药 物 化 学 第五章 中枢神经系统药物

主要内容 镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药 镇痛药 中枢兴奋药

第二节 镇 静 催 眠 药

镇静药和催眠药 镇静药和催眠药是一类对中枢神经系统产生广泛抑制作用的药物。 催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。 镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。 按化学结构分为三类： 巴比妥类、苯并二氮卓类、其它类

镇静催眠药与剂量的关系 镇静药和催眠药没有本质上的区别 苯巴比妥的用法 小剂量 中等剂量 大剂量 过量 镇静 催眠 深度抑制 死亡 临床应用时要严格控制药量 小剂量 中等剂量 大剂量 过量 镇静 催眠 深度抑制 死亡 （麻醉） （自杀） 镇静 催眠 麻醉 口服 肌注 0.015-0.03g 0.03-0.09g 0.1-0.2g 一日三次 睡前服 术前1/2-1小时

巴比妥类 基本结构及分类 巴比妥类药物为巴比妥酸(丙二酰脲)的衍生物 巴比妥酸本身无镇静催眠活性，只有当其C5位上的两个氢均被取代基取代时，才有活性。

由于该类药物毒副作用比较大，已逐渐被苯并二氮卓类代替，目前仅有少数药物在临床使用。 由于C5位取代基的不同，使得巴比妥类药物起效快慢和作用时间不同，通常按作用时间可将其分为长时间、中时间、短时间、超短时间作用药四种类型。 由于该类药物毒副作用比较大，已逐渐被苯并二氮卓类代替，目前仅有少数药物在临床使用。

常用的巴比妥类镇静催眠药 类型 药物名称 化学结构 主要用途 长时间 作用药 苯巴比妥（Phenobarbital） 镇静催眠 抗癫痫 中时间 异戊巴比妥 （Amobarbital） 短时间 司可巴比妥 （Secobarbital） 超短时间作用药 硫喷妥 （Thiopental ） 静脉麻醉

理化性质 （1）性状 本类药物多为白色的结晶或结晶性粉末。 加热多能升华。 难溶于水，易溶于乙醇、氯仿等有机溶剂。

理化性质 （2）弱酸性 酮式与烯醇式的互变异构 烯醇型呈现弱酸性 可与碱金属的碳酸盐或氢氧化物形成水溶性的强碱弱酸盐类，供配制注射液及含量测定使用。 由于其弱酸性小于碳酸的酸性，其钠盐注射液与其它酸性注射液不能配伍使用。

课堂活动 配制巴比妥类药物钠盐注射液的注射用水能否在煮沸、放冷数天后，再用来溶解其钠盐原料配制注射液？ 不可。因为巴比妥类药物的酸性比碳酸还弱，如按上述方法进行操作，水中将会含有CO2易与巴比妥类的钠盐反应，析出巴比妥类药物而生成沉淀。

理化性质 （3）水解性 双内酰亚胺结构（环状酰脲）而具水解性 其钠盐水溶液不稳定，在室温条件下即可水解开环，碱性条件下更易水解。 水解的程度与水解产物随条件的不同而异。

课堂活动 根据巴比妥类药物的水解性，讨论该类药物钠盐注射液若发生水解反应，其过程有可能出现什么现象？水解的最终产物有哪些？提示在其注射剂制备、贮存以及使用方面应注意哪些事项？ 其水解过程中可产生气体，在加热时可闻到氨气臭味。水解最终产物有：双取代乙酸钠、氨、碳酸钠或CO2等。在注射剂配制、使用、贮存中应注意温度、CO2及pH等的影响。

理化性质 （4）与金属离子成盐反应 巴比妥类药物不仅能与钠离子成盐，还可与银、铜、汞、钴等离子成盐——鉴别、含量测定 如含有－CONHCONHCO－结构可与铜离子发生类似双缩脲的颜色反应，即该类药物能与吡啶和硫酸铜试液作用生成紫色或蓝紫色络合物的溶液或沉淀，含硫巴比妥反应后显绿色；如果是Co2+离子生成粉红色沉淀。

碱性条件下，与硝酸银试液反应先生成可溶性一银盐，再与过量的硝酸银试液反应生成不溶于水的二银盐的白色沉淀，该沉淀溶于氨试液。

课堂活动 根据巴比妥类药物的理化性质，分析影响苯巴比妥及其钠盐稳定性的因素有哪些？提高其稳定性的预防措施是什么？ 影响其稳定性的主要因素有：温度、湿度、空气中的CO2及酸碱度。 提高其稳定性的方法：制成粉针剂或其他不含水的制剂。在生产、运输、使用中严格控制影响因素的干扰。

