任秀宝 天津医科大学附属肿瘤医院 生物治疗科 恶性黑色素瘤生物治疗进展 任秀宝 天津医科大学附属肿瘤医院 生物治疗科
恶性黑色素瘤 黑色素细胞的恶性肿瘤。 在美国，每年约有69,000 例新发病例。 在中国，发病率为1/10,000,000，每年新诊断患者约20,000例。 近年来，发病率迅速增长。 具有高死亡风险的皮肤癌。
目前恶黑的治疗方法 根据黑色素瘤的分期来决定治疗方式。 多种治疗方法可选用： 外科手术 化学治疗 放射治疗 免疫治疗
免疫治疗 应用自体来源或人工合成的免疫物质刺激患者产生抗肿瘤的天然免疫力。 免疫治疗对于恶黑的效果显著，尤其可降低复发风险。 在某些临床试验中，免疫治疗常与外科手术和/或化疗联合应用。 对于大多数IV 期患者来说，系统治疗是主要的治疗方式。
目前应用的免疫治疗方法 细胞因子: IL-2 和 IFN alfa-2b — 最常用。 分子靶向治疗 — 发展迅速。 过继性细胞治疗和疫苗 — 正在研究中。
IL-2 大剂量IL-2 (HD IL-2 ): 1998年FDA批准应用于恶性黑色素瘤。 ORR – 12-21%。 毒副作用大 – 发热, 寒战, 低血压等。
Interferon alfa-2b 已被 FDA批准。 用于具有高复发风险的术后患者的辅助治疗。
高剂量IFN-alfa-2b（HDI） HDI: 较对照组和GMK组RFS和OS延长。 ECOG/Intergroup III期随机试验 E1684 287 HDI vs 对照 1984-1990 E1690 642 HDI vs LDI vs 对照 1991-1995 E1694 880 GM2 疫苗 (GMK) vs HDI 1996-1999 E1697 1420 HDI (1 week) vs 对照 1998-2014 HDI: 较对照组和GMK组RFS和OS延长。 E1684和E1690试验表明HDI较对照组可显著延长RFS。 Meta分析表明IFN治疗对提高RFS具有显著优势。 (HR=0.84；95% CI=0.77-0.92；P = .0001)
生物化疗 生物化疗指化疗与IFN和/或IL-2联合应用。
生物化疗 Vs 化疗 Oncology (Williston Park). 2009, 23(6): 488–496.
Meta分析: 生物化疗是否优于化疗? Meta分析：包括2621名患者的18个临床试验。 生物化疗可提高PRR, 但OS无获益。 Ives NJ, et al. J Clin Oncol, 25:5426-5434, 2007.
ASCO 主题 2009: 恶黑治疗进入个体化靶向治疗的时代。 2010: 靶向药物显示出了生存优势。
最新进展 分子靶向治疗 B-Raf 抑制剂 – 索拉非尼, PLX4032 c-Kit 靶向治疗– 伊马替尼 血管生成抑制剂 – 贝伐单抗 抗CTLA-4抗体 – Ipilimumab, Tremelimumab Bcl-2反义核苷酸 – Oblimersen 过继性细胞治疗 疫苗
索拉非尼 一线 二线 Int J Oncol. 2009 Jun;34(6):1481-9. 联合化疗药物 Ⅱ期 Ⅲ期 （E2603） 达卡巴嗪/替莫唑胺 Ⅱ期 卡铂/紫杉醇 Ⅲ期 （E2603） OS PFS 一线 二线 Int J Oncol. 2009 Jun;34(6):1481-9.
Ⅱ期: 索拉非尼+达卡巴嗪 Vs 达卡巴嗪 索拉非尼与达卡巴嗪联合可延长PFS，但对延长OS无优势。 中位 PFS 21.1w 11.7w 安慰剂+达卡巴嗪 中位 PFS 21.1w 11.7w HR,0.665 P=0.068 中位 TTP HR,0.619 P=0.039 OS 45.6 51.3 HR,1.002 P=0.927 索拉非尼与达卡巴嗪联合可延长PFS，但对延长OS无优势。
Ⅲ期: 索拉非尼+卡铂/紫杉醇二线治疗 J Clin Oncol. 2009 Jun 10;27(17):2823-30
Ⅲ期一线治疗(E2603) 紫杉醇+卡铂± 索拉非尼 N=823 C/P/S C/P OS 11.1m 11.3m A组 卡铂 AUC=6 i.v. 紫杉醇 225mg/m2 i.v. 安慰剂 2 tablets p.o.,bid Q 3 weeks×10cycles 紫杉醇+卡铂± 索拉非尼 B组 卡铂 AUC=6 i.v. 紫杉醇 225mg/m2 i.v. 索拉非尼 400mg p.o.,bid Q 3 weeks×10cycles N=823 C/P/S C/P OS 11.1m 11.3m 中位PFS 4.9m 4.1m RR 18% 16% P>0.05 for all comparisons J Clin Oncol. 28:15s,2010(suppl;abstr 8511).
