心血管疾病合并糖尿病 的血糖管理 郑州大学附属洛阳中心医院心内科 田利平

一、糖尿病发病的情况 二、糖尿病和糖代谢异常的诊断标准 三、降血糖药物的选择：口服降糖药物/胰岛素 四、心血管疾病合并糖尿病患者血糖控制目标

一、糖尿病发病的情况

糖尿病与心血管疾病的关系密切，糖尿病是心血管疾病的主要危险因素之一，其主要死亡原因是心血管疾病。血糖管理是心血管疾病综合防控的重要内容之一。

2010年调查全国成年人糖尿病患病率为11.6%，2013年国际糖尿病联盟发布的第六版“糖尿病地图”分布，中国糖尿病的患者人数为9840万，居全球首位，而全球成年人糖尿病患病率为8.3%。

慢性稳定性心绞痛和急性冠脉综合征的住院患者中，80%存在不同程度的糖代谢异常，其中糖尿病占52. 9%，糖尿病前期占26 慢性稳定性心绞痛和急性冠脉综合征的住院患者中，80%存在不同程度的糖代谢异常，其中糖尿病占52.9%，糖尿病前期占26.4%。中国医院门诊高血压患者中，糖尿病患病率为24.3%。

二、糖尿病和糖代谢异常的诊断标准

糖尿病和糖代谢异常的诊断标准

糖尿病：若有代谢紊乱症状(包括多饮、多尿、多食和不明原因的体重下降)，一次FPG≥7. 0 mmol/L或2hPPG≥11 糖尿病：若有代谢紊乱症状(包括多饮、多尿、多食和不明原因的体重下降)，一次FPG≥7.0 mmol/L或2hPPG≥11.1 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L，即可诊断糖尿病。无糖尿病症状者，需两次血糖值达到上述诊断标准。

糖尿病前期： 空腹血糖受损(IFG)或糖耐量受损(IGT)统称为糖调节受损(IGR，即糖尿病前期)。若FPG 6. 1～<7 糖尿病前期： 空腹血糖受损(IFG)或糖耐量受损(IGT)统称为糖调节受损(IGR，即糖尿病前期)。若FPG 6.1～<7.0 mmol/L，2hPPG<7.8 mmol/L诊断为IFG;FPG<7.0 mmol/L，2hPPG 7.8～<11.1 mmol/L诊断为IGT。

糖化血红蛋白（HbAlc）：美国糖尿病协会指南指出，将HbAlc作为糖尿病诊断标准之一，切点为6. 5%，糖尿病高危切点为5. 7-6 糖化血红蛋白（HbAlc）：美国糖尿病协会指南指出，将HbAlc作为糖尿病诊断标准之一，切点为6.5%，糖尿病高危切点为5.7-6.4%。中国人群中HbAlc诊断糖尿病的切点需要进一步研究，《中国糖尿病防治指南》尚未推荐在我国要用HbAlc诊断糖尿病。

糖尿病与冠心病 与非糖尿病患者比较，2型糖尿病患者多支血管疾病的患者率较高，病变血管支端的数目也明显大于前者。 进而言之，没有心肌梗死(MI)的糖尿病患者死亡率的风险与MI病史的非糖尿病患者相当。目前认为糖尿病应该与已经确诊的CVD高危因素并列 考虑。

糖尿病与冠心病 在糖尿病患者中心血管疾病（CVD）似乎在很早期就出现，在糖尿病诊断之前就已经在50%的患者中发现大血管疾病的症状。另外患者CVD的糖尿病患者的预后要明显差于那些非糖尿病患者。

