现脂变，称为脂肪性肝病(fatty liver disease FLD)，简称脂肪肝。

脂肪肝? 脂肪肝是遗传－环境－代谢应激相关因素所致的，病变主体在肝小叶的，以肝细胞脂肪变性为主的广谱的临床病理综合征，是全身性疾病在肝脏的一种病理改变。

脂肪肝? 弥漫性脂肪肝（急性和慢性） 局灶性脂肪肝 弥漫性脂肪肝伴正常肝岛。

脂肪肝? （alcoholic liver disease ALD） 非酒精性脂肪肝 　　酒精性脂肪肝 （alcoholic liver disease ALD） 非酒精性脂肪肝 （nonalcoholic fatty liver disease NAFLD） 男性：乙醇40克/天，女性：乙醇20克/天，时间超过5年；2周内有大量饮酒史乙醇80克/天 乙醇量（克）=饮酒量（ml)x酒精含量%x0.8（乙醇比重）

脂肪肝? 单纯性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver NAFL） 脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis NASH） 脂肪性肝硬化

脂肪肝? 静态性NASH 血清转氨酶水平正常,伴有代谢综合征的脂肪肝.由于遗传易感性和适应性反应机制的影响,其肝病可能处于低水平的亚临床进展状态.

脂肪肝? 脂肪肝的病情演变

脂肪肝?

脂肪肝的病因 酒 精 高脂血症 妊　娠 肥　胖 ２型糖尿病 其他原因 遗传易感性

发病机制 乙醛 NADH 胰岛素抵抗 脂代谢紊乱 脂质过氧化 细胞因子

发病机制（酒精） 乙醇 乙醛 乙酸 -抑制脂肪酸氧化 -抑制三羧酸循环→糖、蛋白代谢紊乱 NADPH NADP ALDH MEOS ADH 乙醇 乙醛 乙酸 ADH NAD NADH -促进脂质过氧化 -GSH 损耗 - 线粒体损伤 -乙醛蛋白加合物形成 → 免疫反应 依赖于NAD的生化反应如三羧酸循环，脂肪酸氧化和糖原异生受到抑制。 NADH和NADP的大量产生，促进线粒体呼吸链循环，生成过剩的活性氧，消耗SOD和GSH，氧应激损伤线粒体。 依赖于NADH的生化反应增高，磷酸二羟丙酮 合成脂肪中甘油三磷酸生成系统亢进，脂肪合成增多。 脂肪合成酶活性亢进，脂肪分解活性降低，脂肪沉积，高脂血症。 MEOS是细胞色素P4502E1依赖性乙醇代谢。具有遗传多态性，包括CYP2E1,CYP1A2,1A1,4A1. ADH-乙醇脱氢酶也具有遗传基因多态性，有7个类型。东方人70%含ADH22，乙醇氧化及乙醛形成能力强。 ALDH-乙醛脱氢酶具有基因多态性，有4类，多数东方人为突变型，即不耐酒量，易发生喝醉。 MEOS：微粒体乙醇氧化 NADPH：还原型辅酶II NADP： 辅酶II ADH：　乙醇脱氢酶 NAD：　辅酶I NADH：还原型辅酶I ALDH：乙醛脱氢酶 NADH/NAD增加 -抑制脂肪酸氧化 -抑制三羧酸循环→糖、蛋白代谢紊乱

发病机制（酒精） 黄嘌呤代谢、自由基以及脂质过氧化 MEOS 乙醇 乙醛 乙酸 乙酰辅酶 尿囊素 尿酸 黄嘌呤 次黄嘌呤 ADH ALDH NAD NAD ATP NADH NADH AMP 腺苷 IMP NADH NADH 次黄嘌呤核苷酸 NAD NAD XDH XDH UO XO XO 黄嘌呤代谢、自由基以及脂质过氧化 乙醇的代谢产物乙酸向乙酰CoA转化的过程中，伴随ATP的分解，黄嘌呤的代谢（过氧化物体内进行）也增加，正常情况下，黄嘌呤由黄嘌呤脱氢酶催化反应，但是，当大量NADH存在的时候，抑制了该酶，而由黄嘌呤氧化酶参与代谢，导致大量活性氧的形成。 2H2O O2 O2 O2 O2- O2- H2O CO2 XDH： 黄嘌呤脱氢酶 脂质过氧化

