神经肌肉接头疾病 神经内科 王玉芬

神经肌肉接头处的信息传递，是一种“电—化学—电”的过程；是突触前膜释放递质引起肌细胞膜产生突触后电位的过程。

①运动神经末梢内合成乙酰胆碱（Ach），并贮存于突触小泡中。 神经—肌肉接头处兴奋传递 传递过程包括： ①运动神经末梢内合成乙酰胆碱（Ach），并贮存于突触小泡中。

②神经冲动到达末梢时，使突触小泡内的Ach以量子式释放入突触间隙，进而Ach弥散到突触后膜。

③Ach与突触后膜上的AchR结合，引起突触后膜上的离子迁移和小终板电位产生，随之产生终板电位，后者达到阈值后可触发肌细胞产生可传布的动作电位，引起肌肉收缩。

1/3与突触后膜上的AchR结合产生终板电位 1/3被突触间隙中的胆碱酯酶破坏而失活 1/3被突触前膜重新摄取，准备下一次释放。

轴突 髓鞘 Ach囊泡 Ach

Neuromuscular Transmission: Step by Step - - Depolarization of terminal opens Ca channels - + + - + + Look here

Ca+2 induces fusion of ACh is released and vesicles with nerve terminal membrane. ACh is released and diffuses across synaptic cleft. ACh ACh ACh Nerve terminal Ca+2 Binding of ACh opens channel pore that is permeable to Na+ and K+. Ca+2 Na+ Na+ Na+ Na+ K+ Na+ K+ Na+ K+ K+ ACh Na+ Na+ Na+ K+ Outside Muscle membrane Na+ Na+ Inside K+ K+ Na+ K+ K+ K+ K+ K+ Na+ K+ Na+

End Plate Potential (EPP) The movement of Na+ and K+ depolarizes muscle membrane potential (EPP) VNa EPP Muscle Membrane Voltage (mV) Threshold Presynaptic terminal -90 mV VK Time (msec) Presynaptic AP Outside Muscle membrane Inside Voltage-gated Na Channels ACh Receptor Channels Inward Rectifier K Channels

Meanwhile ... ACh ACh ACh Choline resynthesized ACh is hydrolyzed by into ACh and repackaged into vesicle Choline is taken up into nerve terminal ACh is hydrolyzed by AChE into Choline and acetate ACh unbinds from its receptor so the channel closes Nerve terminal Choline ACh Acetate ACh Outside Muscle membrane Inside

Molecular Details closed still closed open +ACh +ACh closed

NMJ “Fly by” closed closed still closed ACh AChE open choline AChE-choline

神经-肌接头病分类 突触前病变 有机磷中毒-抑制胆碱酯酶活力 突触后病变 美洲箭毒素与AChR结合 Lamber-Eaton综合征、氨基甙类抗生素使ACh合成释放减少 肉毒杆菌中毒和高镁血症阻止Ca2+进入末梢 突触后病变 美洲箭毒素与AChR结合 重症肌无力AChR自身抗体的产生

重症肌无力 myasthenia gravis MG

概念 MG是 AChR-Ab介导的、细胞免疫的及补体参与的一种NMJ处传递障碍的自身免疫性疾病。病变主要累及NM突触后膜上的acytycholine receptor （AChR)。

机制 肌肉无力 启动免疫系统 AchR―Ab产生 肌样细胞表面的AchR构型发生变化 胸腺 与AchR发生应答 使AchR大量破坏 突触后膜传递障碍 病毒或其他非特异性因子感染胸腺 肌肉无力

胸腺是产生AchR―Ab的原发部位，也是胸腺切除治疗MG有良好效果的原因所在。

Myasthenia gravis (anti-acetylcholine receptors) In myasthenia gravis the antibodies bind the acetylcholine receptor and cause it to be cleared from the surface of the muscle (no activation of the receptor or destruction of the muscle. Compare this to Hashimoto’s thyroditis and Graves’ disease; 2 previous slides)

病理 1、胸腺淋巴小结生发中心增生是常见的，大多数成人型MG患者胸腺不退化，重量较正常人重，部分患者伴胸腺瘤。

病理 2、神经—肌肉接头处病理改变明显，突触间隙变宽，突触后膜皱褶丧失或减少，受体变性，免疫化学法可见突触后膜上免疫复合物沉积。

临床表现 女性多于男性，约1.5:1。各种年龄均可发病，但多在20～40岁之间。晚年起病者则以男性较多。

临床表现 主要表现为骨骼肌的无力和易疲劳性，每天的症状都是波动的，休息后减轻，活动后加重，晨轻暮重。

临床表现 全身骨骼肌均可受累，但以脑神经支配的肌肉较脊神经支配的肌肉受累更为多见。

临床表现 最常受累的肌群为眼外肌、面部表情肌。咀嚼肌及咽喉肌无力时，表现咀嚼和吞咽困难、进食呛咳、言语含糊不清、声音嘶哑或带鼻音

临床表现 颈肌无力者，四肢肌群肢体无力很少单独出现；呼吸肌群受累，早期表现用力活动后气短，严重时静坐或静卧也觉气短、紫钳，甚至出现呼吸麻痹。偶有影响心肌，可引起突然死亡。

临床表现 重症肌无力危象 指急骤发生呼吸肌严重无力，出现呼吸麻痹，不能维持正常换气功能，并可危及病人生命，是该病死亡的常见原因。

临床表现 肌无力危象 重症肌无力危象 胆碱能危象 反拗性危象 为疾病发展的表现 为抗胆碱酯酶药物过量，使终板膜电位发生长期去极化，阻断神经—肌肉传导 反拗性危象 多由胸腺手术后、感染、电解质紊乱或其它不明原因引起，药物剂量未变，但突然失效。

