运动神经元病

1874年，Jean Mactin Charcot 是一组病因未明，选择性侵犯运动系统或某一部分的进行性变性病。病变范围包括脊髓前角细胞、脑神经运动核、皮质锥体束、皮质延髓束。临床表现为下运动神经元损害及相应肌群的萎缩、无力、延髓麻痹和上运动神经元（锥体束）损害的特征。感觉系统一般不受侵犯。

发病机理 兴奋性氨基酸毒性作用 基因方面 免疫因素 神经营养因子 其它未明因素

兴奋性氨基酸毒性作用 -1 钙内流 激活蛋白激酶C等 蛋白分解 自由基形成、脂质超氧化 神经元自行溶解 非NMDA受体+ Glu 氯、钠离子内流 神经原肿胀 NMDA受体（N-甲基-D-天门冬氨酸） 非NMDA受体：KA（红藻氨酸） AMPA（alpher-氨基-3-羟基-5-甲基恶唑-4-丙酸） 激活蛋白激酶C 蛋白酶 蛋白磷脂酶

兴奋性氨基酸毒性作用-2 兴奋性氨基酸毒性作用参与ALS发病的证据 ALS尸检脊髓颈腰段及脑中谷氨酸减少 运动皮层KA增加，脊髓KA及AMPA增加 反映神经元的死亡及过量的释放 摄入软骨藻酸的患者表现为肌无力，肌电图提示失神经改变，致运动神经元病及轴突病 小鼠鞘内注射KA及NMDA致脊髓神经元的变性

兴奋性氨基酸毒性作用-3 谷氨酸摄取系统能迅速从突出间隙内摄取释放的谷氨酸，终止其作用 ALS的皮层、脊髓此系统减少

基因因素-1 与染色体22长臂上的基因连锁 存在神经纤维丝重链基因，邻近有白细胞介素抑制因子，是神经元的保护剂 神经元轴突及核周体神经纤维丝的聚集为一个重要的病理特点，动物实验也证实。 正常情况下，NF在胞质中合成，沿轴索慢运输，期间发生磷酸化，在轴索末端被降解。 NF蓄积是轴索运输障碍直接原因

免疫因素 体液免疫：抗神经元抗体，中枢神经系统有免疫球蛋白及其复合物的沉积 细胞免疫： 细胞浸润，巨噬细胞，白细胞抗原表达

神经营养因子 如睫状节神经细胞诱向因子 在正常情况下，尤其是神经损伤时，能减缓神经元死亡的过程，其破坏可导致肌萎缩及运动元的消失。

散发性运动神经元病

病理-1 脊髓前角细胞和脑干下部运动核 神经细胞 缩小、皱缩、消失，胞浆内充满紫褐质，纤维型星型细胞增生，大的神经元较小的神经元受累早 神经细胞 缩小、皱缩、消失，胞浆内充满紫褐质，纤维型星型细胞增生，大的神经元较小的神经元受累早 前根 变薄 运动神经中的有髓纤维 不成比例的丧失 骨骼肌 典型的不同阶段的失神经支配性 肌萎缩。

病理-2 皮质脊髓束 变性在脊髓下部最为明显，应用脂肪染色可追踪至脑干和内囊后肢甚至辐射冠，并可见髓鞘退变后反应性巨噬细胞的集结。运动区皮质Betz细胞丧失，脊髓侧索和前索中的非运动性纤维易受累。 伴有痴呆的肌萎缩性侧索硬化 除运动神经之外，见广泛（包括运动前区）神经元丧失、胶质增生，特别是额上回以及额叶下外侧皮质。未见Alzheimer病和Pick病的组织学改变。偶见神经元纤维变性。

临床表现 肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS） 进行性脊肌萎缩（progressive spinal muscular atrophy，SMA） 进行性延髓麻痹（progressive bulbar palsy） 原发性侧索硬化（primary lateral sclerosis）

肌萎缩性侧索硬化症 年发病率0.4-1.76/100，000,男性略多(3.6:1),多50岁起病 起病缓慢，多从一侧肢体开始，首发症状常为手指活动不灵，精细操作不准确，握力减退，继而手部小肌肉出现萎缩，逐步向心发展至前臂、上臂、肩胛带肌群。肌萎缩区肌肉跳动感。 于上肢症状出现同时或相距一段时间，下肢也感到无力、僵直、动作不协调、行走困难、但无肌萎缩。 晚期蔓延到躯干、颈部、面肌、延髓支配的肌肉，双侧胸锁乳突肌萎缩、卧床、呼吸肌受累。 肌束颤动

肌萎缩性侧索硬化症 上肢：60% 下肢：20% 延髓：20% 神经系统检查：双上肢肌肉萎缩，鹰爪手，肌力减退，远端重，束颤，肌张力不高或减退，膝跟反射亢进，阵挛，病理征阳性，感觉正常。