糖尿病的自然病程 微血管 IGT 显性糖尿病 胰岛素抵抗 肝糖生成 内源性胰岛素 餐后血糖 空腹血糖 内源性胰岛素 大血管 根据对2型糖尿病自然病程的长期观察，糖尿病发病之前就有不断增加的胰岛素抵抗这一病理变化存在。 所谓胰岛素抵抗就是内源性胰岛素所起的降血糖及调节其它代谢平衡的效能降低。 发病过程中起初糖代谢正常，随后逐渐发展成为糖代谢受损，胰岛素敏感性轻微下降伴胰岛素分泌增加。此阶段已有大血管疾病发生。 随后IGT阶段，胰岛素敏感性继续受损。为了弥补这一降糖作用的不足，胰岛β细胞必须日夜加班加点生产较多的胰岛素来满足这一需要，此时伴有高胰岛素血症存在，胰岛素分泌高于正常水平。但此阶段大血管疾病高达40%。 随着病程进展，β细胞始终处于一种高强度的工作状态，没有一刻休息，长期以往出现功能逐步衰竭是必然的，当β细胞不能合成足够量的胰岛素以代偿胰岛素抵抗时，空腹血糖升高，引起2型糖尿病，β细胞功能衰竭一旦发生，将加速度的发展，导致糖尿病病情的恶化，并发症不可避免，50-70%病人死于大血管并发症。 需注意的是大血管疾病的发生很早即出现，为了预防大血管并发症，应该早期、全程控制胰岛素抵抗，才能防止2型糖尿病的进展，防止心血管并发症的出现和引起的额外死亡。 内源性胰岛素 大血管 微血管  4 —7 年  “诊断糖尿病” Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000

胰岛素抵抗 心 血 管 疾 病 II型糖尿病 高胰岛素血症 B-细胞失代偿 IGT 内皮功能障碍 中心性肥胖 高血压 血脂异常 纤溶系统异常 加速动脉粥样 硬化的发生 多囊卵巢综合征 微血管并发症 心 血 管 疾 病 Cusi K, Diabetes Care, 2000

II型糖尿病与严重的微血管和 大血管并发症相关联 微血管病变 大血管病变 视网膜病, 青光眼或白内障 脑血管疾病 肾病 冠状动脉疾病 在糖尿病诊断时就有70% 的病人具有神经障碍，美国每年导致大约 55,000–60,000 例截肢 糖尿病患病15年后大约10%的病人出现视网膜病变、青光眼、或白内障；大约２％的病人失明； 肾病是导致终末期肾病的主要原因； 冠心病影响超过４５岁病人中大约7.5–20% ；冠心病的发病风险是非糖尿病人发病风险的２－４倍； 脑血管疾病：２型糖尿病病人卒中的发病风险比非糖尿病病人高２－４倍，１５％的２型糖尿病人死于卒中。 ２型糖尿病病人外周血管疾病高４－８倍。 World Health Organization/International Diabetes Federation. The economics of diabetes and diabetes care: a report of the Diabetes health Economics Study Group. Geneva: WHO. 1999. 神经病变 外周血管疾病 World Health Organization/International Diabetes Federation, 1999. Diabetes Care 2001; 24 (Suppl 1):S5–S20.

三、降血糖药物的选择：口服降糖药物/胰岛素

糖尿病合并冠心病 何时开始口服降糖药治疗？

糖尿病合并冠心病何时开始口服降糖药治疗？ II型糖尿病是一种进展性疾病，B细胞功能最终会走向衰竭。在II型糖尿病，虽然一些控制血糖的治疗可使B细胞潜能得到发挥，但B细胞的功能仍在进行性减退。

UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究）显示，接受饮食治疗以及接受磺脲类或双胍类药物强化治疗的 II型糖尿病患者，B细胞功能在逐渐减退 ，血糖控制越来越差。因此，疾病的进展要求医生正确调整治疗方案 ，当B细胞功能减退至药物不能有效刺激其分泌正常量的胰岛素时，应及时使用胰岛素治疗，以保证其糖代谢状态正常，对冠心病患者更是如此。

口服降糖药 根据II型糖尿病病理生理特点，要合理选择用药，目前应用较多的治疗糖尿病的药物（口服降糖药）共有五大类。 一 胰岛素促泌剂 一 胰岛素促泌剂 1、磺酰脲类（SU） 2、非磺脲类促胰岛素分泌剂 二、双胍类（MET） 三、 α-糖苷酶抑制剂 四、 噻唑烷二酮类（TZD） 五、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂

