RHEUMATOID ARTHRITIS

Overview 类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是以外周对称性多关节慢性炎症为主要表现的一种全身性自身免疫病。 在我国患病率为0.32～0.36%。 可见于任何年龄和地区。 以35～50岁青壮年居多。 女性发病率高，为男性的2～3倍。

临床特征为多关节、对称性、外周关节为主，关节肿胀、疼痛、活动受限。 病理特征为滑膜炎。渐形成滑膜血管翳，破坏关节软骨及软骨下骨，造成关节破坏。 血清学特征为出现多种抗体，如类风湿因子、抗CCP抗体、抗核周因子、抗角蛋白抗体等。

Cause Infection 并未在RA的关节液中分离出病原体，但血清中对某些病毒、细菌、支原体的抗体滴度升高。 改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达(逆转录) 活化B淋巴细胞(EB病毒-抗变性胶原蛋白Ab) 活化T淋巴细胞和巨噬细胞（超抗原） 分子模拟（EB gp100与HLA-DR4 70-74AA）

Cause Heredity 流行病学调查显示RA有遗传倾向：与RA有血缘关系者患病率是无血缘关系者的3.6倍，同卵双生RA的一致率为30%。 分子生物学检测发现RA的共同表位：HLA-DR4（0401，0404，0405）的第三高变区的70-74氨基酸有共同序列，即谷氨酸-精（赖）氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸（QRRAA/QKRAA）。

Pathogenesis 抗原递呈（Antigen presentation）：感染，病原体进入人体，巨噬细胞吞噬、处理、与细胞膜HLA-DR4结合，抗原递呈，同时分泌IL-1、6、8、TNFα T细胞激活（T-cell stimulating）：抗原-HLA-DR4复合物与T细胞上的TCR结合、细胞因子激活Th细胞（CD4+T细胞），激活的T细胞又分泌IL-2、3、4和γ干扰素 B细胞激活（B-cell stimulating）：B 细胞激活、分化为浆细胞，分泌Ig。其中RF和Ig形成免疫复合物在关节局部和关节外沉积造成滑膜炎和关节外病变。 细胞因子（Cytokine）：细胞因子促进花生四烯酸代谢，激活胶原酶和破骨细胞，关节破坏。

Pathogenesis 激发免疫反应及炎症反应 致病抗原 组织损伤 激活T细胞 巨噬细胞 滑膜细胞 释放淋巴因子，炎性物质 (IL-1,PGS,破骨细胞活化因子) B细胞激活 免疫复合物形成 溶酶体酶 蛋白水解酶 金属蛋白酶 超氧阴离子 吞噬细胞增殖 补体活化系统

Pathology RA的基本病理改变是滑膜炎 绒毛血管翳是造成关节破坏的的病理基础 血管炎是关节外表现的病理基础 类风湿结节是血管炎的一种表现

SE

Synovitis：滑膜充血水肿,间质中有单核、多形及淋 巴细胞浸润,小血管与周围炎细胞及血管 翳覆盖软骨表面、影响营养及酶对关节 破坏使功能丧失。

Rheumatoid nodules ：中心为纤维坏死组织，周围是成纤维细胞。外周单核淋巴及浆细胞。常位于皮下、肌腱及骨膜上，并可见于内脏。

类风湿性血管炎(Rheumatoid vasculitis)： 累及中小动（静）脉，表现为皮肤溃疡、指(趾)动脉缺血或血栓病变、雷诺氏现象。

Clinical manifestation RA受累关节 受累关节患者均数 百分比 受累关节患者范围 百分比 MCP，PIP 91 74～100 Wrist joint 78 54～82 Knee joint 64 41～49 Shoulder joint 65 33～75 Ankle joint 50 10～67 Foot joint 43 15～73 Elbow joint 38 13～60 Hip Joint 17 0～40 Temporomandibular joint 8 0～28 Spine 4 0～11 Sternoclavicular joint 2 0～6 Para-articular region 27 20～29

Clinical manifestation 关节表现 Morning stiffness Arthralgia and tenderness Swollen Deformity Joint dysfunction