肌萎缩性侧索硬化症 出现临床症状以后，存活期平均为3年。存活期从31-43个月，最高可达86-96个月，5年生存率平均为25%。 大多数进展缓慢，最后出现呼吸肌麻痹，呼吸衰竭而死亡。 起病年龄越大，预后越差 起病部位有关 5年生存率、平均病程 四肢和延髓分别为 37-44% 9-14% ；26-38个月 12-26个月

进行性脊肌萎缩 运动神经元变性限于前角，表现为下运动神经元损害的体征。进展慢，>15年 20-50岁，男性多 首发症状为一侧或双侧(双侧多)手肌无力，大小鱼际肌，骨间肌及蚓状肌萎缩，再发展至前臂、上臂和肩胛带肌萎缩 肌束震颤，肌张力和腱反射均减弱或消失。感觉正常，病理征阴性。

进行性延髓麻痹 通常表示晚期，少数发生在早期，表现为（真性、假性）延髓麻痹的症状和体征。 发展迅速，通常在1-2年内因呼吸肌麻痹或继发肺部感染而死亡。

原发性侧索硬化 3 年内没有下运动神经元受损的体征（Pringle） 50-60岁 一侧下肢僵硬 另一侧 手和上肢 说话 痉挛较无力明显 一侧下肢僵硬 另一侧 手和上肢 说话 痉挛较无力明显 1/2的患者痉挛性膀胱

辅助检查 脑电图 脑脊液 肌活检 CK增高（特异性不强） 肌电图 ：失神经支配和神经再支配现象、复合动作电位波幅正常或降低，广泛纤颤和束颤，(延髓、颈、胸、与腰骶不同区段神经支配，如肢体、面肌、脊旁肌), MCV 轻度减退，SCV正常。

辅助检查-影像学 CT、MRI有助于鉴别诊断，如颈段脊髓肿瘤、脊髓空洞症以及脊椎关节病变。

诊断 中年以后发病,进行性加重 主要表现为上下运动神经元损害之症状 无感觉异常,肌电图呈神经元性损害

世界神经病学联合会（the world Federationof Neurology, WFN）:ALS诊断标准 临床症状、电生理及神经病理学检查提示下运动神经元变性的征象 临床症状提示上运动神经元变性的征象 病变区的体征呈进行性发展或向其他部位扩展 电生理检查排除可以引起其他疾病 神经影像学检查排除可以引起临床症状及电生理异常的其他疾病

鉴别诊断:肌萎缩性侧索硬化症 颈椎病 影像学改变 颈肩痛 颈活动障碍 感觉障碍 下运动神经元损害局限 影像学改变 颈肩痛 颈活动障碍 感觉障碍 下运动神经元损害局限 延髓和脊髓空洞症 影像学 节段性分离性痛温觉缺失 脊髓肿瘤和脑干肿瘤 根痛 传导束型感觉障碍 交叉性瘫痪 脑脊液蛋白增高,可致椎管梗阻 影像学 多发性硬化 反复发作 早期出现复视 深浅感觉异常 影像学

鉴别诊断:进展性脊肌萎缩 Charcot-Marie-Tooth神经病 （感觉和家族史） 多发性肌炎

鉴别诊断:原发性侧索硬化 腔隙性脑梗塞 MS 遗传性痉挛性截瘫 视神经萎缩、视网膜色素变性、锥体外系症状、小脑性共济失调、感觉障碍、痴呆等。

治疗 支持和症状治疗为主,预防并发症 吞咽困难和营养障碍：鼻饲 呼吸困难：间歇供氧、气管切开 理疗、针灸、运动医学 痉挛：baclofen (氯苯氨丁酸)，5mg,2-3/d开始，逐渐增加，国外30-75mg/d，中国30-50mg/d,不良反应有嗜睡、头昏、胃肠道不适、低血压、幻觉等。

抗兴奋毒性 Riluzole:力如太 谷氨酰胺能神经传导阻滞剂，阻断谷氨酸能回路，减缓神经元的变性和死亡，延缓病情的发展。 作用机制： 阻断兴奋性氨基酸受体 灭活钠离子通道阻断去极化引起的动作电位激活 抑制突触前膜谷氨酸的释放 激活G蛋白，影响细胞内信号传递

(1994 Bensiman G)(155 cases，1 year) 病例组 对照组 存活率（%） 74 58 平均存活时间（天） 532 449 延髓起病者 存活率（%） 73 35 四肢起病者 存活率（%） 74 64

特点：起病早，症状重，病程短，存活时间短，一般为常隐遗传；反之，一般为常显或X性连隐性遗传 遗传性运动神经元病 特点：起病早，症状重，病程短，存活时间短，一般为常隐遗传；反之，一般为常显或X性连隐性遗传