口服降糖药的作用部位 阿卡波糖 延缓碳水化合物的消化和吸收 磺脲类 氯茴苯酸 增加胰岛素分泌 I I I I I 二甲双胍 G 传统口服降糖药的作用部位： 磺脲类、氯茴苯酸主要增加胰岛素分泌 二甲双胍 抑制肝脏过度产生葡萄糖 阿卡波糖 延缓碳水化合物的消化和吸收 I G I G G I I G G 二甲双胍 抑制过度产生葡萄糖 4

一、（1）磺酰脲类（SU） 主要作用是刺激B细胞分泌胰岛素，改善胰岛素相对不足状态。它还有胰外作用，可提高胰岛素的敏感性。包括第一代的甲磺丁脲（D860），第二代的格列苯脲（优降糖），格列比嗪（美吡达），格列齐特（达美康），格列喹酮（糖适平），第三代的格列美脲（亚莫利）等。

磺脲类：多从小剂量开始应用，可使HbAlc降低1-2%，使用不当可导致低血糖，特别是老年患者和肝肾功能不全者，磺脲类会增加体重。轻中度肾功能不全的患者宜选格列喹酮。

一、（2）非磺脲类促胰岛素分泌剂 又称苯酸衍生物（快速胰岛素促泌剂）主要作用是刺激餐后胰岛素分泌，不刺激餐前胰岛素分泌，对肝糖输出没有影响，能有效模拟自然，恢复生理性胰岛素分泌。早期（第一）相胰岛素释放的重建是控制餐后高血糖的有效手段。常用的有瑞格列奈（诺和龙）和那格列奈（唐力）。

二、 双胍类（MET） 主要作用是抑制肝输出葡萄糖,也可提高胰岛素敏感性。同时抑制肠葡萄糖吸收，他不刺激B细胞分泌胰岛素。常用的有苯乙双胍（降糖灵）和二甲双胍（格华止，迪化糖锭）等。

双胍类：二甲双胍，起始量500mg/d，最大量2000mg/d 二甲双胍可使HbAlc↓1-2%，可减轻体重，单独使用很少发生低血糖，严重的副作用是乳酸性酸中毒。禁用于肾功能不全（血清肌酐水平男性＞132.6μmol/L，女性＞123.8μmol/L，或肾小球滤过率＜45ml/min/1.73㎡）肝功能不全、严重感染、缺氧或大手术患者。如无禁忌，二甲双胍是II型糖尿病的基础用药。

三、α-糖苷酶抑制剂 主要作用不是刺激胰岛素分泌，也不是增加胰岛素的敏感性，而是抑制小肠α-糖苷酶的活性，延缓葡萄糖的吸收，降低餐后血糖，在一定程度上可提高胰岛素敏感性。估计与降低血糖作用有关。常用的有：阿卡波糖（拜唐苹），伏格列波糖（倍欣）等。

糖苷酶抑制剂，多从小剂量开始应用，可使HbAlc下降0. 5-0

作用机理

适应症 1、适于II 型糖尿病 2、可与诺和龙、磺脲类、双胍类、 文迪雅合用 3、适应于餐后高血糖 4、与胰岛素联合使用

空腹血糖和餐后2小时血糖与死亡危险性的关系 2.50 2.00 危险比值 1.50 1.00 ≥11.1 0.50 7.8 – 11.0 ) 0.00 小时血糖 <7.8 mmol/l <6.1 6.1 – 6.9 7.0 – 7.7 ≥7.8 ( 空腹血糖 (mmol/l ) - 2 经过年龄、研究中心和性别调整 Adapted from DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617-21.

