Drugs Used in Congestive Heart Failure 第21章 治疗充血性心力衰竭的药物 Drugs Used in Congestive Heart Failure

概述 充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF ) (一) CHF时的病理生理学变化： 是一种多原因多表现的“超负荷心肌病”，此时心脏不能将静脉回心血量充分地排出，而造成动脉系统供血不足及静脉系统淤血，引起的一系列临床症状和体征，故又称为慢性心功能不全（chronic cardiac insufficiency） (一) CHF时的病理生理学变化：

心 肌 病 变 心肌收缩力↓、心率↑、耗氧量↑ 心脏前、后负荷↑ 心输出量↓ 心肌1-受体下调 肾素-血管紧张素-醛固酮 系 统 激 活 交感神经系统激活 血管收缩 心肌收缩力↓ 心率↑、耗氧量↑ 水钠潴留、血容量↑ 后负荷↑ 前负荷↑ 心脏肥大、变形 （扩血管药） （利尿药） （正性肌力药物） (ACEI) 静脉淤血 肺循环淤血（左心功能不全） 咳嗽、咯血、 呼吸困难（心源性哮喘） 体循环淤血（右心功能不全） 颈静脉怒张. 水肿. 肝脾肿大. 腹水 胃肠道淤血：恶心、呕吐、腹泻

概述 （二）药物作用环节及分类： 1. 正性肌力药物 2 . 减负荷药物 3.逆转心肌重构肥厚药: ACEI:卡托普利等 1）强心苷类 caidiac glycosides: 地高辛， 2）非苷类正性肌力药物： 磷酸二酯酶抑制剂：米力农, 维司力农； -受体激动药：多巴酚丁胺 2 . 减负荷药物 1） 血管紧张素系统抑制剂：卡托普利，氯沙坦 2） -受体阻断药: 美托洛尔 3）利尿药 4）其它扩张血管药：钙拮抗剂，硝酸酯类（NO供体药） 3.逆转心肌重构肥厚药: ACEI:卡托普利等

一、正性肌力药物 （一）强心苷（甙） cardiac glycoside 【来源】来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有 地高辛(digoxin,中效类), 洋地黄毒苷(digitoxin，慢效类) 及毛花苷丙(cedilanide，速效类)。

地高辛的化学结构 内酯环 甾核 苷元 ( 配基 ) 三分子洋地黄毒糖

不同强心苷类甾核上的羟基数与体内过程比较表 药物 羟基 吸收率 蛋白结合 肝肠循环 生物转化 肾排出 血浆 (%) (%) (%) (%) (%) t1/2 洋地黄毒苷 1 90~100 97 27 30~70 10 5~7d 地高辛 2 60~85 <30 6.8 5~10 60~90 33~36h 毛花苷丙 多个 20~40 5 少 极少 90~100 33h 毒毛花苷K 多个 2~5 5 少 0 90~100 12~19h

强心苷 【药理作用】 （1）正性肌力作用（ 加强心肌收缩力），特点： 1、对心脏的作用 1) 加快心肌收缩速度, 缩短收缩期: → 相对延长舒张期,回流量↑; (心电图表现：Q-T间期缩短); 2) 降低已扩大心脏的耗氧量：(心肌收缩力，心室壁张力，心率) 对CHF心脏→收缩力↑→ 耗氧量↑; 心排血量↑→心室内残余血量↓→心室容积↓→室壁张力↓→ 耗氧量↓; 心率↓→耗氧量↓ →→总耗氧量↓； (心电图表现：S-T段下降，呈鱼钩状，T波低平甚至倒置)； 3) 增加心输出量:

强心苷 （2）负性频率作用 (减慢心率) 对CHF心脏： （2）负性频率作用 (减慢心率) 治疗量： 对CHF心脏： 1.心肌收缩力↑—窦弓压力感受器—反射性兴奋迷走神经↑ — 窦房结自律性↓— 心率↓ ； 2. 增加心肌对迷走神经的敏感性; （心电图：P-P间期延长） 中毒量：兴奋交感神经中枢及外周↑—各种心律失常

强心苷 （3）对心肌传导组织的影响：（治疗量） 1)心房肌：传导加快 迷走神经兴奋性↑—促K+外流↑—心房肌静息电位加大—零相除极速度↑—心房传导速度↑ 2)房室结:传导减慢 迷走神经兴奋性↑—Ca2+内流↓—传导↓ （心电图：P-R 间期延长） 3)浦氏纤维:传导减慢 直接作用 中毒量：抑制浦氏纤维Na+-K+-ATP酶—细胞内K+↓—最大舒张电位↓(负值变小)—浦氏纤维传导↑ —室性心动过速