Morning stiffness 休息时水肿液蓄积在炎性组织中，是反映全身炎症严重程度的指标

1. 常见部位为腕、掌指、近端指间关节，其次为为膝、踝、肘等关节 Arthralgia and tenderness 是最早的症状，最常见的部位是腕、掌指关节、近端指间关节 1. 常见部位为腕、掌指、近端指间关节，其次为为膝、踝、肘等关节 2. 钝痛，持续性 3. 远端指间关节很少受累 4. 疼痛的关节常伴有压痛

Swollen ： 由关节腔积液或关节周围组织炎症及增厚的滑膜所致 1. 近端指间关节梭形肿胀 2. 尺骨茎突肿胀 3. 腕关节肿胀，可以是最早出现的体征 4. 肿胀的关节多呈对称性

由关节半脱位及关节周围的肌腱、韧带受损所致 Deformity： 由关节半脱位及关节周围的肌腱、韧带受损所致 1. 尺侧偏斜 2. 天鹅颈样畸形 3. 屈曲畸形（纽扣样畸形） 4. 拇指（拇趾）“翘指（趾）畸形”

Clinical manifestation 关节外表现 Rheumatoid nodules Rheumatoid vasculitis Lung（肺间质病变、结节样改变、胸膜炎） Pericarditis Gastrointestinal tract Kidney Nervous system （脊髓受压、周围神经病变） Hematological system 干燥综合征 （sjogren syndrome）

Rheumatoid nodules 1. 最常见易受摩擦部分，如肘鹰嘴突附近 2. 直径大小不等，数毫米到数厘米 3. 质地较硬，无压痛 4. 类风湿结节的存在，提示本病的活动

Rheumatoid vasculitis 主要累及中小动（静）脉。管壁有淋巴细胞浸润 纤维素沉着，内膜增生而导致血管腔狭窄堵塞 1. 雷诺现象（Raynaud phenomenon） 2. 甲床下点状出血 3. 指端皮疹 4. 巩膜炎 5. 下肢溃病

肺部表现 RA的胸膜肺表现 上呼吸道功能障碍：继发于环杓软骨关节炎胸膜病变：干性或渗出性胸膜炎，无菌性或细菌 性脓胸，渐进性坏死性类风湿结节，支气管胸膜痿、脓气胸。 类风湿结节、尘肺结节 呼吸道感染：特别是结核和非典型分枝杆菌 肺血管病和肺动脉高压 闭塞性细支气管炎：合并或不合并机化性肺炎 肺尖纤维性大泡病 胸廓活动受限 肺间质纤维化

心脏表现 心包炎（Pericarditis）：心包积液，渗出性，类风湿结节 心内膜炎（Endocarditis）：心脏瓣膜炎，主要是关闭不全，狭窄少见。侵犯部位依次为主动脉瓣、二尖瓣 心肌炎（myocarditis）： 心律失常

神经系统 腕管综合征：腕关节受累时，腕横韧 带肿胀压迫了正中神经，出现手橈侧的三 个半手指的麻木和疼痛。轻叩腕正中部位 时，引起上述症状，称为Tinel（丁尼尔） 征。

血液系统 Felty（费尔蒂）综合征：约1%的RA患者，出现脾大（有时呈巨脾）和中性粒细胞 减少时称Felty综合征，可伴有血小板减少。

干燥综合征 RA患者约30-40%出现干燥综合征.

实 验 室 检 查 贫血：程度不等 ESR：活动时增快，可作为疗效判断指标 CRP：与病情活动密切相关 RF：阳性率70-80%，滴度>1：32有意义，在 一些感染及其它风湿性疾病中亦可阳性 多克隆高球蛋白血症：10-20%ANA阳性 (均质型)，活动期CH50及C3下降。 CCP，AKA：具有较高的敏感性和特意性。 滑液检查：与化脓性及痛风性关节炎鉴别 滑膜活检：无特异性

RA早期诊断的自身抗体 1956年 RF 1964年 APF 1979年 AKA 1989年 抗RA33抗体 1993年 APF和AKA的靶抗原为filaggrin 1994年 抗Sa抗体 1998年 AFA（抗filaggrin抗体） 2000年 抗CCP（抗环瓜氨酸肽抗体）

