第4章 临床药效学 药理教研室

【学习目的和要求】 （一）掌握临床药效学研究内容； 药物作用“量”的规律； 影响药效的因素（药物、机体、环境方面）； 合理用药原则。 （二）熟悉药物与受体相互作用；受体的调节；

临床药效学 ： 是研究药物对人体的作用、作用的“量”的规律以及作用机制的科学，探讨影响药效的因素，促进合理用药。

药 物 人 体 药效、 不良反应 作用机制 吸收、分布、 代谢、排泄 药物效应动力学 （药效学，药效动力学） 药物代谢动力学 （药动学，药代动力学） 吸收、分布、 代谢、排泄 正常 病人 老人 幼

兴奋 效应 抑制 药物 靶点 结合 药理作用(action) 作用机制 (action mechanism) inhibition exicitation 药理作用(action) 机体生理、 生化功能或 形态的变化 靶点 结合 效应 药物 抑制 inhibition 作用机制 (action mechanism)

第一节 药物对人体的作用 基本作用：兴奋、抑制 作用的选择性：只作用于一种组织器官，影响一种功能，选择性高，副作用少 第一节 药物对人体的作用 基本作用：兴奋、抑制 作用的选择性：只作用于一种组织器官，影响一种功能，选择性高，副作用少 作用的特异性：特定的结构作用于特定的受体 作用的两重性：治疗作用、不良反应

第2节 药物作用的“量”的规律 作用强度：作用有强弱，其幅度有宽窄 作用时间：起效时间有早迟，维持时间有长短

药物作用的“量”的概念 科学 药物剂量： 药效：作用强度有强弱，起效时间有早迟，维持时间有长短

一、量效关系和量效曲线 药物浓度 --- 药物效应 多数药物在一定范围内当药物剂量增大时其药效也增强（给药剂量？血药浓度？） 量效曲线：以药物的剂量或浓度(或对数浓度)为横坐标，以药物效应(实际数值或百分率)为纵坐标作图。不同药物的量效曲线的图形可有很大差别。 量效关系分2种：量反应，质反应（根据药物效应的性质）

A:药量用真数剂量表示；B:药量用对数剂量表示；E:效应强度；C: 药物浓度。 药物效应量效关系图 A:药量用真数剂量表示；B:药量用对数剂量表示；E:效应强度；C: 药物浓度。

A、B、C、D四种药物的效能与效价比较 效价强度比较：A> B> C > D。效能比较：A = B = D < C。

量反应量效曲线 药效学参数： 阈剂量（最小有效量） 最大效应（效能，Emax)，与药物内在活性有关 效价强度（等效剂量，达同样效应时，剂量越小效价强度越大）

曲线A为区段反应率；曲线B为累积反应率。 质反应量效关系图 曲线A为区段反应率；曲线B为累积反应率。

质反应量效曲线 药效学参数： 半数有效量（ED50） 半数中毒量（TD50) 半数致死量（LD50) 治疗指数（ TI= LD50/ ED50) 安全范围:ED95和LD5之间的距离,LD1／ED99比值 药物的 安全性

药物的安全性评价 治疗指数（thera-peutic index，TI）：TD50/ED50或LD50/ED50，是药物的安全性指标。 安全范围（margin of safety）：ED95～TD5或ED95～LD5之间的距离。 药物的治疗指数和安全界限

A药与B药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？ 效应曲线 毒性曲线 100 50 A药 安全范围 ED50 ED95 LD5 LD50 100 50 B药 安全范围 ED50 ED95 LD5 LD50

二、时效关系与时效曲线 一次用药之后随着时间的推移，药物作用动态变化的过程。 时效曲线：一次用药之后相隔不同时间测定药物效应，以时间为横座标、药物效应强度为纵座标作图，即得到。

时效曲线 1. 起效时间 2. 最大效应时间 3. 疗效维持时间 4. 作用残留时间

时效曲线 与血药浓度曲线（时量曲线）的关系 在多数情况下血药浓度曲线也可反映药物效应的变化 但有些药物必须通过在体内产生新的活性物质才起作用，这些过程需要时间，故2种曲线的变化在时间上就可能不一致。 有的药物在体内生成的活性物质半衰期长，作用时间也长，往往在原药血药浓度已经降低之后仍能保持有效作用，因此这两条曲线在形状上也可能有所不同