典型药物 苯巴比妥 Phenobarbital 化学名： 5-乙基-5-苯基-2,4,6（1H，3H，5H）嘧啶三酮 又名鲁米那

本品为白色有光泽的结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。熔点174.5-178℃。 极微溶于水（1:1000），能溶于乙醇、氯仿。 苯巴比妥 性 状： 本品为白色有光泽的结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。熔点174.5-178℃。 极微溶于水（1:1000），能溶于乙醇、氯仿。 本品弱酸性，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中，可生成苯巴比妥钠，易溶于水，可供注射用。 其钠盐水溶液pH值为8.5～10，因可吸收空气中CO2析出苯巴比妥沉淀。

苯巴比妥 稳定性：本品固体在干燥空气中较稳定，钠盐水溶液放置易水解，产生苯基丁酰脲沉淀而失效。 鉴 别：巴比妥类药物的金属离子成盐反应： 鉴 别：巴比妥类药物的金属离子成盐反应： 硝酸银 吡啶-硫酸铜（紫红色） 苯环：甲醛－浓硫酸反应 （接界面显玫瑰红色的环） 亚硝酸钠-硫酸呈色反应 （显橙黄色，继为橙红色)

实例分析 司可巴比妥钠、硫喷妥钠与苯巴比妥钠区别 根据司可巴比妥钠、硫喷妥钠的结构，分析如何使用化学方法将这两者与苯巴比妥钠相区别。 分析：司可巴比妥钠分子中含有烯丙基，可使溴水和高锰酸钾液褪色；硫喷妥钠为含硫原子的巴比妥类药物，与吡啶-硫酸铜溶液作用生成绿色沉淀；可分别与苯巴比妥钠相区别。 司可巴比妥钠 硫喷妥钠 苯巴比妥钠

苯巴比妥 作 用： 本品为长效催眠药，催眠作用可达10～12小时。 还作为抗惊厥药用于癫痫大发作。 苯巴比妥钠作用与苯巴比妥相同。

拓展提高 巴比妥类药物的构效关系 巴比妥类药物属于结构非特异性药物 巴比妥酸C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才产生镇静催眠作用

苯并二氮卓类 苯并二氮卓类为第二代镇静催眠药，临床上几乎取代了第一代的巴比妥类药物，成为镇静催眠、抗焦虑的首选药。

基本结构 该类药物以1,4苯并二氮卓环为基本结构，同时连接不同的取代基或并合不同杂环，得到一疗效可靠的安定类药物。

理化性质 性 状 苯并二氮卓类药物均为白色结晶或类白色结晶性粉末，水中溶解度小，可溶于乙醇等有机溶媒。 弱碱性 性 状 苯并二氮卓类药物均为白色结晶或类白色结晶性粉末，水中溶解度小，可溶于乙醇等有机溶媒。 弱碱性 本类药物含有1,4苯并二氮卓环，多数药物显弱碱性，可溶于盐酸等强酸。

水解性 本类药物具有1,2酰胺键及4,5烯胺键，易发生水解开环，生成二苯甲酮衍生物及相应的氨基酸。 水解开环方式随pH值而变化 ——酸性条件下 1,2位及4,5位均开环 ——碱性条件下 1,2位开环，而4,5位环合 1,2位并合三氮唑环的药物， 稳定性增加。

重氮化-偶合反应 如果本类药物1位没有取代基，其水解产物具有芳伯氨基，可发生重氮化-偶合反应，与1位有取代基的药物区别。

典型药物 地西泮 Diazepam 化学名：1-甲基-5-苯基-7- 氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮 又名安定 性 状：本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微苦。微溶于水，可溶于乙醇，易溶于氯仿及丙酮，略溶于乙醚。

地西泮 稳定性： 本品遇酸及受热易水解生成2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮和甘氨酸。 本品的注射液常以 盐酸调节适宜的pH值 （6.2～6.9）,并用 100℃流通蒸汽灭菌。