发病机制（酒精） 乙醇，乙醛，还原型辅酶I 枯否细胞 单核细胞 血小板 枯否细胞 单核细胞 血小板 TNF-α TGF- ß, PDGF, IL-1, IL-6, TGF-α, IGF, EGF 肝星状细胞 肝窦内皮细胞 TNF-α 肿瘤坏死因子，TGF- ß转化生长因子, PDGF血小板衍生生长因子, IL-1, IL-6, TGF-α转化生长因子, IGF胰岛素样生长因子, EGF内皮生长因子 细胞外基质形成 基质金属蛋白酶 （MMP） 金属蛋白组织抑制剂（TIMP）

发病机制（非酒精） normal 1st hit steatosis 2nd hit Steatohepatitis (NASH)

发病机制（非酒精） Steatosis dyslipidemia DM Insulin resistance obesity 1st hit Steatosis Normal liver

发病机制（非酒精） FFA steatosis + Increased lipolysis Insulin resistance adipocytes Increased lipolysis Increased hepatic synthesis 脂肪酸 脂肪分解 糖酵解 脂肪酸氧化 甘油三脂转运 ApoB100,VLDL  FFAs,TG沉积 肝细胞对损伤因 素敏感性 FFA hyperinsulinemia Increased esterification to triglycerides + Decreased export of triglycerides steatosis

Mitochondrial b-oxidation 发病机制（非酒精） hyperinsulinemia Increased glycolysis FFA Mitochondrial b-oxidation overloaded 1st hit ↑ triglycerides Apolipoprotein B-100

发病机制（非酒精） FFA Microsomal w-oxidation 2nd hit Peroxisomal b-oxidation Dicarboxylic fatty acid Cytochrome P-450 4A Cytochrome P-450 2E1 2nd hit Peroxisomal b-oxidation Free radicals H2O2 Lipid peroxidation

发病机制（非酒精） ROS Cell death/ Apoptosis mitochondria peroxisome Microsomal cytochrome ROS Cytokine release (IL-8, TNF-a, TGF-b) Lipid peroxidation Fas Cell death/ Apoptosis Liver Fibrosis Cirrhosis of liver Malondialdehyde (MDA) 4-hydroxynonenal (HNE) Pro-inflammatory: neutrophil infiltration etc

胰岛素抵抗 高胰岛素血症 外周脂肪分解 高血糖 脂肪变性 氧应激 炎症 纤维化 坏死 脂肪组织 铁负荷过重 肝脏铁沉积 FFAs  TNFα/Leptin 胰岛素抵抗 脂肪组织 铁负荷过重 肝脏铁沉积 高胰岛素血症 外周脂肪分解 高血糖 FFAs  脂肪变性 肠道细菌生长 CYP2E1诱导表达 内毒素 ROS 线粒体β氧化负荷 激活KC 氧应激 脂质过氧化 释放细胞因子 HSC活化 细胞因子 炎症 纤维化 坏死

发病机制（酒精） 乙醇 ，乙醛本身的毒性 脂代谢异常，脂肪酸的毒性 活性氧的产生，脂质过氧化反应

发病机制（非酒精） 第一次打击学说 在胰岛素抵抗的情况下，一方面游离脂肪酸（FFA）大量急剧的产生；另一方面肝脏对脂肪酸的β-氧化能力下降，合成或分泌极低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降，脂肪在肝细胞沉积。由此可见胰岛素信号传导的改变和脂质代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素