药物蓄积、作用蓄积和中毒 药物蓄积: 在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药就会产生。 药物作用蓄积:在前次给药的“作用残留时间”内即 作第二次给药则可产生。 蓄积过多可产生蓄积中毒 药物蓄积和作用蓄积都能使连续用药时 药物作用“量”的规则发生改变。 最易发生蓄积中毒的是:口服抗凝剂及洋地黄类

第2节 药物特异性作用机制 —受体学说 受体学说已被公认是阐明生命现象和药物作用机制的基本理论，对指导合理用药和发展新药都有实际意义。

药物作用机制 特异性作用机制: 特异性作用靶点：受体、酶、离子通道、核酸、载体、基因 非特异性作用机制：改变细胞环境的理化性质

配体(1igand)-:能与受体结构互补并能与受体结合的物质 一、受体的基本概念 受体--是能特异识别、结合配体，介导细胞信号转导并产生生物学效应的功能蛋白质（糖蛋白或脂蛋白构成的生物大分子），存在于细胞膜、胞浆或细胞核内。 配体(1igand)-:能与受体结构互补并能与受体结合的物质 结合方式:受体与配体之间多以氢键、离子键、范德华引力等相互作用，其结合是可逆的。多数药物的作用也是可逆的。只有少数药物以共价键与其受体牢固结合，作用往往不可逆。

受体的类型； 激动药激活受体产生效应的类型 离子通道受体（受体与细胞膜上离子通道偶联，使胞内相应离子的浓度发生改变） G蛋白偶联受体（受体偶联某种中介物质如G蛋白而激活受体附近的酶 如腺苷酸环化酶，磷脂酶c等，进而生成第二信使，催化相应的生化反应。） 酶活性受体（即受体本身包含有某种酶） 核内受体（基因型）：调节基因转录，影响特异活性蛋白质生成

药物分类 亲和力 内在活性 受体激动药 1 1 部分激动药 1 ﹤1 反向激动药 1 1 受体拮抗药 1 0 亲和力 内在活性 受体激动药 1 1 部分激动药 1 ﹤1 反向激动药 1 1 受体拮抗药 1 0 竞争性拮抗药 1（可逆结合） 0 非竞争性拮抗药 1（不可逆结合） 0

受体部分激动药 部分激动药(partial agonist): 有些配体的内在活性很小，当没有别的、强大的受体激动药存在时，这种配体与受体结合可激发弱的生理效应，起激动药作用； 但在有别的强激动药存在时，这种配体与受体的结合妨碍了强激动药的作用，因而起了受体拮抗药的作用。 临床用药提示：如果将作用于同一受体的

竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药

反向激动药与 拮抗药 在现有的β受体阻断药中有一部分实际上是完全的反向激动药，有的则表现出部分反向激动药的特性。 近年有人认为，苯二氮草类的耐药性、依赖性与停药反应可能与苯二氮蕈受体向R方向移动有关。 反向激动药的发现，既有理论意义，也有临床实践方面的重要性。

激动药：能与R* 结合，还使R*的稳定性增强，从而使动态平衡向R*方向移动； 反向激动药 β-肾上腺受体和苯二氮草受体存在两种状态的构型：大部分处于非激活状态R，小部分处于易激活状态R* ，一般情况下而R与R*两者处于动态平衡。 这类受体有三类配体： 激动药：能与R* 结合，还使R*的稳定性增强，从而使动态平衡向R*方向移动； 反向激动药：与R结合，促使动态平衡向R方向移动，使R数目增多，而R*数目减少；实际起了拮抗药的作用； 拮抗药：R和R *的亲和力相同，能同等拮抗激动药和反向激动药的作用。

反向激动药(inverse agonist):。 配体（药）与受体结合之后可引起受体的构型向非激活状态方向转变，因而激起与原来激动药相反的生理效应。 激动药 R 非激活状态 易激活状态 R* R 反向激动药 对R的亲和力很高

受体的调节 --受体数量、亲和力、内在活性发生改变。 影响因素：受体分子结构；构型修饰；细胞膜流动性改变；G蛋白变化等 受体脱敏：长期使用一种激动药，受体对激动药的敏感性降低。 受体增敏：长期使用一种拮抗药导致受体对激动药的敏感性增高 受体上调：受体数量（或密度）增加 受体下调：受体数量（或密度）减少

