病例 高血压伴冠心病 北京大学人民医院心内科 孙宁玲

2000 世界卫生组织报告（1） 17,000,000人死于动脉粥样硬化疾病 1/3全球死亡—第一位 80％ 分布在低中等收入国家 80％ 分布在低中等收入国家 2020年 预计动脉粥样硬化疾病死亡增加 达25,000,000 19,000,000发生在发展中国家

冠心病患者的死亡率 Annual mortality (%) 16 14 12 10 8 6 4 2 Normal LV function CASS 14 13 12 Normal LV function Other studies 10 Moderate LV function Other studies 8 8 7 6 4 4 4 2 2 2 1.5 1 1 0.5 1 vessel CHD 2 vessel CHD 3 vessel CHD Left main CHD adapted from Silverman & Grossman N Eng J Med 1984;310:1712-1717

冠心病合并高血压患者升高的心血管危险 (安慰剂组 /100患者年) ACTION 研究 冠心病合并高血压患者升高的心血管危险 (安慰剂组 /100患者年) 高血压 血压正常 高血压 /血压正常 心血管死亡 1.16 0.69 1.68 心肌梗死 1.56 1.21 1.29 心力衰竭 0.78 0.50 1.56 脑卒中 1.81 0.97 1.87 致残性脑卒中 0.77 0.26 2.96

心血管疾病的危险因素 年龄 高血压 心血管家族史 高胆固醇 种族 糖尿病 (高血糖) 超重及肥胖 腰/臀比 吸烟 不良的饮食及生活方式 可控因素 (Modifiable) 不可控因素 (Non-Modifiable) 高血压 高胆固醇 糖尿病 (高血糖) 超重及肥胖 腰/臀比 吸烟 不良的饮食及生活方式 年龄 心血管家族史 种族 Risk factors include those that can be measured and controlled as well as risk factors you can’t control Adapted from the U.S. National Heart, Lung and Blood Institute. Available at: www.nhlbi.nih.gov/health/dci/Diseases/HeartAttack/heartattack_risk.html Accessed on January 12, 2005.

早期干预减少心血管事件 CVD deaths over 10 years Female smoker BP 180  140 mm Hg % CVD deaths over 10 years Female smoker BP 180  140 mm Hg TC 7  5 mmol/L (270  190 mg/dL) 20 19 15 12 11 10 6 7 5 7 3 4 4 1 2 2 1 1 40 50 55 60 65 Age At Start SCORE High Risk Region Erhardt

病历分析及讨论 高血压合并冠心病 北京大学人民医院心内科 孙宁玲

病例 1、男 65岁 、高血压史10余年、高血脂史12年，BMI 28.2 kg/m2, 2、长期服用吲哒帕胺 2.5mg. 间断服用降脂药，倍他乐克12.5mg BID . 3、3 年前发生心肌梗死，冠状造影显示前降支85%的长病变的狭窄，右冠有弥漫性病变，对前降支植入2个支架。

病例 近3月来期，活动明显时心前区有不适的闷痛，休息可缓解，1周来医院检查： BP:158/90 mmHg，心率66次/分， 总胆固醇 5.7mmol/L, LDL-C 4.2 mmol/L HDL-L 1.1mml/L , TG 1.7 mmol/L 空腹血糖 6.2 mmol/L 心电图：V2-V5 ST段压低0.10-0.15mv TNI 0.12

根据以上症状及检查 临床诊断： 1、 急性心肌梗死 2、 不稳定心绞痛 3、 稳定性心绞痛 OMI，双支病变 PCI后 近3月来期，活动明 1、 急性心肌梗死 2、 不稳定心绞痛 3、 稳定性心绞痛 OMI，双支病变 PCI后 近3月来期，活动明 显时心前区有不适的 闷痛，休息可缓解， 血压138/88 mmHg 心电图：V2-V5 ST段压低0.10-0.15mv TNI 0.12