X 线 检 查 I期： 正常或关节端骨质疏松 II期： 关节端骨质疏松，伴关节软骨下囊 样破坏及骨浸蚀 III期：明显的关节软骨下囊样破坏，关节 间隙狭窄，关节脱位 Ⅳ期： 除II、III期改变外，并纤维性或骨 性强直

早期诊断：MRI

早期诊断 ：超声

早期诊断 － 核素

Arnett FC, et al. Arthritis Rheum. 1988;31:315–24. ACR1987年分类标准 符合以下≥4条, 可诊断为RA 晨僵: 至少1小时 (≥6周) 多关节炎: 14个关节区中≥3个同时肿胀 (≥6周) 手关节炎: 腕或掌指或近端指间关节肿胀(≥6周) 对称性关节炎(≥6周) 皮下结节 X线: 手和腕关节的X线改变 类风湿因子 Arnett FC, et al. Arthritis Rheum. 1988;31:315–24.

典型RA容易诊断 但早期病程的炎性关节炎呢？ 实际上风湿科医生面对双手畸形等典型的类风湿关节炎表现,容易做出诊断，而不需要一条条对照分类标准。 Emery P. ACR 2009.

Paul Emery在1999年的研究发现 关节炎病程<12周者只有51%满足ACR87标准 目标：在3个月以内而不是在1年才作出诊断 12周以内往往达不到分类标准，难以诊断。

建立新分类标准的目的 识别具有持续性（慢性）或具有侵蚀性的未分化关节炎 早期开始DMARDs治疗, 阻断其演变为 典型的 “RA”

ACR/EULAR 2010 RA分类标准 总分≥6分 即明确的RA 关节受累 (0-5) 血清学 (0-3) 滑膜炎持续时间 (0-1) 1个大关节 2-10个大关节 1 1-3个小关节 2 4-10个小关节 3 >10个关节(包含≥1个小关节) 5 血清学 (0-3) RF和ACPA均阴性 ≥1项低滴度阳性 ≥1项高滴度阳性 滑膜炎持续时间 (0-1) <6周 ≥6周 急性相反应物 (0-1) CRP和ESR均正常 ≥1项异常 总分≥6分 即明确的RA 大关节: 肩/肘/髋/膝/踝 小关节: 腕/MCP/PIP/MTP2-4th

2010新版分类标准 与ACR1987标准的主要区别 关节炎以排除其它疾病为前提 强调CCP抗体和RF 增加急性相反应物 保留受累关节数和滑膜炎持续时间 废除三个条目: 晨僵、皮下结节、对称性关节炎 ACR/EULAR2009 RA分类标准对ACR1987进行了重大改进。新的分类标准可从一个关节炎进行早期诊断。新的分类标准对RA的早期诊断、及时应用改善病情药和生物制剂治疗，改善预后具有重要意义。新的标准有待于大量的临床实践验证。

RA达标治疗的流程 活动性RA 缓解 持续缓解 持续低活动度 疾病低 活动度 根据疾病活动 主要 目标 如病情加重 度调整治疗 则调整治疗 每3～6个月评估 病情活动度 每1～3个月 应用疾病活动度评估 方法评估病情 替代

达标后维持疗效很重要 只有病情持续缓解才能有效地阻止关节的进一步损害 疾病活动度的任何增加都可能再次推进骨质破坏的进程 患者达到缓解并停用DMARD药物后, 病情一旦复发, 使患者再次达到缓解的难度将是停药前的两倍