受体脱敏 可能的机制： ③受体数目下调(down regulation)，这可能由于受体降解加速，也可能由于受体生成减少所致； ②膜受体与激动药结合后的复合物被内吞(intemalization)，进入胞浆，膜上受体数目减少； ③受体数目下调(down regulation)，这可能由于受体降解加速，也可能由于受体生成减少所致； ④在G蛋白偶联型受体：还可能由于G蛋白降解增多,表达减少等原因而致G蛋白减少。

储备受体与沉默受体 储备受体 (spare receptors):某些药物只需与一部分受体结合即可发挥最大效应，多余的受体称为储备受体。 占领更多的受体并不能导致更强的效应。 在因发生非可逆性结合或其它原因而丧失一部分受体时，并不总会立即影响最大效应。 拮抗药必须完全占领储备受体才能发挥其拮抗效应。

沉默受体(silent receptor): 阈值以下的被占领的受体。 激动药占领的受体数必须达到一定的‘阈值之后，才开始出现效应(作用)，也只有达到阈值之后被占领的受体数目增多时激动药效应(作用)随之增强的现象才能成立。

受体的特性 受体特异性是相对的 灵敏性 特异性：特异化学结构的配体激活某一类型受体 饱和性 可逆性 多样性 有的药物能无选择性的同时作用于该受体各亚型。 有时同一种药物能和几种不同的受体结合而引起效应。 有时同一种受体可以为几种不同的药物所结合。 受体特异性的相对性使得许多药物除有治疗所需的作用外；同时可能出现副作用甚至毒性。 灵敏性 特异性：特异化学结构的配体激活某一类型受体 饱和性 可逆性 多样性

受体学说与临床用药 1.受体的调节变化对药效学的影响 2.内源性配体对药效学的影响 3.协同和拮抗的新概念 4.病人整体功能状态的重要性

药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响 A图　a,b,c三药与受体的亲和力(pD2)相等，但内在活性(Emax)不等 B图　a,b,c三药与受体的亲和力(pD2)不等，但内在活性(Emax)相等

第4节　 影响药物效应的因素

影响药物效应的因素 一、药物方面因素 二、机体方面的因素 三、其他方面的因素

一、药物方面因素 1、给药方案：剂量、给药途径、给药时间、间隔时间、疗程 ①剂量：巴比妥类药 镇静-催眠-抗惊厥-昏迷、呼吸麻痹 ②给药途径：体内过程不同则显效快慢及药效强弱不同 I.V >吸入> 舌下 >直肠>肌注>皮下注射>口服> 贴皮 硫酸镁：口服-导泻（吸收甚少）；注射给药-抗惊厥 ③ 给药时间：饭前服药吸收好，作用快 机体昼夜节律变化 ④间隔时间：药物蓄积，药物作用蓄积 ⑤疗程

2 药物剂型 3.制药工艺问题 ② 赋形剂：可能导致药物颗粒大小影响药物吸收 注射剂比口服制剂：吸收快，血药浓度峰值高，显效快，维持时间短 同一药物的口服制剂 ：溶液剂>混悬剂>胶囊剂>片剂> 包衣片剂 肠溶片：减少对胃刺激； 缓释制剂 控释制剂：减少血药浓度波动； 靶向制剂 ；贮库剂型（长效避孕片）：持久药效 3.制药工艺问题 ① 提取和纯化—药物纯度。杂质影响药物作用 甚至导致过敏 ② 赋形剂：可能导致药物颗粒大小影响药物吸收 4.药物相互作用 阿托品、阿片类药：抑制胃排空，延缓合并用药的吸收 2个血浆蛋白结合率高的药:竞争置换，游离型药效应或毒性增加 清除率： R-布洛芬 ﹤ 消旋布洛芬 （药物对映体之间竞争结合血浆蛋白） 中西药合用：明矾、石膏、牡蛎、牛黄解毒丸---四环素、异烟肼（中药含铝、铁、镁与四环素等形成金属螯合物，减效） 乌梅、山楂、保和丸（酸性）：增加阿司匹林在肾小管重吸收