PLX4032 PLX4032 Ⅰ期临床试验 : V600E BRAF突变为治疗靶点。 9 例达到部分缓解 肝脏、肺脏以及骨转移灶消退 许多患者症状缓解 表明V600E BRAF 是一个有效的治疗靶点。 ASCO, 2009, abstract # 9000
甲磺酸伊马替尼的Ⅱ期试验 21% 的肿瘤存在 KIT的突变或扩增。 ASCO, 2009, abstract # 9001
Ⅱ期: 替莫唑胺联合贝伐单抗的一线治疗 中位随访时间: 14.1个月。 12个月内的疾病稳定率 (CR,PR,SD): 52%。 RR: 16.1%. 中位反应时间: 5个月。 PFS: 4.2个月。 OS: 9.3个月。 BRAF 野生型患者反应率和 OS 显著提高。 毒副作用较小。 ASCO, 2010, abstract # 8521
白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合一线治疗III期和IV期无法切除的患者 初步的结果表明: –白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合治疗与过去的研究对比显示对延长PFS和OS具有优势。 – 安全性好。 – 由于病例数较少以及较短的随访时间，无法对安全性和疗效做进一步的评价。 ASCO, 2009, abstract # 9061
Ⅱ期: 贝伐单抗与高剂量IFN联合 PR: 61例治疗212周 SD: 5 例 (>24周) (30–122 周) PD: 14例(12–20 周) 中位PFS: 4.9 个月 OS: 18.4个月 临床反应率: 24%。 疾病长期稳定的达到 20%。 ASCO, 2010, abstract # 8520
抗CTLA-4抗体 Ipilimumab Tremelimumab
Ipilimumab 剂量摸索试验：ipilimumab 治疗不可手术的Ⅲ/Ⅳ期患者。 CR+PR(%) P=0.0015 J Clin Oncol 2008, 26(15s): abstract 9025
Ipilimumab Ipilumumab + DTIC Vs DTIC 试验已经结束，结果有望在年内公布。 ASCO, 2009, abstract 9038
Ⅲ期: ipilimumab, gp100肽疫苗 (MDX010-20) Ipilimumab vs gp100 Ipilimumab + gp100 vs gp100 Ipilimumab + gp100 vs ipilimumab 结果: 与单用gp100肽疫苗相比, Ipilimumab ± gp100 肽疫苗可延长复治患者的OS 。 Ipilimumab有望成为下一个FDA批准的用于IV 期恶黑治疗的药物。 N Engl J Med, July 29, 2010
Ⅱ期: Tremelimumab + HD IFN N = 36 (IV期, 2 例有中枢神经系统转移病史, 大多数患者曾接受过其他治疗)。 SD: 12例(36%) PFS (6 个月): 53% 中位PFS: 6.4个月 OS一年: 57.8% 中位OS: 15.9 个月 与治疗效果相关的预后指标： – 基线CRP < 2.5 ULN – 发生自身免疫性病症 ASCO, 2010, abstract # 8524
过继性细胞治疗 Nature reviews cancer, 8, 299-308, 2008
T细胞治疗 1988 2002 2006 2008 使用MART-1特异性识别TCR基因修饰的正常自体淋巴细胞治疗 使用自体TIL 治疗转移性恶黑 Science, 2002:298 Hunder NN, N Engl J Med 1988 2002 2006 2008 Rosenberg, N Engl J Med Science, 2006:126 采用淋巴细胞清除性预处理提高TIL在转移性恶黑中的治疗效果 分选、扩增特异性针对NY-ESO-1的自体 CD4+ T细胞克隆用于恶黑治疗
Curr Opin Immunol. 2009:233
疫苗设计 抗原 + 佐剂 = 疫苗 全细胞 传统佐剂 蛋白/肽 细胞因子 DNA DC 负性调控分子的阻断 MART-1 GM-CSF 抗原 + 佐剂 = 疫苗 全细胞 蛋白/肽 DNA 传统佐剂 细胞因子 DC 负性调控分子的阻断 MART-1 gp100 tyrosinase-related protein 1 gangliosides GM-CSF Incomplete Freund adjuvant IL-2 DC
Gp100肽疫苗 Ⅲ期多中心随机临床试验：gp100肽疫苗联合 HD IL-2 治疗转移性恶黑。 J Clin Oncol 27: 18s, 2009. RR and PFS 优于 HD IL-2 单独治疗组。 第一次证实疫苗治疗恶黑具有临床优势。
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