临床分型 目前Osserman分型被广泛采用 Ⅰ型：眼肌型； Ⅱa型：轻度全身型 Ⅱb型：中度全身型 Ⅲ型：重度激进型 Ⅳ型：迟发重症型 Ⅴ型：肌萎缩型

实验室及辅助检查 血、尿和脑脊液常规检查均正常 血清AchR抗体滴度测定对本病的诊断具有特征性意义 部分病人脑脊液中可测到AchR抗体 电生理检查可见特征性异常，3Hz或5Hz重复电刺激时，约80％全身型MG患者出现衰减反应， 胸部X线断层摄影、CT或MRI检查可发现胸腺瘤或胸腺增大。

诊断 根据病变主要侵犯骨骼肌、症状波动性及晨轻暮重等特点诊断不难。 疲劳试验（Jolly)　重复连续地使受累骨骼肌活动后肌无力症状明显加重，休息后缓解或恢复。 抗胆碱酯酶药物试验　①新斯的明试验(Neostigmine).②腾喜龙试验(Tensilon)

鉴别诊断 １．Lambert─Eaton 综合征 ２．慢性多发性肌炎

治疗 应注意避免疲劳，忌用影响神经—肌肉接头传递功能的药物 １．胸腺摘除 ２．抗胆碱酯酶药物 3．皮质类固醇 4．免疫抑制剂 5．危象的治疗 3．皮质类固醇　 4．免疫抑制剂　 5．危象的治疗 6．血浆置换法 7．免疫球蛋白

？ 重症肌无力的表现及分型 重症肌无力的治疗 ？ 何为重症肌无力危象、分几种、如何治疗 ？

再见

眼肌型 注射新斯的明前

眼肌型 注射新斯的明后

眼肌型 注射新斯的明前

眼肌型 注射新斯的明后

抗胆碱酯酶药物试验　 ①新斯的明试验 ②腾喜龙试验

Lambert─Eaton 综合征 自身免疫性疾病，40岁以上男性居多，2／3并发小细胞型肺癌，亦可是其他癌肿及自身免疫性疾病。主要表现也为肌无力，短暂用力活动后症状减轻，而持续收缩后又呈病态疲劳，新斯的明试验亦可阳性，但不如重症肌无力敏感。血清AchR抗体水平不增高。

慢性多发性肌炎 起病隐袭，进展缓慢，近端肌无力为主与重症肌无力相似，但一般不侵犯眼外肌，可有肌痛，常伴其他结缔组织病，肌电图为肌源性改变，肌酶明显增高，可资鉴别。

胸腺摘除 对有胸腺瘤或胸腺增大的病人，均应考虑胸腺摘除。胸腺增生手术后效果较好。对合并胸腺瘤者手术效果稍差，术后如症状未能明显改善者仍需考虑激素或免疫抑制剂治疗。

抗胆碱酯酶药物 　通过抑制胆碱酯酶的活性，使突触间隙的Ach存活时间延长从而使肌力获一过性改善。常用的有溴化新斯的明、吡啶斯的明、美斯的明。只用于吞咽困难、四肢严重无力，生活不能自理的全身型MG患者或肌无力危象，以勉强维持生命。

激素治疗 适用于各种类型的MG患者，40~60mg／d口服，当症状出现持续好转后逐渐减量，维持1~2年。对较危重的病人，目前主张采用大剂量甲基强的松龙1000mg／d，静滴5ｄ，继而改用地塞米松20mg／d，静滴7～10ｄ，然后改为强的松60mg／d，口服维持2～3周后逐渐减量，继续服用维持量半年至一年。

免疫抑制剂　 激素治疗半年内无效者，可考虑选用环磷酰胺100 mg，2/d，总量10g。也可用硫唑嘌呤，口服50~100 mg，2/d，一般4周后开始起效。也适用于不能耐受大剂量激素的MG患者。

危象的治疗　 ①肌无力危象立即给予足量抗胆碱酯酶药物，同时予以大剂量皮质类固醇激素，有条件者可考虑 　　作血浆置换。

②胆碱能危象 立即停用一切抗胆碱酯酶药物，应用阿托品及解磷定对症处理，注意后者过量会使胆碱能危象转为肌无力危象。

③反拗性危象立即停用所有药物，静脉输液维持，待一定时间后，再从小剂量开始应用抗胆碱酯酶药物或改用其他疗法。

血浆置换法　 常用于胸腺摘除术前处理，以免或改善术后呼吸危象。也用于其他类型的危象，往往起效快，但疗效不持久，安全但费用昂贵

免疫球蛋白　 ０．４g/（kg·d）静脉滴注，连用5ｄ，用于各种类型危象。

Ⅱa型：轻度全身型，四肢肌肉轻度受累，常伴有眼外肌受累、无咀嚼、吞咽及讲话困难，进展缓慢，对药物敏感。

Ⅱb型：中度全身型，四肢肌群中度受累，眼外肌受累，有咀嚼，吞咽及讲话困难，无危象，生活自理有一定的困难。

Ⅲ型：重度激进型，急性起病，进展快，多于起病数周或数月内出现球麻痹、呼吸麻痹，常有眼外肌受累，药效差，生活不能自理，死亡率高。

Ⅳ型：迟发重症型，症状同Ⅲ型，多在两年内逐渐由Ⅰ型、Ⅱa型、Ⅱb型发展到球麻痹和呼吸麻痹。

Ⅴ型：肌萎缩型，指重症肌无力患者于起病后半年，出现肌萎缩。

疲劳实验

Structural Reality By John Heuser and Louise Evans University of California, San Francisco