二、机体方面的因素 1、生理因素：年龄、性别、营养 2 、精神因素 3 、疾病因素 4 、遗传异常、种族差异、种属差异 5、 生物节律

1.年龄 (1)老年人： (2)儿童： 老年人肝、肾功能减退：药物消除慢半衰期延长，血药浓度高 靶组织器官对药物敏感性发生增强或减弱： ---如老人对中枢神经抑制药反应增强，有的表现出特异质反应：阿托品、苯巴比妥：兴奋、烦躁、精神失常 ----相反，老人对某些药反应比一般成人弱：B受体激动药 (2)儿童： --儿童不是小型成人，在解剖、生理、病理等方面都与成人有所不同 --正处于生长发育阶段，多种功能参数存在着年龄依赖性的发展变化 --儿童用药与成人既有剂量的不同,又可能有质的不同。 如：小儿胃肠道、肌肉注射 药物吸收少 慢 相反，小儿尤其新生儿皮肤角质层薄，局部用药也易吸收中毒 小儿血浆蛋白结合药物能力低，游离型高，药效强 血脑屏障不完善，药物易进入中枢神经系统 儿童肝肾功能尚未完全发育成熟：药物代谢酶活力不足 小儿体液比例大，对影响水盐代谢、酸碱平衡的药很敏感

2.性别 (1)女性男性用药量相同时作用可能有强弱之别。 (2)女性体内脂肪所占比例较男性为大，脂溶性药 物的分布也会不同。 (3)影响性器官的药物如催产素等在女性可收缩子宫； (4)泻药、刺激肠道的药可能引起骨盆充血和增强子宫收缩，可导致月经增多，孕妇可能导致流产； ⑸妊娠、分娩、哺乳等特殊问题，有特殊的用药注意事项 。 (6)某些口服避孕药有肝药酶诱导或抑制作用，肝药酶诱导或抑制剂也能影响口服避孕药的代谢消除

3.营养状态 营养不良者血浆蛋白含量低，会影响药物的分布和与血浆蛋白的结合量，可使药物血浓度及血中游离药物浓度较高。 严重营养不良者药酶含量较少，肝代谢药物的功能欠佳，药物灭活慢，因而药物可能显示更强的作用。 严重营养不良者全身状况不佳，应激功能、免疫功能、代偿调节功能均可降低，又可能影响药物疗效的发挥，而不良反应则较多。 营养不良者注意用药剂量，还应注意补充营养，改善全身状况

4.精神因素 安慰剂(placebo)有时也能产生疗效 在评价药物的疗效时，又应尽量排除精神因素的干扰。例如，必须设置对照组和采用单盲法或双盲法等，以便得出确切的结论。 不良的医患关系和病人情绪可能降低疗效或甚至不良后果。

5 疾病因素： 1）疾病对药物体内过程的影响 ⑴吸收： ⑵分布： 震颤麻痹、胃溃疡病、偏头痛、抑郁症、创伤或手术后胃排空时间往往延长，因而延缓口服药的吸收； 而甲状腺功能亢进，焦虑不安及疱疹性皮炎时则胃排空时间缩短，但同时伴有肠蠕动加速. ⑵分布： 低白蛋白血症时血中游离药物增多，能影响药物作的强度，也影响药物的分布和消除； 慢性肾功能衰竭时能产生“结合抑制因子”，也能减少药物与血浆蛋白的结合，产生类似影响。 血浆或体液pH的改变可能影响药物的解离程度，从而影响药物的分布 、排泄 中枢神经系统有炎症时常能减弱血脑屏障功能

⑶代谢： 肝实质细胞受损的疾病可致某些肝药酶减少，主要由肝灭活的药物作用会加强； 肝病时常有血浆蛋白减少，更加重了这一影响。 肺部急性疾患所致低氧血症能减弱肝药酶的氧化代谢功能。 一些慢性病如哮喘等所致的慢性低氧血症可以代偿性地增强肝药酶活性，所产生的影响与上述相反。 休克和心衰时肝血流量减少或减慢，也能减弱肝对药物的灭活。对于这类病人应用肝灭活的药物时也须酌减用量。 因此，应用主要由肝灭活的药物时必须减量慎用，甚至禁用。 有些药物必须先经肝药酶催化的反应转变为活性型式才能发挥作用。 例如，可的松和泼尼松均须先经肝代谢将3位酮基转化为羟基，即转化为氢化可的松和氢化泼尼松，才能发挥作用。一般认为，在有上述疾病时应选用3—位为羟基的糖皮质激素类制剂。