心绞痛的分层 PCI 临床怀疑 劳力诱发胸痛，休息或含服硝酸甘油后3-5min缓解 1个月内发作多次胸痛，可在静息发生，持续时间长，入院前48小时内再发 心电图，心脏损伤标记物检查 ST段下移>0.1mv，胸痛消失后恢复。 入院时及入院后12小时后TNT/I正常 ST段下移>0.1mv，或出现ST段抬高。TNT/I>0.1ng/mL。 血流动力学/心脏节律不稳定。 稳定性心绞痛 急性冠脉综合征 恶化劳累型 常规治疗无效 强化干预治疗 常规治疗 PCI

对稳定性冠心病患者如何进行病情的判断？什么检查方法？ 症状+ 1、运动平板及24小时动态心电图 2、ABPM 3、超声心动图 4、心肌核素显像 5、冠状动脉造影 血压是促进要素病程进展 冠脉病变进展是疾病进展的关键 心脏结构、功能判断有疾病的了解

血压的波动类型 1、杓型血压 2、非杓型血压 3、超杓型血压 4、反杓型血压 5、晨起高血压 夜间血压的变化 10% - 20% 10% - 20% 2、非杓型血压 < 10% > 20% 3、超杓型血压 夜间血压高于 白天血压 5% 4、反杓型血压 晨起血压高于夜间平均血压的30% 5、晨起高血压

首先： 对患者进行动态血压检查

急性血管事件的发生 与动脉硬化的进展有关 Acute Vascular Event Smoking Dyslipidaemia Hypertension and other CV risk factors (eg, diabetes, smoking, and dyslipidaemia) are associated with dysfunction of the vascular endothelium and remodelling of the vessel walls. This affects vascular function, aggravates increased BP levels, and accelerates the development of atherosclerosis.1,2 Background The normal vascular endothelium regulates many processes that are key for the maintenance of vascular structure and function, including vascular tone, growth, hemostasis, inflammation, and redox state. Endothelial dysfunction is involved in the vasomotor dysfunction of coronary arteries. The atherosclerotic process underlying the pathogenesis of CAD results in limited ability to supply oxygen on demand and affects the normal vasodilatation/vasoconstriction process in coronary arteries and microcirculation.1 Excessive production of oxygen free radicals and subsequent metabolism of nitric oxide (NO) results in oxidative stress. The imbalance between the activities of nitric oxide (NO) and angiotensin-II causes oxidative stress and dysfunction of the vascular endothelium associated with the pathogenesis of atherosclerosis.1 Overproduction of oxygen free radicals counteracts the effects of NO and stimulates the expression of adhesion molecules, which facilitates the attachment of leukocytes to the vascular endothelium. This process results in acute inflammatory response, proliferation of smooth muscle cells, and synthesis of extracellular matrix molecules, all of which contribute to the development of CVD.1 Smoking Dyslipidaemia Family History Age Hypertension Diabetes Sex Adapted from Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 10A):23S-27S. Schiffrin EL et al. Am J Hypertens. 2002;15:115s-122s. References 1. Pepine CJ. The effects of angiotensin converting enzyme inhibition on endothelial dysfunction: potential role in myocardial infarction. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 10A):23S-27S. 2. Schiffrin EL; Canadian Institutes of Health Research Multidisciplinary Research Group on Hypertension. Beyond blood pressure: the endothelium and atherosclerosis progression. Am J Hypertens. 2002;15:115s-122s.