DECODE: 降低餐后血糖的益处 降低餐后2小时血糖2mmol/l可有效预防无症状患者的早期死亡： - －

四、噻唑烷二酮类（TZD） 是有效和理想的胰岛素增敏剂 ，是一类特定作用于胰岛素抵抗的抗糖尿病药。与传统药物相比，其优势在于它能够全面纠正代谢综合症的各种异常状态，有效控制II型糖尿病及其心血管并发症。常用的有马来酸罗格列酮（文迪雅）及吡格列酮（艾汀）。

噻唑烷二酮类 噻唑烷二酮类药物是一类特定作用于胰岛素抵抗的抗糖尿病药物。 II型糖尿病主要是由胰岛素抵抗和胰岛素B细胞功能受损所致，其合并症心脑血管疾病是该病致死的主要原因。因此，在II型糖尿病及其并发症患者中，降低胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，是针对糖尿病“病因”的治疗，同时也是预防和延缓并发症进程的关键。

噻唑烷二酮类：罗格列酮和吡格列酮，每日早餐前服用1次，可使HbAlc降低1-1 噻唑烷二酮类：罗格列酮和吡格列酮，每日早餐前服用1次，可使HbAlc降低1-1.5%。单独使用不导致低血糖。可增加体重和导致水肿，可使骨折和心衰的风险增加，心衰II级以上，活动性肝病或转氨酶增高2.5倍的患者，严重骨质疏松，骨折患者禁用。

五、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂 二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂：西格列汀、维格列汀、涉格列汀、阿格列汀、利格列汀。每日服用1次，可降低HbAlc0.5-1%，单独使用不增加低血糖发生的风险，不增加体重。

如果HbAlc＞10.0%-12%或血糖＞16.7-19.4mmol/L，需使用胰岛素治疗。

糖尿病合并冠心病 何时开始胰岛素治疗？

胰岛素治疗 糖尿病合并冠心病应用口服降糖药（以上五大类）效果不佳时，可考虑胰岛素治疗。目前已注意到早期使用胰岛素治疗 II 型糖尿病的重要性。

胰岛素治疗 胰岛素治疗易于个体化，可选择的胰岛素有三种类型，短效胰岛素，中效胰岛素和长效胰岛素。每种胰岛素开始降低血糖的时间不同，药效持续的时间不同，因此，应根据患者对每天检测血糖的依从程度，对自身疾病的认识程度，以及每天血糖的稳定性，来确定选择哪一种胰岛素。

胰岛素治疗 替代治疗 对II型糖尿病患者的胰岛素治疗有两种方法，一是替代治疗，即停止口服药物治疗，开始使用人胰岛素，有三种治疗方案： 方案一：预混胰岛素，每日注射两次 方案二：NPH（中效胰岛素）,每日一次或两次 方案三：基础-餐前加强疗法，每日注射四次

胰岛素治疗 补充治疗 II型糖尿病患者的另一种胰岛素治疗是补充治疗 ，即继续口服降糖药物治疗 ，加用人胰岛素。从早餐前或睡前0.1~0.2单位/公斤体重中效胰岛素或预混胰岛素开始。

一线药物治疗 联合用药：若起始HbAlc≥9%，单药难使血糖达标，需联合口服降糖药物治疗；若生活方式干预，联合一线口服降糖药物单独治疗三个月不能使血糖达标，需考虑联合用药。

II型糖尿病中二种 药物联合应用的可能选择 磺酰脲类 瑞格列奈 二甲双胍 噻唑烷二酮类 -糖苷酶 抑制剂 胰岛素

四、心血管疾病合并糖尿病患者血糖控制目标

心血管疾病合并糖尿病患者血糖控制目标 1 已证实HbA1c<7.0%可减少糖尿病患者微血管并发症，故推荐血糖控制目标：HbA1c<7.0%，FPG<7.0 mmol/L，餐后2小时血糖(2hPG)<10 mmol/L。 2 糖尿病病史较短、预期寿命较长、没有并发症的患者，在不发生低血糖的情况下可考虑将HbA1c控制至6.5%以下。

3 有严重低血糖病史，或预期寿命较短，或有显著微血管或大血管并发症的患者，可放宽血糖目标值：HbA1c<7.5%-8.0% 。 4 慢性疾病终末期(如心功能NYHA Ⅲ-Ⅳ级、慢性肾功能不全、恶性肿瘤伴转移、中-重度认知功能障碍等)患者的HbA1c可放宽至<8.5%。