当病人肝肾功能均不正常时尤应适当减少有关药物的剂量。 ⑷排泄： 使肾血流减少或损伤肾小球功能的疾病可使药物的滤过减少，也能影响肾小管的重吸收和主动排泌功能。 肾功能不全时往往蓄积有内源性的有机酸类物质，使弱酸类药物的肾小管排泌减少。主要经肾消除的药物，如氨基苷类，头孢唑啉等的半衰期延长，用时须减量，病情严重者应禁用此类药物 酸碱平衡失调时导致原尿pH改变，会影响某些药物的肾小管重吸收，从而使这些药物的排出增多或减少。 严重的肾疾患如肾病综合征时肾小球膜受损，结合型的药物也能通过。 低蛋白血症时游离药物比例增多，也能使药物滤过排泄增多。 有些药物经胆道排泄。肝功能不良，心衰或休克时肝血流减少，肺疾患所致之肝缺氧等都会减少药物的胆汁排泄。 药物的肝肾排泄有相互代偿的现象。例如，肾功能不良病人应用头孢乙腈(cefacetrile)时胆汁排泄量较肾功能正常者多；呋塞米(furosemide)来主要由肾排泄，而肾功能不良时则胆汁排泄也增多。 当病人肝肾功能均不正常时尤应适当减少有关药物的剂量。

2)疾病对机体对药物反应性的影响 ①.疾病影响受体数目,减少受体的数目(密度)和亲和力. ◆例如，哮喘病人支气管平滑肌上的B受体数目减少，而且与腺苷酸环化酶的偶联有缺陷，而a受体的功能相对明显，因而导致支气管收缩。应用B受体激动药往往效果不佳，加用a受体拮抗药则可有良效。 ◆糖皮质激素则能恢复B受体-腺苷酸环化酶-cAMP-cAMP依赖性蛋白激酶系统功能。 近年发现，大剂量B受体激动药不仅本身疗效不佳，而且能拮抗内源性糖皮质激素的上述调节功能，对哮喘病人严重不利，因而主张将糖皮质激素列为治疗哮喘的一线药物，而尽量不用大剂量B受体激动药。

③疾病所致机体的某些病变有时可以成为增强药物不良反应的因素。 ②.疾病时机体整体调节功能状态与正常人有一定差异，也能影响药物的作用。 ◆解热药能使发热患者体温下降，而对正常体温影响甚小。 ◆强心苷对正常心脏和慢性心功能不全的心脏都有加强心收缩力的作用，但此药对两种情况的最终药效却不一样： ③疾病所致机体的某些病变有时可以成为增强药物不良反应的因素。 ◆例如，结核病患者使用糖皮质激素时，有结核感染扩散的危险； ◆有溃疡病时应用刺激性药物(口服)，或应用拮抗儿茶酚胺类药或扩张血管药，则能加重溃疡病变。

6.遗传因素、种族差异与种属差异 药物作用的受体，药物体内转运过程中涉及的多种蛋白质，以及药物代谢酶等，都与遗传密切相关。 西方人身上总结的资料特别是药物剂量等，也不能简单地搬用。 动物实验的结果不能简单地推论到人体；

7.生物节律 药物作用也存在节律问题，时间(时辰)药理学 机体在不同时辰处置药物的能力可有不同 许多生物学现象有昼夜节律，周节律，月节律，年节律等 药物作用也存在节律问题，时间(时辰)药理学 机体在不同时辰处置药物的能力可有不同 ■例如，患者口服吲哚美辛(消炎痛)， 上午7时服药：血药浓度之峰值较高20％，高到达峰值也快；下午19时服药，峰浓度比24时平均值低约20％。 ■二价铁制剂则正相反，19时服药时吸收率较上午7时服药之吸收率高约一倍。

机体对药物作用的敏感性也有时辰节律 ■例如，皮肤对组胺和过敏原(如灰尘)的敏感性在19时至23时之间为高峰。 ■呼吸道对乙酰胆碱和组胺反应之峰值在0时至2时之间。 ■根据男青年实验资料，去甲肾上腺素之升压反应曲线在3时为谷，6～9时为峰。12时又为谷，21时又有一个峰，以后又渐下降。 --因此，降血压药的用量早晨应较中午为多。 --但清晨时因血容量最低，因而血压也较低，故半衰期长的降血压药如胍乙啶在清晨时可能作用更强，甚至可引起体位性低血压。