紧接着进行如下检查： 超声心动图 冠脉造影

检查结果 1、冠造结果：左回旋支前降支 85%狭窄 病人拒绝再安装支架 2、UCG : 左室射血分数 42% LA 3.8 mm LVD 5.4mm

病例 近期服药： 立普妥10mg/天 阿司匹林100 mg /天 倍他乐克 25mg/BID 欣康20mg BID ACEI雅士达4mg/天

治疗一月后 患者仍有活动后心绞痛发作 血压 138/88 mmHg ， 心率62次/min 血脂 LDL-C 3.0mmol/L TC 5.0mmol/L

目前临床应如何药物治疗？ 1、是否需要强化抗心绞痛治疗？ 2、是否需要继续强化降脂治疗 3、是否还需要强化降压治疗

强化抗心绞痛应当选用何种药物 1、增加硝酸酯药物的时间及剂量 2、增加B-受体阻滞剂（倍他乐克）剂量 4、增加二氢吡啶钙离子拮抗剂 5、增加其他药物（万爽力） 血压：138/88 mmHg， 心率：62次/min 目前用药： 倍他乐克 25mg/BID 欣康20mg BID

在强化心绞痛治疗中： B-受体阻滞剂 （心率偏快） 钙离子拮抗剂 硝酸酯类药物 是重要的选择药物 （心率偏快） （血压偏高） （ 心绞痛症状）

CAMELOT/ NORMALISE 结果

CCB在冠心病二级预防中的作用 改善心绞痛症状 改善冠心病预后 硝酸盐类 β受体阻滞剂 (心梗后患者) 钙通道阻滞剂 改善冠心病预后 阿司匹林 他汀类药物 β受体阻滞剂 (心梗后患者) 钙通道阻滞剂 ACE 抑制剂 长效钙通道阻断剂不仅能够缓解心绞痛症状，而且能够有效改善冠心病临床预后，在冠心病二级预防及治疗中具有一定的地位 J Am Coll Cardiol, 2002;40:1366-74;

此冠心病患者血脂应当达何水平？ 1、 LDL-C < 3.4 mmol/L 2、 LDL-C < 2.6 mmol/L 目前血脂情况： 总胆固醇5.0mmol/L 甘油三酯 2.0mmol/L LDL-C 3.0mml/L

CHD风险与LDL-C的关系 30% Grundy,SM.et al. Circulation 2004;110;227-239 30mg/dL Grundy,SM.et al. Circulation 2004;110;227-239

NCEP（ATPIII） Report 危险分层 LDL-C目标值 启用 TLC 考虑药物治疗 高度危险 <100mg/dL ≥100mg/dL >100mg/dL# 冠心病或其等危症 可选:<70mg/dL (<100mg/dL: (10年危险>20%) 考虑药物选用) 中度高危 <130mg/dL ≥ 130mg/dL ≥ 130mg/dL 2+危险因子 可选:<100mg/dL (100-129mg/dL: (10年危险10-20%) 考虑药物选用) 中度危险 <130mg/dL ≥ 130mg/dL ≥160mg/dL 2+ 危险因子 (10年危险 <10%) 低度危险 <160mg/dL ≥160mg/dL ≥190mg/dL 0-1 risk factor (160-189mg/dL: 考虑药物选用) # 基线LDL-C<100mg/dL,药物治疗可选 Grundy,SM.et al. Circulation 2004;110;227-239

此患者如何强化选用降脂药物? 1、增加立普妥的剂量至20mg 2、换用其他大剂量他汀药（改用舒降 之40mg） 3、加用贝特类降脂药物 4、增加烟酸类药物 目前血脂情况： 总胆固醇5.0mmol/L 甘油三酯 2.0mmol/L LDL-C 3.0mml/L 目前用药： 立普妥10mg

现有各种他汀降LDL-C达到30-40%左右所需的剂量(标准剂量) 药物 剂量, mg/d LDL降幅, % 阿托伐他汀 10 39 洛伐他汀 40 31 普伐他汀 40 34 辛伐他汀 40 35 氟伐他汀 40 25 瑞伐他汀 5 39 每次将上述标准剂量加倍,可使LDL-C水平下降约6% Grundy,SM.et al. Circulation 2004;110;227-239