发病机制（非酒精） 第二次打击学说 第二次打击是脂肪变性向脂肪性肝炎转换的时期。其机制和过程尚不清楚，目前认为主要与脂质过氧化、细胞因子、Fas（膜受体，TNFAα受体家族）配体被诱导激活有关。

脂肪肝的危险因素 长期大量饮酒 遗传因素 空腹饮酒 高度酒 多种酒混合饮用 对酒的负面影响认识还不足

脂肪肝的危险因素 肥胖者4.6倍 重度饮酒者2.8倍 重度饮酒和肥胖者5.8倍 肥胖者重度饮酒使脂肪肝的危险性高1.3倍 重度饮酒者肥胖使脂肪肝的危险性高２倍 50岁以前男性显著高于女性 50岁以后男性低于女性

脂肪肝的危险因素 年龄＞45岁， 内脏性肥胖特别是体重反复波动， 血糖控制不好的2型糖尿病， ALT＞正常值2倍，AST/ALT＞1 TG＞1.7mmol/L 上述多项指标并存时，发生重度 肝纤维化和肝硬化的危险性增加。

脂肪肝的诊断 病史（饮酒、肥胖、糖尿病、病毒性肝炎） 实验室检查（肝功、血脂、病毒学指标） 影像学检查（B超敏感性高 CT特异性好）

脂肪肝的诊断 病史（饮酒、肥胖、糖尿病、病毒性肝炎） 实验室检查（肝功、血脂、病毒学指标） 影像学检查（B超敏感性高 CT特异性好）

脂肪肝的诊断 病史（饮酒、肥胖、糖尿病、病毒性肝炎） 实验室检查（肝功、血脂、病毒学指标） 影像学检查（B超敏感性高 CT特异性好）

脂肪肝的诊断 发现可疑人群，相关危险因素，ALT↑ 排除病毒性等其他肝病 影像学检查了解肝脏脂肪浸润程度 病理组织学检查分型、分级、分期

脂肪肝的治疗 脂肪肝是由多种病因引起的并与生活习惯密切相关的疾病，因此提倡预防为主的基本原则。早期发现，早期治疗。强调去除病因和诱因，健康宣教，修正不良行为，治疗原发基础疾病，阻止慢性肝病进展，肝移植治疗终末期肝病。

脂肪肝的治疗 基础治疗 药物治疗

脂肪肝的治疗（基础） 改变生活方式控制体重

脂肪肝的治疗 健康教育、纠正不良生活习惯 运动不足 肥胖 酗酒 暴饮暴食

脂肪肝的治疗（基础） 运动可改善骨骼肌、脂肪组织等对胰岛素的敏感性，活化FFA摄取系统，降低血脂． 人的进食量和体力活动是影响体重的两个主要因素.体力活动有助于维持合理的体重和体脂.通过增加活动消耗来控制能量平衡,减少的是体脂肪,而仅靠减少饮食量减体重会引起营养不良. 运动可改善骨骼肌、脂肪组织等对胰岛素的敏感性，活化FFA摄取系统，降低血脂． 30分钟/次有氧运动，每周3-5次

脂肪肝的治疗（基础） 于恢复正常，而饮食疗法和锻炼 是减重的基础． 每减１％的体重，转氨酶水平下 降10%. 在多数脂肪肝患者，减轻体重有助 于恢复正常，而饮食疗法和锻炼 是减重的基础． 每减１％的体重，转氨酶水平下 降10%. 减10%体重可改善脂肪肝组织学． 减重5kg/月，则会引起脂肪性 肝炎． 30分钟/次有氧运动，每周3-5次