◆内源性ACTH和糖皮质激素的分泌有昼夜节律，血浓度在午夜后最低，以后逐渐升高，到上午6-8时达到最高，以后又渐降，直至午夜后又达最低点。 ◆下丘脑和腺垂体对血中靶腺激素的负反馈抑制作用的敏感性也有节律性变化： 生理条件下ACTH与皮质醇血浓度高时对下丘脑—腺垂体—肾上腺皮质激素系统的负反馈抑制小，所引起的不良反应后果较轻， (隔日疗法)

用实验动物作药物毒性试验时，动物的生物节律也可影响实验结果。 例如，用大鼠作苯巴比妥的毒性试验，在14时给动物190mg／kg，则动物全部死亡，而在23时至1时之间给同样剂量，则动物全部存活。 与此相反，烟碱对大鼠的毒性则以14时给药为最小。 有的药物的毒性还有年节律现象； 例如，对氧磷(E600)的毒性在6月份最大，9月份最小。时间(辰)节律对药物毒性的影响目前尚未发现有统一的规律性。

三、其他方面的因素 1.生活习惯： 2.环境： A 吸烟能诱导药物代谢酶，加速某些药物的代谢消除，因而吸烟者对这些药物有较高的耐受能力， B 嗜酒者用药时也须考虑乙醇本身的药理作用和乙醇对药代动力学的影响。例如，乙醇有中枢抑制、血管舒张等作用，高浓度(大量饮酒)时还可使血钾降低，血糖降低,乙醇还可因影响药酶(急性大量饮酒时抑制，慢性嗜酒者诱导)而干扰药物作用。 2.环境： 环境空气污染中的含铅微粒、有机溶剂等也能影响药物作用。

第5节 合理用药原则 1.明确诊断，明确用药目的 2.制订详细的用药方案 3.及时完善用药方案 第5节 合理用药原则 1.明确诊断，明确用药目的 2.制订详细的用药方案 3.及时完善用药方案 4.少而精和个体化：原则上应“可用可不用的药物尽量不用”

思考练习题 1．临床药理学的药效学研究不正确的叙述是（ ） A 研究药物对人体的影响 B 确定人体用药剂量 1．临床药理学的药效学研究不正确的叙述是（ ） A 研究药物对人体的影响 B 确定人体用药剂量 C 人体仅指病人体 D 研究药物作用的临床效应 E 观察剂量、疗程、给药途径对疗效的影响 2．药物作用“量”的概念包括（ ） A药物作用机制 B药物作用 C药物作用强度和时间 D药物相互作用 E 机体和环境因素对药物作用的影响

思考练习题 3．能通过肝脏机制抑制药物强度的疾病因素是（ ） A 肝实质细胞受损 B 休克和心衰 3．能通过肝脏机制抑制药物强度的疾病因素是（ ） A 肝实质细胞受损 B 休克和心衰 C 肺部急性呼吸障碍 D 慢性低血氧症 E慢性肾功能衰竭 4．非时效曲线参数是（ ） A 曲线的斜率 B 起效时间 C最大效应时间 D 疗效维持时间 E 作用残留时间 5.影响药效的非药物因素是（ ） A.剂量 B.剂型 C.制药工艺 D.复方制剂 E.给药途径

思考练习题 A 最小有效量 B最大效应 C效价强度 D 曲线数值变异程度 E半数中毒量 7（ ）药物蓄积和作用蓄积是不同的概念 6．不属于量反应量效曲线的参数是（ ） A 最小有效量 B最大效应 C效价强度 D 曲线数值变异程度 E半数中毒量 7（ ）药物蓄积和作用蓄积是不同的概念 8（ ）药物每日总剂量，比血药浓度更能反映药理效应 9（ ）相同剂量的药物在体内产生不同血药浓度，其原因仅仅是个体差异 10( ) 受体下调在临床上可能引起耐药性，受体上调在临床上可能引起反跳现象。

答案 1 C 2C 3A 4A 5E 6D 7X 8x 9 X 10√