LDL-C 70mg/dl CRP 2mg/l

该患者血压是否需要再降低？

2003年ESH/ESC指南：危险分层 血压（mmHg） 其它危险因素和病史 无其它危险因素 平均危险 低危 中危 高危 1-2个危险因素 正常血压 SBP120-129 DBP80-84 正常上限 SBP130-139 DBP85-89 1级高血压 SBP140-159 DBP90-99 2级高血压 SBP160-179 DBP100-109 3级高血压 SBP≥180 DBP≥110 无其它危险因素 平均危险 低危 中危 高危 1-2个危险因素 极高危 ≥3个危险因素或TOD或糖尿病 ACC 总体危险水平是主要干预指征，但血压值的高低或多或少的也是降压治疗的严格指征。根据Framingham标准，“低度增加”、“中度增加”、“高度增加”和“极度增加”分别表示心血管疾病10年绝对危险大约增加< 15%、15% - 20%、20% -30%和 > 30%，或者按照SCORE（系统性冠状动脉危险评估，Systemic Coronary Risk Evaluation）图表进行评估，上述分级分别表示罹患致死性心血管疾病的绝对危险< 4%、4% - 5%、5% - 8%和 > 8%。

CAMELOT研究 结论：在高血压前期范围内，与SBP＞125mmHg相比， SBP＜125mmHg更有利于延缓冠状动脉疾病的进展，这亦支持 TAV变化（mm3） 结论：在高血压前期范围内，与SBP＞125mmHg相比， SBP＜125mmHg更有利于延缓冠状动脉疾病的进展，这亦支持 流行病学研究，即SBP水平越低，危险越小。

冠心病使用CCB治疗血压降低 的血压下降幅度 ACTION 拜心同60mg 血压正常组 血压正常+高血压组 高血压组 基线血压 122.3/74.6 151 / 85 137/80 降压幅度 -1.9/0.5 14.5/7.0 6/3 结束血压 124.1/74.1 136.5/78 131/77

冠心病患者拜心同治疗组不同血压水平组 合并其他降压药物的比较 ACTION 拜心同60mg 血压正常组 血压正常+高血压组 高血压组 CCB 83% 79% 84% B-受体阻滞剂 78% 79% 77% ACEI/ARB 25% 22% 35% 利尿剂 13% 14% 26%

拜新同显著 冠心病糖尿病的冠脉造影、顽固心绞痛发作 ACTION: 临床终点 拜新同显著 冠心病糖尿病的冠脉造影、顽固心绞痛发作 27% 减少顽固 心绞痛 24% 减少再次 冠造 17% 减少再次 PCI P=0.01 ACTION试验是第一个显示出在高危人群中可降低新发心力衰竭危险的试验。硝苯地平控释片将新发心力衰竭减少了38%（高危人群中的一个非常显著的效益），甚至比总体研究人群中降低了29%更加显著。 新发心力衰竭的定义和测定使用严格的标准，是由关键事件委员会单独制定的。心力衰竭的诊断标准是患者必须出现新的或恶化的心力衰竭症状，需要改变心力衰竭治疗和延长住院时间，并且没有非心脏原因可以解释新出现的症状。 这个标准比类似研究中的标准更加严格。在心力衰竭的诊断中排除外周水肿很重要。因为外周水肿既是心力衰竭的症状，也是二氢吡啶类钙通道阻断剂的副作用之一。早期的研究将外周水肿纳入了心力衰竭的诊断标准，导致了不相称的心力衰竭的高发生率，引起了人们对其安全性的担忧。 硝苯地平控释片在高血压亚组中对新发心力衰竭的预防作用，证实了血压是心力衰竭发展的过程中的一个主要因素，因此降低血压是一个减少心血管疾病危险的关键策略。 1.  Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan B-A, et al. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet 2004;364:849-57. Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995;92:1326-31. 冠心病糖尿病亚组

高危患者受益更大 合并缺血性心脏病主要心血管事件与目标血压的关系 主要心血管事件/每1000 病人年 20 15 10 5 90 85 80 mm Hg 目标舒张压 Hansson et al 1998