强心苷 （4）对心电图的影响： 治疗量特点：S-T段下降，呈鱼钩状；T波低平甚至倒置； --心肌代谢↓ 耗氧量↓ Q-T间期缩短：—反映浦氏纤维和心室肌的ERP和APD缩短 P-R间期延长：--反映房室传导减慢 P-P间期延长：—反映窦性频率减慢 --负性频率作用 中毒量：会引起各种心率失常，心电图也会有相应变化。

P R T Q S 幻灯片 88 强心苷对心电图的影响 9 幻灯片 1010

强心苷 2、对神经系统的作用： 1）交感-副交感神经系统： 3、利尿作用： 治疗量: 负性频率作用 兴奋迷走神经中枢及外周—心率↓ ； 中毒量：兴奋交感神经中枢及外周↑—各种心律失常 2）中毒量：兴奋延脑极后区催吐化学感受区—呕吐; 3）严重中毒：兴奋中枢神经↑—行为或精神失常,谵妄,惊厥。 3、利尿作用： 正性肌力作用—肾血流量↑--肾小球滤过功能↑ 竞争性拮抗醛固酮肾小管对Na+重吸收

强心苷 【正性肌力作用机制】 1.抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶—亚单位构象改变: (1)细胞内Na+↑—Na+-Ca2+ 双向交换机制—Na+内流↓,Ca2+外流↓or Na+外流↑,Ca2+内流↑ —细胞内Ca2+↑--收缩力↑； (2)细胞内K+↓(中毒量)：—K+外流↓—最大舒张电位↓(负值变小）— 与阈电位距离变小—心肌细胞自律性↑； 细胞内严重失K+ —静息膜电位变小—零相除极速度变慢-- --传导变慢↓ 2.促使肌浆网释放Ca2+—“以Ca2+释Ca2+过程”（此作用与Na+-K+-ATP 酶无关）—细胞内Ca2+↑

强心苷 【临床应用】 1.伴有心房纤颤,疗效最好； 2.心脏前后负荷加重:(高血压,瓣膜关闭不全) 疗效良好； 一、慢性心功能不全（CHF）： 1.伴有心房纤颤,疗效最好； 2.心脏前后负荷加重:(高血压,瓣膜关闭不全) 疗效良好； 3.心肌病变:（心肌炎，严重心肌损伤，肺源性心脏病，继发于甲亢，严重贫血，维生素B1缺乏所致） 疗效较差； 4.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，大量心包积液） 效差，甚至无效。

强心苷 二、心律失常：（快速型室上性） 强心苷: 兴奋迷走神经—负性频率作用—房室传导↓—房室结中隐匿性传导↑—心室率↓ 1 、心房纤颤：400-650 次/分, 强心苷: 兴奋迷走神经—负性频率作用—房室传导↓—房室结中隐匿性传导↑—心室率↓ 2、心房扑动：320-360次/分, 强心苷:—心房传导加快—心房有效不应期(ERP)↓—使扑动变为颤动—隐匿性传导↑—心室率↓； 3、室上性阵发性心动过速：（现已少用)

强心苷 【毒性反应】 3．心毒性反应：（最严重的毒性反应） （治疗安全范围小，一般治疗量已接近中毒量的60%） 1．胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，（较常见，较早出现）， --兴奋延脑极后区催吐化学感受中枢所致。剧烈呕吐可致失钾； -- 注意鉴别：是否由强心苷用量不足，心功不全未得控制，胃肠道淤血所致。 2．中枢神经系统反应：眩晕，头痛，疲倦，失眠，谵妄等；视觉异常：黄绿视症，为中毒先兆，停药指征之一。 3．心毒性反应：（最严重的毒性反应）

强心苷 1) 快速性心律失常：室性早搏：房室结性心动过速，室性心动过速，甚至室颤。停药指征之一。 发生机制： 1) 快速性心律失常：室性早搏：房室结性心动过速，室性心动过速，甚至室颤。停药指征之一。 发生机制： .Na+-K+-ATP酶抑制—心肌细胞严重失钾— 膜静息电位或最大舒张电位变小（负值变小）—接近阈电位，易被激动—自律性↑； .Ca2+ 内流↑—浦氏纤维自律性↑—引起迟后去极，触发活动—异位节律点自律性↑。 2) 房室传导阻滞：Na+-K+-ATP酶高度抑制—心肌细胞严重失钾— 静息膜电位变小 （负值变小）—零相斜率↓— 传导速度↓ 3)窦性心动过缓：抑制窦房结，降低自律性所致。 心率 < 60次/分， 停药指征之一。