重视维持持续缓解 控制临床缓解后骨侵蚀进展 骨破坏 疾病活动度 治疗 长期临床缓解骨侵蚀停止 临床缓解后骨侵蚀 临床缓解前骨侵蚀 精髓幻灯之五。 RA临床缓解后骨侵蚀的机制图 为什么临床已经缓解，但还是有骨侵蚀发生呢？ 我们来看RA疾病活动和关节破坏的关系。炎症活动发生于骨破坏之前，当疾病活动进展到一定程度的时候，骨破坏就启动了，也就是说存在着窗口期，治疗早期RA的关键也是在于早期诊断，在窗口期进行干预，为此2009年新的RA分类诊断标准改进了诊断标准，便于早期RA的诊断率。随着疾病活动度的增加迅速进展，骨破坏成平行进展状态，即便到后期疾病活动度进入平台期了，骨破坏还是会持续进展下去。这就是临床表现和影像学分离现象之一。所以抑制骨破坏很重要的一步就是控制疾病活动度。而且疾病活动度在控制达到临床缓解之后，骨破坏还要持续进展一段时间才能停滞，这是临床表现和骨破坏分离现象之二。因此，即使达到了临床缓解，仍要注意病人骨破坏进展情况。会出现临床症状缓解，但骨破坏仍然进展的现象，需要长期维持缓解成果。 我们从ReABLE研究的MRI骨侵蚀年平均进展率的计算也可以看出这个趋势，基线时患者骨侵蚀进展速率是25.6/年，经过益赛普联合MTX治疗一年，将骨侵蚀年平均进展速率降低到13.3，降低了50%，明显抑制了骨侵蚀进展的速度。只要得到生物制剂治疗下足够长时间的缓解，就能最终停止骨侵蚀进展。正如我们前面看到的X-线，病人骨侵蚀可以得到回复。 所以，尽早达到缓解、维持持续缓解，努力长期控制疾病活动是至关重要的。疾病活动度的任何增加都可能再次推进骨质破坏的进展。这就是为什么我们需要坚持规范治疗，长期持续维持缓解的原因。 重点： 1）理解临床缓解后骨侵蚀的概念 2）结合ReABLE 益赛普显著降低MRI骨侵蚀年平均进展率的结果，说明长期规范治疗降低骨侵蚀发生。要维持长期的临床缓解。 临床 缓解 早期治疗 的窗口期 Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:631-7

Differential diagnosis 鉴别点 RA AS OA Rheumatic arthritis SLE 年龄 40-60 20-30 50以上 青少年 生育年龄 性别 F:M 2-4 M:F 5 F>M F=M F:M 7-10 遗传背景 DR4 B27 无 DR2,DR3 基本病理 滑膜炎 附着点炎 软骨变性 血管炎 受累关节 手小关节 下肢大关节 负重关节 大关节 全身关节 关节特征 多，对称 少,不对称 腰膝髋 少游走性 多对称 晨僵 有长 有短 Ｘ线 骨侵蚀 SI炎,骨赘 增生硬化 肿胀积液 无骨破坏 实验室 RF(+) RF(-) RF(-)ASO↑ ANA(+)

类风湿关节炎 处理指南 初级保健医生 风湿科医生 早期确定类风湿关节炎诊断 记录基础的疾病活动性和破坏情况 评价预后 初始治疗： 患者教育 3个月内开始DMARD（s） 考虑使用NSAID 考虑局部或小剂量全身使用类固醇 物理治疗/职业疗法 风湿科医生 定期评估病情活动性 对治疗反应良好 病情活动性降低 对治疗反映不足 （如：最大程度治疗3月后 疾病仍然活动） 改用/加用DMARDs 未使用MTX 对MTX反应欠佳 联合治疗 其他单药治疗 生物制剂 MTX 其他单药治疗 联合治疗 单药治疗 联合治疗 《凯利风湿病学》 多种DMARD无效 有症状和/或结构性关节破坏 手术治疗

非甾体抗炎药（NSAIDs） 1.传统NSAID经济实惠，多数病人可以接受 2.选择性COX－2抑制剂高效安全，是临床较佳选择 3.昔布类药物的胃肠道安全性更佳

非甾体抗炎药（NSAIDs） 花生四烯酸 细胞膜磷脂酸 磷脂酶A2 脂氧化酶 白三烯 环氧化酶（COX-1/COX-2） COX-1 PGs 白三烯 PGE2 TXA2 PGI2 引起炎症、疼痛 软组织、软骨、骨破坏 维持胃黏膜、肾血供 维持血小板功能 维持血管稳定性