特殊情况说明 5 心血管疾病 5.1 急性冠脉综合征(ACS) 若血糖>10.0 mmol/L，可使用以胰岛素为基础的治疗方案 ，使血糖水平控制在7.8~10 mmol/L，同时注意避免低血糖发生。

应激情况下可出现暂时性血糖升高，对于既往没有糖尿病病史(特别是HbA1c在正常范围者)，不能以此血糖值诊断糖尿病，须在应激消除后复查，必要时行OGTT明确。

5.2 经皮冠状动脉介入治疗(PCI) 以往接受PCI的患者使用对比剂之前需停用二甲双胍的建议，缺乏足够的循证医学证据。因此，使用对比剂前可不停用，但需密切监测肾功能，若肾功能恶化，应立即停用二甲双胍。

5.3 冠状动脉旁路移植术(CABG) 围手术期不推荐口服降糖药，应使用胰岛素治疗。

5.4 心力衰竭 急性心力衰竭伴有缺氧情况，禁用双胍类药物、噻唑烷二酮类药物。对于慢性心力衰竭患者，需根据肾功能、血氧状态以及基础心功能等情况，选择应用 口服降糖药物，还应注意监测血清乳酸水平和血气分析指标。心功能NYHAⅡ~Ⅳ级的患者，应避免使用噻唑烷二酮类药物。DPP-4抑制剂在心功能 NYHA Ⅱ-Ⅲ级临床经验有限，Ⅲ-Ⅳ级无临床经验，故心力衰竭时应慎用或禁用。目前缺乏其他药物在心力衰竭患者中的用药证据。

6. 肾功能不全 心血管疾病和糖尿病患者常合并慢性肾脏病(CKD)，而CKD患者应基于药物的药代动力学特征和患者的肾功能水平综合判断，选择合适的降糖药物，并适当调整剂量，确保在有效降糖的同时不增加低血糖风险。

瑞格列奈、利格列汀在肾功能不全时无需调整剂量;二甲双胍在GFR 45-59 ml/min/1 瑞格列奈、利格列汀在肾功能不全时无需调整剂量;二甲双胍在GFR 45-59 ml/min/1.73m2时应减量，GFR<45 ml/min/1.73m2禁用；α-糖苷酶抑制剂在GFR <30 ml/min/1.73m2时禁用。其他药物在肾功能不全中的应用详见下图。

7. 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAHS) 对于OSAHS 伴发2型糖尿病的患者, 常用降糖药物均可选用，但应尽可能使用不增加体重的药物。由于OSAHS 易发生夜间缺氧, 对于低氧血症严重者慎用或禁用双胍类药物。

8. 老年糖尿病患者 老年患者降糖目标应个体化，考虑个人功能状态、共患或伴发疾病，尤其应考虑是否发生过心血管疾病、低血糖、微血管并发症等。生活自理的老人，HbA1c为7.0%~7.5%;生活无法自理者，以8.0%为宜;对于虚弱患者，可放宽至8.5%。

老年糖尿病患者病情复杂、发生并发症或合并症的风险高、器官功能逐渐衰退。因此，对于老年糖尿病患者而言，治疗方案需更有针对性、更符合个体情况、更重视安全性。

低血糖 糖尿病患者血糖水平低于3.9 mmol/L(70 mg/dl)时，定义为低血糖。 在口服降糖药物中，胰岛素促泌剂均可引起低血糖，其中磺脲类药物尤为常见，格列奈类药物因其药理作用时间短，相对较少见。

常见原因包括：（1）药物剂量、剂型或给药时间，甚至治疗方案需要调整，均可能与低血糖相关;（2）过强的身体运动使肌肉等外周组织对葡萄糖摄取和利用增 加，而消耗血糖;（3）未正常进食，或隔夜禁食时间偏长等，导致食物来源的外源性葡萄糖摄入减少或延迟所致;（4）因肾功能不全等疾病，使体内胰岛素或胰岛素促泌剂清 除能力下降，血中胰岛素或胰岛素促泌剂浓度过高，血糖被过度降低。

二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类及DPP-4抑制剂单独使用时一般不会导致低血糖。

糖尿病患者的血糖控制可根据自我血糖监测（SMBCD）