分类 家族性ALS 遗传性进行性脊肌萎缩症（SMA） （1）SMA-Ⅰ 婴儿型SMA（Werdnig-Hoffman） （2）SMA-Ⅱ 儿童型SMAWohlfart-Kugelberg- Welander病） （3）SMA-Ⅲ 成年型SMA 慢性进行性远端脊肌萎缩症 肩胛腓骨肌萎缩症 脊髓延髓肌肉萎缩症 家族性进行性延髓麻痹

家族性ALS 常显遗传 5-10% 较散发性起病早,男女相等,存活期短,无力常先累及下肢 30% FALS SOD活性降低

分子遗传学 15-25% FALS由于存在铜锌超氧歧化酶SOD1基因的突变（21q22.1），导致氧自由基聚集，细胞损伤。 SOD突变：影响酶的稳定性，半衰期缩短，易在胞内蓄积；影响蛋白折叠，降低了与Cu, Zn离子结合，使Cu离子易与其他蛋白结合产生毒性。

遗传性进行性脊肌萎缩症 婴幼儿常见疾病，常隐遗传 三种均由5q12-q13.3上的基因决定 运动神经元存活基因（SMN），缺失率90-98%，是发生PMA的先决条件，I：III型含量=25%：40%。成人型可有可无。 ALS无。 神经元凋亡抑制蛋白基因（NAIP），I型66%缺失，II和III型缺失10%

SMA-Ⅰ 婴儿型SMA（Werdnig-Hoffman病） 常染色体隐性遗传，父母常有近亲血缘关系 病变限于脊髓前角细胞，少累及延髓运动核 两种发病形式： 母体内发病：胎动减少 出生后哭声弱 吮奶无力 呼吸吞咽困难 四肢肌张力极低 存活约数月 出生后发病：生后数月-1年内发病。表现肢体无力，肌萎缩，肌张力低下，腱反射消失，关节过伸位，蛙腿状 智力正常 预后：病后1-2年内死亡

SMA-II 少年型SMA（Wohlfart-Kugelberg- Welander病） 常染色体隐性或显性遗传，10%为X性连锁遗传。 2-17岁发病，男性略多见，同代男重于女 隐匿起病，进展缓慢 对称性四肢近端肌肉萎缩和无力，向远端发展 鸭步，翼状肩，Gowers征，腱反射减弱或消失 50%以上肌肉跳，肌束颤动 部分脊柱侧弯或弓形足先天畸形 病情发展缓慢，病程较长，预后较佳 50%血清肌酶、肌酸、尿肌酸增高 肌肉活检：肌纤维坏死和增生 鉴别诊断：假肥大型、肢带型进行性肌营养不良 《20岁，X性连，肌肉假肥大 血清酶增高明显 肌电图、肌肉活检

SMA-III 成人型SMA（Wohlfart-Kugelberg- Welander病） 常染色体隐性、显性、X性连锁遗传 20-30岁起病 两侧肢体近端肌力减退、肌肉萎缩，下肢明显，50%患者有面肌及舌肌萎缩 病情发展缓慢，病程较长

延髓脊肌萎缩症（Kennedy’s disease） 20-40岁起病 开始表现为运动后肌肉痉挛，数年后出现面肌、肩带、上肢远端肌力减退伴肌萎缩；以后下肢近端无力伴肌萎缩；晚期可出现吞咽障碍及发音困难 患者及家族中发生II型糖尿病的机会多。

远端型脊肌萎缩症 常染色体隐性、显性 儿童起病者多在10岁之前出现症状，成人起病者在20-40岁出现症状 四肢远端肌无力伴肌萎缩，下肢较上肢明显，行走时步态异常，伴有弓形足等畸形 病程发展缓慢

肩胛型脊肌萎缩症 I型：常染色体显性遗传，30-50岁起病，下肢远端肌肉无力伴肌萎缩，有时可出现肢带肌无力、面肌无力与球麻痹症状，发展缓慢，预后良好 II型：常染色体隐性遗传，5岁以前发病，常发展迅速，预后差 肩腓型SMA伴感觉神经病变：常染色体隐性遗传和显性遗传，前者15岁前或者15-30岁起病，上肢带与下肢远端肌肉无力，伴足畸形，下肢远端感觉丧失 肩腓型SMA伴心肌病：X连锁隐性遗传，10岁前起病，表现为下肢无力，步态异常，有时出现上肢及下肢带无力，常伴心肌病。

家族性进行性延髓麻痹 1 青年型，常染色体隐性遗传 Fazio-Londe病：10岁前起病，有颅神经受累 Vialetto-Van Laere综合征：双侧感音性耳聋，面肌无力 SMA I型伴球麻痹 SMA I I型伴球麻痹 2 成人型，常染色体显性遗传 遗传性进行性球麻痹 家族性ALS伴球麻痹：1/3