地西泮 鉴 别： 本品溶于盐酸，与碘化铋钾试液生成桔红色沉淀，放置后颜色变深。 本品加硫酸，振摇使溶解， 在紫外光灯（365nm）下检视， 鉴 别： 本品溶于盐酸，与碘化铋钾试液生成桔红色沉淀，放置后颜色变深。 本品加硫酸，振摇使溶解， 在紫外光灯（365nm）下检视， 显黄绿色荧光；均可用于鉴别。

地西泮 作 用： 本品主要用于治疗焦虑症、一般性失眠和神经官能症以及用于抗癫痫和抗惊厥。 作 用： 本品主要用于治疗焦虑症、一般性失眠和神经官能症以及用于抗癫痫和抗惊厥。 本品在体内的活性代谢产物-奥沙西泮，也是一种常用的苯二氮卓类药物。

课堂活动 根据苯并二氮卓类药物的稳定性，分析、判断口服地西泮后，其在胃肠道中发生怎样变化？ 苯并二氮卓类药物地西泮在胃肠道内的主要变化为： 当该药物经口服进入胃(体温、酸性条件)可发生1，2位和4,5位开环反应。当4,5位开环化合物进入碱性的肠道又环合成原药，并不影响生物利用度。而1，2位开环部分不能环合成原药，会影响生物利用度。

实例分析 下列处方是否合理？ 有位患者胃部疼痛，伴有失眠及情绪烦躁，医生开据了下列处方： 地西泮注射液 10mg 山莨菪碱注射液 10mg i.v. gtt 分析：不合理，地西泮为有机溶媒制成的水不溶性注射剂，与水溶液注射剂如山莨菪碱（654-2）等配伍时，常由于溶解度的改变而使地西泮析出，产生混浊或沉淀。若合理使用两者可分别进行肌注。

艾司唑仑 Estazolam 又名舒乐安定 性 状：本品在水中几乎不溶 鉴 别：本品在稀盐酸中，煮沸15分钟，可将三唑环打开，溶液呈游离芳伯氨基的特殊反应。 本品加硫酸，振摇使溶解，在紫外光灯（365nm）下检视，显天绿色荧光。

艾司唑仑 稳定性： 本品结构中的5，6烯胺键在酸性条件下极不稳定，室温下即可水解开环，在碱性条件下可逆性环合。 艾司唑仑为三唑环与苯并二氮卓环在1，2位并合的药物。这种结构使原苯并二氮卓环的1，2位不易水解，增加了药物的稳定性。 三唑环的引入也增加了药物与受体的亲和力，使生理活性增强。 作为一种镇静催眠药，其作用比硝西泮强2.4～4倍，同时还具有广谱抗癫痫作用。

构效关系 1,4苯并二氮卓环为活性必需结构。 在1,4苯并二氮卓环上的7位引入吸电子原子或基团，活性增强，活性强弱的一般次序为NO2>CF3>Br>Cl。 1,2位用杂环稠合，如并合三唑环，可提高该类药物的代谢稳定性；增加药物与受体的亲和力使生理活性增强。 C5位苯环专属性很高，被其他基团取代活性降低；4，5位双键被饱和及骈入四氢噁唑环，镇静作用增强，可产生抗抑郁作用。

相关链接 其他类镇静催眠药 类 别 常 用 药 物 主要作用特点及用途 哌啶二酮类 格鲁米特 （Glutethimide 导眠能） 类 别 常 用 药 物 主要作用特点及用途 哌啶二酮类 格鲁米特 （Glutethimide 导眠能） 作用较好，副作用较小 喹唑酮类 甲喹酮 （Methaqualone 安眠酮） 安全性大，作用时间长 氨基甲酯类 甲丙氨酯 （Meprobamate 眠尔通） 弱安定药。对神经官能症疗效较好 咪唑并 吡啶类 唑吡坦（Zolpidem） 新型的GABAA激动剂，副作用小

重点提示 苯巴比妥(钠)的结构、理化性质，硫喷妥钠的显色反应、作用特点及巴比妥类药物的构效关系 苯并二氮卓类的基本结构、理化性质，地西泮、奥沙西泮、艾司唑仑的结构、理化性质

作业 1、书面作业 书上：目标检测选择 作业本： （1）目标检测简答题：1、2 （2）课堂互动p12 （3）用化学方法鉴别司可巴比妥钠、硫喷妥钠与苯巴比妥钠。 2、预习：第二章 第二节、第三节

每课一句 书是人类进步的阶梯——高尔基