如何强化降压治疗？ 增加ACEI的剂量 增加ARB类药物 增加二氢吡啶类CCB 增加利尿剂的剂量 目前血压 138/88mmHg ABPM24小时 135/88mmHg 白昼 138/86 mmHg 夜间 130/ 88mmHg 办公室血压： 140/88mmHg 138/88mmHg 已用降压药物： 倍他乐克 25mg/BID 吲达帕胺 2.5mg \雅士达4mg

推荐的ABPM正常值参考标准 2005年中国高血压防治指南 时间 参考值 24小时 <130/80mmHg 时间 参考值 24小时 <130/80mmHg 白昼 <135/85mmHg 夜间 <125/75mmHg

提倡的达标联合用药方法 2005 中国高血压指南 加框者为经临床试验证实为有益的药物。实线相连为合理的组合。

高血压冠心病患者 合理的降压联合 B-受体阻滞剂 + 长效CCB ACEI /ARB+利尿剂 长效CCB + ACEI或ARB 高血压冠心病患者 合理的降压联合 B-受体阻滞剂 + 长效CCB ACEI /ARB+利尿剂 长效CCB + ACEI或ARB CCB+利尿剂 B-受体阻滞剂 +ACEI+长效CCB

主要终点：非致死性心肌梗死及致死性冠心病 ASCOT研究设计 氨氯地平 ± 培哚普利 阿替洛尔 ± 苄氟噻嗪 19,257 名 高血压患者 PROBE 设计 ASCOT-BPLA 主要终点：非致死性心肌梗死及致死性冠心病 安慰剂 阿托伐他汀 10 mg 双盲 ASCOT-LLA 10,305 患者 TC ≤ 6.5 mmol/L (250 mg/dL)

收缩血压及舒张血压的变化 ASCOT研究 atenolol  thiazide SBP Mean difference 2.7 DBP amlodipine  perindopril 180 164.1 SBP 160 163.9 Mean difference 2.7 137.7 140 136.1 mm Hg 120 DBP 100 94.8 Mean difference 1.9 94.5 79.2 80 77.4 60 Baseline 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 Last visit Time (years)

BPLA 心血管死亡+心肌梗死+脑卒中 ASCOT-LLA（一级终点） 非致死性心梗和致死性冠心病 16% 3.3年 立普妥 10 mg+降压 安慰剂+降压 4 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Years 6.0 8.0 10.0 氨氯地平  培哚普利 (No. of events = 796) 阿替洛尔  苄氟噻嗪 (No. of events = 937) HR = 0.840 (0.76­0.92) p < 0.0003 16% 3 36% p=0.0005 累积事件发生率（％） 2 1 3.3年 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 随访年数

CAMELOT研究 络活喜 依那普利 基线血压(mmHg) 129 .5 /77.7 128.9/77.2 络活喜 依那普利 基线血压(mmHg) 129 .5 /77.7 128.9/77.2 治疗后血压(mmHg) 124.7/75.2 124.0/75.8 平均血压下降(mmHg) 4.8/2.5 4.9/2.4