合理使用糖皮质激素

改善病情抗风湿药物（DMARDs） 甲氨喋呤(methotrexate, MTX) 作用机制：MTX是叶酸合成拮抗剂，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能转换为四氢叶酸，干扰核苷酸代谢而阻断了DNA合成；同时可抑制抗体反应和某些炎症介质释放(如可溶性IL-2)而具有抗炎作用。 临床应用：MTX7.5～20mg，一周一次，口服，静注和或静滴均可。为治疗RA的基础药，其起效快，用药6～8周，病情可缓解，并可长期使用(3～5年)。 毒副作用 ：(1)纳差，口腔炎等，可加叶酸片缓解，并不影响疗效。(2) 肝酶升高，尤其是嗜酒、病毒性肝炎、肥胖(脂肪肝)、糖尿病者易出现。(3)血细胞减少。(4)其他：增加感染机会，脱发等。

改善病情抗风湿药物（DMARDs） 柳氮磺胺吡啶(salicylazosulfapyridine, SASP) SASP为5-氨基水扬酸(5-ASA)和磺胺吡腚(SP)通过氮键连接的酸性化合物。既有水扬酸类抗风湿作用，又有磺胺类抗炎作用。 作用机制可能为：抑制白细胞和淋巴细胞反应；抑制肠道中的某些抗原性物质：抑制血管增生。 临床应用：治疗类风湿关节炎剂量从1.0g/d开始渐加量至2.0g/d，疗效不满意可加至3.0g/d 。 毒副作用：皮疹；肝酶异常；尿常规异常；消化道症状；血细胞和精子减少等。

改善病情抗风湿药物（DMARDs） 抗疟药(氯喹chloroquine,羟氯喹Hydrochloroquine) 作用机制：(1)抗炎作用：降低磷脂酶A等多种酶的活性；稳定溶酶体膜；抑制粒细胞的趋化和吞嗜；(2)抑制免疫：降低抗原递呈反应；抑制IL- 1；(3)抗感染因子：除抗疟外，还可抑制某些细菌的繁殖和病毒感染。 临床应用：常用剂量羟氯喹400mg/d(6mg/kg/d)或氯喹250mg/d(4mg/kg/d)。口服3月左右，才能达到稳定的血药浓度并见效。 毒副作用：(1)眼睛：视网膜病变致视力下降，失明：角膜沉积出现虹视。每6月查一次眼睛。(2)其它：心肌、骨胳肌损伤；骨肠道反应；耳毒性；皮肤色素沉着等。

改善病情抗风湿药物（DMARDs） 雷公藤 作用机制：抑制淋巴细胞、单核细胞及抗炎作用。 临床应用：有多种剂型可供选用，多甙为20mg，tid。 毒副作用：1、性腺毒性。2、肝损害。3、胃肠道反应。4、皮肤色素沉着，指甲变软。

改善病情抗风湿药物（DMARDs） 环磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX) 金制剂 (gold compound) D-盐酸青霉胺 (D-Penicillamine, DPA) 硫唑嘌呤 (azathioprine , Azp) 环孢素A (ciclosporin)

改善病情抗风湿药物（DMARDs） 来氟米特 (leflunomide)：地位与MTX并重，当MTX耐受性较差或有禁忌时，来氟米特可以替换使用。 他克莫司 (tacrolimus)

治疗方案的选择 1. 联合用药优于单一用药 2.MTX用于所有联合用药方案 MTX+SASP+HCQ、 MTX+SASP、 MTX+HCQ、 MTX+CyA、MTX+LEF等 3. 联合小剂量激素和/或生物制剂

生物制剂的“靶向治疗” 针对性药物起于生物治疗

已上市治疗RA的生物制剂 TNFa阻滞剂 IL-1R拮抗剂 IL-6 单抗 CTLA4-Ig融合蛋白 抗CD20单抗 等…… 依那西普（益赛普）(etanercept) 英夫利昔单抗（infliximab) 阿达木单抗（adalimumab) IL-1R拮抗剂 IL-6 单抗 CTLA4-Ig融合蛋白 抗CD20单抗 等……

Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916. TNF- has a primary role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. TNF- and its downstream cytokines are potent stimulators of mesenchymal cells, such as synovial fibroblasts, osteoclasts and chondrocytes that release tissue-destroying matrix metalloproteinases which ultimately lead to the erosion of bone and cartilage. Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2001;344:907-916. Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.

RA治疗的未来：生物制剂的“靶向治疗Targeted therapy” RA治疗的关键：早期诊断 个体化治疗 不断的评价 调整治疗策略