强心苷 【中毒解救措施】 1．补钾：快速性心律失常，轻者口服，静脉点滴，忌用氯化钾原液静脉推注;并发传导阻滞者，不能用钾盐； 机制：细胞外钾—与强心苷竞争心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶; 2．苯妥英钠：抑制室性早搏及心动过速，而不抑制房室传导； 机制：(1)与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶,恢复该酶活性; (2)钠通道阻断作用； 3．利多卡因：严重室性心动过速，室颤; 4．缓慢性心律失常：(窦性心动过缓，房室传导阻滞), M-受体阻断剂--阿托品; 5．地高辛抗体Fab片段：每mg地高辛用80mgFab拮抗之,iv.

强心苷 【中毒预防措施】 1.明确中毒症状，停药指征;（心电图监测） 2.血药浓度监测:地高辛>3ng/ml,洋地黄毒甙>45ng/ml--停药； 3．注意药物相互作用： .奎尼丁：增加地高辛生物利用度,减少其肾脏清除,及置换出组织中地高辛—合用时减少地高辛用量30-50%。 .排钾利尿药：低血钾— 加重毒性，注意补钾； .钙拮抗剂：维拉帕米—抑制地高辛经肾小管分泌— 减量50%； .拟肾上腺素药：提高心肌自律性—对强心苷敏感性↑—毒性↑; .肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂--吸附剂--血药浓度↓。

（二）非强心苷类正性肌力药物 磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂： 米力农 milrinone，维司力农 vesnarinone 机制：抑制心血管内磷酸二酯酶Ⅲ活性—cAMP降解，含量— ---兼具正性肌力与舒张血管作用。 特点：（1）起效快，维持短，长期疗效不佳，； （2）不良反应重： （3）主要用于顽固性心衰，作短期静脉给药.

非强心苷类正性肌力药物 -受体激动药： 多巴酚丁胺(dobutamine)，异波巴胺（ibopamine） 机制：心脏 1-受体--正性肌力作用—心输出量 血管2-受体--血管扩张—外周阻力--后负荷 特点：1.口服吸收差，作用维持短； 2. 易致心悸，心律失常 3. 用于强心苷疗效不佳时的短期支持疗法

二、血管紧张素系统抑制剂 血管紧张素 I 转化酶抑制剂(ACEI)： 【治疗CHF的作用机制】 卡托普利（captopril），依那普利（enalapril）, 【治疗CHF的作用机制】 1、抑制血管紧张素（AngI）转化酶（ACE）的活性： 抑制ACE活性AngI向AngII转化 减少缓激肽降解促进NO(抗生长,抗细胞有丝分裂)、EDHF和PGI2的生成; 降低血中儿茶酚胺、加压素及ET1等血管收缩物质的含量， 2、对血流动力学影响：扩张血管，心输出量 3、抑制心肌及血管的肥厚、增生

血管紧张素I转化酶抑制剂(ACEI) 【逆转重构肥厚的机制】 1、ACEI AngII  细胞内DNA,RNA含量 蛋白质合成促生长作用 2、ACEI AngII 原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表达 细胞生长增殖 【治疗CHF特点】 1、减心脏负荷，抑制代偿性心肌肥厚效果好； 2、缓解症状慢； 3、不良反应较多。

三、-受体阻断药： 美托洛尔 metoprolol ， 机制:1）上调-R数量，恢复心肌对内源性儿茶酚胺的敏感性； 2）拮抗交感神经活性增高所致缩血管作用。 特点:1）具负性肌力作用，故须从小量开始，并与强心苷合用； 2）主要用于扩张性心肌病所致心衰。

扩血管药（减后负荷药） （见第23章抗高血压药） 机制：（1）舒张静脉（容量血管）--静脉回心血量—前负荷— --左室舒张末压—缓解肺淤血症状； （2）舒张小动脉（阻力血管）--外周阻力—后负荷— --心输出量—增加动脉供血； 特点：（1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳；（2）不良反应亦多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等； （3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。 利尿药（减前负荷药） （见第27章利尿药） 主要用于轻度或中度心衰患者，尤其适于左心室舒张期充盈压升高（即前负荷升高）的心率不快易发生强心苷中毒的病例。