试验治疗和伴随用药 均值 (SD)或百分比 安慰剂 (n=655) 依那普利 (n=673) 络活喜 (n=663) P 值* 试验治疗 调整至全目标剂量 89.80% 84.30% 86.70% 0.01 试验药物剂量均值 (SD), mg N/A 17.4 (3.7) 8.6 (2.0) N/A 完成试验 93.7% 92.4% 93.4% 0 .62 他汀 84.3% 81.7% 83.1% 0.46 利尿剂 33.4% 26.8% 32.1% 0.02 β-阻断剂 78.8% 74.7% 74.2% 0.11 阿司匹林 95.4% 94.7% 94.4% 0.69 ACEI 12.8% 7.0% 7.4% <0.001 ARB 2.3% 1.6% 1.7% 0.61 钙拮抗剂 12.1% 6.1% 5.0% <0.001 Treatments Received The top table outlines the percent of patients who were titrated to full dose, the mean doses, the percent who completed the trial, and the patients who discontinued study medication. Concomitant Medications Concomitant medication use is outlined in the bottom table. CAMELOT/NORMALISE patients were agressively managed for their CAD; those with comorbid hypertension and dyslipidemia had well-controlled BP and LDL-C (as seen on the previous slide) and almost all patients were receiving aspirin and beta-blockers: Over 80% of all patients were on statins Almost 75% of the patients were on beta-blockers This is important, because beta-blockers treat angina. So if one arm had a higher use of beta-blockers, that may have influenced results Aspirin was used by almost 95% of all patients The last 3 rows indicate the crossover rates or drop-in rates for each treatment group. The crossover rates describe the use of nonstudy ACEs, ARBs, and CCBs prohibited by the study protocol, and were low, with: 7.4% of NORVASC patients receiving a nonstudy ACE and 1.7% receiving an ARB 6.1% of enalapril patients receiving a nonstudy CCB The Covalent Group, Inc.

血压正常冠心病人接受络活喜治疗仍可获益 CAMELOT累积事件发生率 结 果 15% 31% 19% P=0.16 安慰剂 依那普利 络活喜 0.25 安慰剂 依那普利 络活喜 15% 0.20 31% 19% 0.15 Results—Primary End Point: Event-free Survival Curves This slide illustrates the primary end point–cumulative event rates for all 3 treatment groups. The primary end point was the percent of unique patients with at least one major adverse CV event during the trial. This means that the first time a patient had any one of the composite events, they were counted once, regardless of whether they had another event thereafter. Major adverse CV events, the primary efficacy measure, occurred in: 151 placebo patients 110 NORVASC patients; risk reduction of 31% vs placebo (P=0.003) 136 enalapril patients; risk reduction of 15% vs placebo (P=0.16) Primary end point comparison between enalapril and NORVASC was not significant; risk reduction 19% (P=0.10) P=0.10 P=0.003 累积事件，比例 0.10 0.5 6 12 18 24 No. at risk 安慰剂 655 588 558 525 488 依那普利 673 608 572 553 529 络活喜 663 623 599 574 535 月 The Covalent Group, Inc.

基 线 病史及用药 情 况 治疗药物 ARB 组 非ARB组 N=1,541 N=1,540 CCB 1041(68%) 1011(66%) JIKEI Heart研究 基 线 病史及用药 情 况 治疗药物 ARB 组 非ARB组 N=1,541 N=1,540 CCB 1041(68%) 1011(66%) ACE-I 548(36%) 525(34%) β-阻滞剂 486(32%) 502(33%) α-阻滞剂 74(5%) 93(6%) 噻嗪类利尿剂 29(2%) 39(3%) 醛固酮拮抗剂 52(3%) 64(4%) 其他利尿剂 117(8%) 126(8%) 他汀类 461(30%) 490(32%) 贝特类 42(3%) 37(2%) 病史 高血压 1358(88%) 1341(87%) 冠心病 514(33%) 522(34%) 心衰 176(11%) 174(11%) 血脂异常 812(53%) 813(53%) 糖尿病 315(20%) 314(20%)

JIKIE Heart:两组血压无差异 ARB+CCB可以更好降低心脑血管事件

欧洲ESC冠心病指南 冠心病（心绞痛）二级预防的药物 1、阿司匹林 2、他汀类药物 3、B-受体阻滞剂 4、长效钙离子拮抗剂 5、ACEI

此患者增加长效CCB络活喜5-10mg /天 1周后血压134/78mmHg， 同时心绞痛发作明显减少

高血压冠心病的治疗策略 需要综合强化治疗 抗心绞痛治疗 强化降脂治疗 严格控制高血压 理想的血压可能低于指南规定的 140/90mmHg 强化的抗血小板治疗

谢谢！