脂肪肝的治疗（基础） 高脂、高糖 合理膳食

脂肪肝的治疗（基础） 　　　合理控制每日热能的摄入量是治疗脂肪肝的首要原则．世界卫生组织和美国糖尿病协会推荐，在总热能中，1520%蛋白质(1/3以上为优质蛋白：鱼、虾、瘦肉、牛奶、鸡蛋等）；20 35%脂肪；50 60%糖．膳食纤维40g/d.膳食纤维可延缓肠道糖类吸收，有利于减轻脂肪肝患者餐后血糖升高，改善糖耐量，降低血脂． 合理膳食

脂肪肝的治疗（基础） 去除病因及诱因 　　治疗基础疾病 　　　　停用肝毒性药物 　　避免接触肝毒性物质　　　　　　

脂肪肝的治疗（药物） 减肥药 基础治疗6月体重下降每月＜0.45㎏ BMI≥30 BMI≥27，伴1个以上危险因素： 腰围：男性＞102㎝，女性 ＞85㎝ TG: 1.69mmol/L HDL: 男性＜1.04mmol/L, 女性 ＜1.29mmol/L

脂肪肝的治疗（药物） 改善胰岛素抵抗（增敏剂） 双胍类（二甲双胍） 增强外周组织对胰岛素的敏感性，调节糖代谢， 减轻体重，抑制TNF-α，减少肝脏脂肪沉积。 噻唑烷二酮（罗格列酮） PPAR-γ激动剂。提高组织对胰岛素的敏感性， 减少FFA的产生，抑制脂质过氧化及TNF-α活性。

脂肪肝的治疗（药物） TG<1.69mmol/L(150mg/dl) HDL-C>1.04 mmol/L(40 mg/dl) LDL-C <2.6 mmol/L(100mg/dl) 　　2001美国ATPIII血脂控制标准，在上述标准内可降低心血管疾病的危险性．

脂肪肝的治疗（药物） 降脂药 二氯醋酸二异丙胺（甘乐） 降低血脂，新近发现甘乐在体内能生成甲硫氨 　　酸（抗氧化剂）和甘氨酸，后者具有抑制NF-B 　　活化，减少TGF-水平，改善肝功． －３脂肪酸 具有降脂、抗氧化、护肝的作用．

脂肪肝的治疗（药物） 降脂药 贝特类（吉非罗齐） 人工合成的PPAR-α激动剂，调节脂蛋白代谢， 降低甘油三酯和FFA的水平。 中药（虫草菌丝） 具有明显的降低甘油三酯及FFA水平的作用。

脂肪肝的治疗（药物） 抗氧化剂 还原型谷光甘肽及其前体物质（N-乙酰半胱氨 酸、S-腺甘甲硫氨酸）。 多烯磷脂胆碱（易善复）。 熊去氧胆酸。 甜菜碱（胆碱的自然代谢产物）。 维生素E。

脂肪肝的治疗（药物） 减少肠源性内毒素血症 益生菌 肠乐、米雅BM、肠泰、整肠生等。 抗菌素 新霉素、多黏菌素B等。

脂肪肝的治疗（药物） 细胞因子 TNF-α抗体及可溶性受体 瘦素 脂联素

脂肪肝的治疗（药物） 保肝药物 血清转氨酶、GGT持续升高 病检提示脂肪性肝炎、肝纤维化 年龄45岁、肥胖、糖尿病、高血脂等多项 　病检提示脂肪性肝炎、肝纤维化 　年龄45岁、肥胖、糖尿病、高血脂等多项 　　指标并存． 　酒精性脂肪肝戒酒３月或非酒精性脂肪肝基 　　础治疗６月无效．

脂肪肝的治疗（药物） 肝移植 终末期NAFL，肝移植是抢救 生命唯一选择。

脂肪肝研究存在的问题 脂肪肝的发病机理尚不清楚 脂肪肝的自然史尚不清楚 缺乏随机双盲多中心大样本临床治疗的对比观察

脂肪肝研究的方向 脂代谢紊乱的机制：调控途径 信号传导 中心环节 适应性反应的调控机制 靶向抗氧应激和脂质过氧化损伤

谢谢！